Новая комбинация противовирусных препаратов для лечения пациентов c SARS-CoV-2

Коронавирусная болезнь (COVID-19) создала непосильную нагрузку на службы здравоохранения во всем мире. Клиническая эффективность комбинации нирматрелвира с ритонавиром (Paxlovid) мотивировала ученых на разработку новых противовирусных препаратов. Исследователи из Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania) исследуют новую синергическую комбинацию действующих веществ.

Исследование

Ученые протестировали около 18 000 препаратов из 3 разных библиотек перепрофилирования — баз данных лекарственных средств, в которых содержится информация по альтернативным показаниям и способам применения каждого лекарства. Большинство молекул-кандидатов были отобраны из библиотеки ReFrame (около 11 300), а остальные — из собственной библиотеки Университета Пенсильвании (PENN) и библиотеки перепрофилирования Национального центра развития трансляционных наук (National Center for Advancing Translational Sciences — NCATS).

В библиотеке PENN было выявлено 77 препаратов, потенциально способных ингибировать инфекцию SARS-CoV-2, в библиотеке NCATS — 45, в библиотеке ReFrame — 135. После проверки осталось 122 соединения. 13% из них были аналогами нуклеозидов, обычным классом лекарственных средств, которые могут быть интегрированы вирусными полимеразами в ДНК/РНК, ингибируя деление клеток. Два из этих противовирусных препаратов прямого действия уже продемонстрировали значительную ингибирующую активность в отношении SARS-CoV-2 и были одобрены для применения у людей — ремдесивир и молнупиравир. Эти препараты были идентифицированы в панелях скрининга наряду с 13 дополнительными противовирусными аналогами нуклеозидов.

Для оценки потенциальной клинической эффективности исследователи протестировали панель клеточных линий, о которых известно, что они восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2, включая клетки A549, Caco-2, Huh7.5 и Vero, экспрессирующие hACE2.

При проведении анализов методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (real-time quantitative polymerase chain reaction — RT-qPCR) все аналоги нуклеозидов продемонстрировали значительную противовирусную активность. Однако при тестировании на первичных культурах назальной поверхности раздела «воздух-жидкость» человека только ремдесивир и молнупиравир показали клинически значимую противовирусную активность.

После этого ученые исследовали нуклеозидные препараты, которые ингибируют биосинтез пиримидинов и пуринов. Сюда были включены три препарата: ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (dihydroorotate dehydrogenase — DHODH) BAY-2402234 и бреквинар натрия, а также ингибитор UMPS пиразофурин. Было отмечено, что эти препараты активны в клетках Calu-3 и не проявляют токсичности, а ингибиторы DHODH показали активность в клетках A549-Ace2, при этом пиразофурин продемонстрировал менее выраженный эффект. Оба ингибитора DHODH также продемонстрировали значительный синергизм как с молнупиравиром, так и с ремдесивиром.

Поскольку вирус SARS-CoV-2 характеризуется значительной вариабельностью и склонностью к мутациям, исследователи оценивают активность препаратов в отношении каждого отдельного штамма. Молнупиравир, ремдесивир и ингибитор биосинтеза пиримидина были эффективны в отношении всех штаммов, существующих на сегодня.

После дальнейшего тестирования ученые перешли к исследованию на мышах, тестируя одобренные молнупиравир и бреквинар натрия в режиме монотерапии и в комбинации. Как и ожидалось, молнупиравир продемонстрировал дозозависимое снижение вирусного титра. Бреквинар натрия в режиме монотерапии не оказывал эффекта, но комбинированное лечение приводило к снижению титра вируса на -4 log, а значит — к предупреждению воспалительного процесса в легких и к защите легочной архитектоники даже при низких дозах.

Вывод

Авторы показали, что комбинация аналогов нуклеозидов и ингибиторов DHODH является эффективным препаратом против COVID-19 на моделях мышей, и настоятельно рекомендуют дальнейшее ее изучение в клинических исследованиях. В то время как многие западные страны ограничивают распространение пандемии путем массовой вакцинации, новые штаммы могут уклоняться от иммунитета, приобретенного с помощью прививок. Так что в данном исследовании получена ценная информация о возможности этиотропной терапии при коронавирусной болезни.

По материалам www.news-medical.net