«Не является болезнью молодых женщин», — ученые о риске побочных эффектов вакцин

Необычный тромбоз с тромбоцитопенией — редкая побочная реакция при использовании вакцин от COVID-19 компаний «Janssen» и Vaxzevria (COVID-19 вакцина AstraZeneca или ChAdOx1 nCoV-19). К расшифровке причин этого осложнения вплотную приблизились исследователи во главе с профессором Андреасом Грайнахером (Andreas Greinacher) из Университета Грайфсвальда (Universität Greifswald), Германия, проведя параллели с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ).

Какой компонент вакцины, подобно гепарину при ГИТ, запускает фатальный каскад, пока неясно. Команда А. Грайнахера теперь более внимательно изучила его, и в результате был опубликован еще не прошедший экспертную оценку препринт на платформе «Research Square»*. Компоненты вакцины, в частности, многочисленные фрагменты человеческих белков, образуют антигенные комплексы с тромбоцитактивирующим фактором (ТФ4), а этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) повышает проницаемость микрососудов. Антитела против ТФ4 с высоким титром активируют тромбоциты, вызывают активацию нейтрофилов и образование нейтрофильных внеклеточных ловушек, подпитывая протромботический ответ и вакцин-индуцированную иммунную тромбоцитопению (ВИИТ).

О результатах изучения патогенного ТФ4-зависимого синдрома, не связанного с применением терапии гепарином, у 23 пациентов с тромбозом и тромбоцитопенией через 6–24 дня после получения первой дозы вакцины ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) сообщили** также исследователи из Лондонского университетского колледжа (University College London). К тому же, в редакционной статье*** сообщают о трех независимых описаниях 39 человек с тромбозом и тромбоцитопенией после вакцинации.

Древний патогенетический механизм

Прикрепление ТФ4 к поверхности патогенов с последующей выработкой антител, как пояснили немецкие исследователи, — это эволюционный старый механизм иммунной защиты, поскольку B-клетки, продуцирующие анти-ТФ4, можно найти почти у всех людей, в том числе даже в пуповинной крови новорожденных. Усиленная выработка антител к ТФ4 лежит в основе тромбоэмболических расстройств, иммунной ГИТ и ее наиболее тяжелой формы — аутоиммунной. Аутоиммунная ГИТ характеризуется образованием активирующих тромбоциты анти-ТФ4 антител с очень высокой авидностью, которые являются реактивными даже в отсутствие гепарина. Тяжелая ГИТ также характеризуется «панцеллюлярной» активацией (тромбоциты, нейтрофилы, моноциты, эндотелий). Одним из основных факторов риска образования антител против ТФ4 является воспаление и травма тканей.

Согласно рабочей группе А. Грайфсвальда развитие событий при ВИИТ, по-видимому, происходит следующим образом. На 1-м этапе образуется неоантиген: после внутримышечной инъекции компоненты вакцины и тромбоциты вступают в контакт с активацией последних. Вакцина ChAdOx1 nCov-19 активирует тромбоциты с помощью множества механизмов, включая взаимодействие тромбоцитов с аденовирусом, белками клеточных культур (в настоящее время неизвестно, какие из >1000 белков, идентифицированных в вакцине, участвуют в активации тромбоцитов) и ЭДТА. Активированные тромбоциты высвобождают ТФ4, который связывается с компонентами вакцины, образуя многомолекулярные агрегаты, содержащие белки вируса, что приводит к образованию частиц размером ≥120 нм.

На 2-м этапе высвобождаются воспалительные медиаторы, которые дополнительно стимулируют иммунный ответ, причем ЭДТА увеличивает капиллярную утечку в месте инокуляции, вероятно, за счет разрушения эндотелиального кадгерина. Повышенная проницаемость сосудов способствует распространению вирусных и человеческих белков из состава вакцины в кровь. Данный феномен известен по более ранним исследованиям, когда вариант вектора ChAdOx1 (со вставкой вируса гепатита В) выявили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) во многих органах, включая печень, сердце и лимфатические узлы, на 2-й и 29-й день после внутримышечной инъекции мышам.

