Новые подходы к лечению рака с мутацией p53

Более 50% эпизодов рака у человека связаны с мутацией р53 — опухолевого белка-супрессора. Сегодня несколько препаратов, которые потенциально могут восстановить мутировавший р53 до уровня нормальной активности по ингибированию раковых клеток, находятся на стадии клинических исследований.

Однако еще многое предстоит узнать о различных мутациях, которые приводят к потере функции белка, а также тех, которые вызывают предполагаемое злокачественное «усиление функции», например, ускорение роста и распространения злокачественных опухолей (метастазирование).

В нескольких исследованиях установлена положительная корреляция между мутациями р53 и анеуплоидией — аномальным количеством хромосом, которое также может обусловливать онкогенез (злокачественный рост). Однако до сих пор неизвестно, какую роль играет анеуплоидия в усилении функции мутировавшего p53.

Исследователи из Медицинского центра Университета Вандербильта (Vanderbilt University Medical Center — VUMC) установили, что анеуплоидия стимулирует фенотипы повышения функции в клетках, экспрессирующих мутировавший p53. Отчет об этом исследовании опубликован в журнале «Nature Communications».

Автор статьи Дженнифер Пиетенпол (Jennifer Pietenpol), директор Онкологического центра Вандербильта-Инграма (Vanderbilt-Ingram Cancer Center), и исполнительный вице-президент по исследованиям VUMC, отмечает, что концепция усиления функции мутантного p53 была предложена более 30 лет назад. С тех пор во многих публикациях сообщалось о контекстно-зависимых и противоречивых доказательствах онкогенных фенотипов, возникающих в результате сверхэкспрессии мутировавшего белка p53. В результате нового исследования установлено, что приобретение анеуплоидии может генерировать множество ранее определенных мутировавших фенотипов p53. Это явление объясняет механизм онкогенеза в целом, с учетом широкого спектра и эпигенетически зависимой природы фенотипов, характеристики которых ранее приписывались мутировавшим белкам p53.

В исследовании использовалась технология редактирования генов CRISPR-Cas9 для разработки двух генетически идентичных моделей линий эпителиальных клеток, содержащих мутации p53.

In vitro установлено, что фенотипы повышения функции наблюдаются только в клеточных линиях, демонстрирующих повышенную анеуплоидию. Увеличение функции не зависело от экспрессии мутировавших белков р53. Также показано, что у пациентов с опухолями с высоким содержанием анеуплоидов отмечали неблагоприятный прогноз, независимо от мутации p53.

Исследователи пришли к выводу, что при изучении механизмов усиления функции мутантного p53 необходимо учитывать роль хромосомных изменений.

По материалам www.medicalxpress.com/news