В кровеносном русле компоненты вакцины, включая ее комплексы с ТФ4, распознаются предварительно сформированными естественными антителами к иммуноглобулину G, что предположительно приводит к образованию иммунных комплексов. Это способствует появлению симптомов в течение 8–24 ч после прививки, напоминающих системное воспаление (лихорадка, озноб, артралгия больших суставов, иногда поражения кожи, вероятно, отражающие процесс, аналогичный известному при сывороточной болезни). Этот воспалительный ответ, вероятно, становится сигналом, запускающим продукцию антител к ТФ4 предварительно сформированными В-клетками, что, как известно, происходит в патогенезе «классической» ГИТ. Мультимолекулярные комплексы, содержащие ТФ4, также активируют систему комплемента.

На 3-м этапе развиваются протромботические реакции. Важным потенциальным естественным регулятором этого процесса являются внеклеточные ДНКазы, разрушающие нейтрофильные внеклеточные ловушки. Активность ДНКаз у пациентов с ВИИТ была заметно снижена. В конечном итоге ВИИТ, запускаемая вакциной ChAdOx1 nCov-19, приводит к заметной активации системы свертывания крови.

Тромбоз может быть классовым эффектом аденовирусных векторов

До сих пор неясно, какие именно компоненты вакцины AstraZeneca запускают фатальный каскад. «Вероятно, это комбинация нескольких факторов», — отмечают исследователи. Белки аденовируса могут запускать комплексообразование, тогда побочным эффектом будет классовый эффект векторных вакцин на основе аденовируса, включая вакцину Janssen (аденовирус человека типа 26) и российскую вакцину Sputnik V (аденовирус человека типа 5 и типа 26). Тот факт, что аденовирусные векторы могут связываться с тромбоцитами и активировать их, уже известен из исследований генных терапевтических средств. Как отмечено в статье, подробные спецификации вакцины ChAdOx1 nCov-19 не являются общедоступными, и потенциальное влияние примерно 35–40 мкг белков культуры клеток человека на дозу еще предстоит оценить ответственным регулирующим органам. Однако, по заключению ученых, выраженность острого воспалительного ответа, вызванного компонентами вакцины, можно уменьшить. С этой целью необходимо уменьшить количество примесей и исключить ЭДТА из состава вакцины.

Как снизить риск на данном этапе?

Индивидуальный риск подобных событий предсказать невозможно, отметил А. Грайнахер, выступая на цифровой пресс-конференции 20 апреля. Прогностические факторы развития ГИТ безуспешно искали более 30 лет. Исследователь также скептически относится к тому, что на риск влияет половая принадлежность. На сегодня большинство случаев тромбоза с тромбоцитопенией отмечали у молодых женщин. Это также могло быть связано с тем, что эту группу вакцинировали AstraZeneca в первую очередь. Коллеги из Канады сообщили ученому, что выявили примерно одинаковое половое распределение случаев тромбоза. Данные из Великобритании также показали почти сбалансированный риск этого редкого побочного эффекта у мужчин и женщин с небольшим перевесом в сторону женщин. «Это — болезнь не молодых женщин», — отметил ученый.

По материалам www.researchsquare.com; www.pharmazeutische-zeitung.de; www.nejm.org

*Greinacher A., Selleng K., Wesche J. et al. (2021) Towards Understanding ChAdOx1 nCov-19 Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT), 20 April, PREPRINT (Version 1) available at Research Square. doi.org/10.21203/rs.3.rs-440461/v1.

**Scully M., Singh D., Lown R. (2021) Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. NEJM. April 16. DOI: 10.1056/NEJMoa2105385.

***Cines D.B.,  Bussel J.B. (2021) SARS-CoV-2 Vaccine–Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia.NEJM. April 16. DOI: 10.1056/NEJMe2106315