Мофетила микофенолат как препарат первой линии в терапии иммунной тромбоцитопении

Иммунная тромбоцитопения — редкое заболевание, частота выявления у взрослых  — 2,9 на 100 000 человеко-лет. Это аутоиммунная патология, которая может проявляться кровотечением и гематомами, что связано с уменьшением количества тромбоцитов. При иммунной тромбоцитопении повышается деструкция и снижается образование тромбоцитов из-за аутоиммунных реакций, направленных против тромбоцитов и мегакариоцитов. Эти реакции опосредованы дисрегулируемыми аутореактивными Т- и В-лимфоцитами. Иммунная тромбоцитопения классифицируется в зависимости от продолжительности заболевания как впервые установленная (<3 мес), персистирующая (3-12 мес) или хроническая (>12 мес). Иммунную тромбоцитопению также можно разделить на первичную (когда она проявляется изолированно) или вторичную (когда развивается как осложнение другого заболевания).

Лечение первой линии для взрослых с иммунной тромбоцитопенией — высокие дозы глюкокортикоидов, но у этого подхода есть недостатки. У большинства пациентов наблюдаются побочные эффекты, в том числе перепады настроения, проблемы со сном, увеличение массы тела, высокое артериальное давление, сахарный диабет, гастропатии, истончение кожи и остеопороз. Опубликованный опрос пациентов с иммунной тромбоцитопенией продемонстрировал, что у 98% отмечался хотя бы один побочный эффект, а 38% прекратили прием препарата или снизили дозу из-за побочных эффектов, появление которых недопустимо. Другим недостатком терапии высокими дозами глюкокортикоидов является неоднородность клинических ответов, при этом у около 20–30% пациентов не наблюдается клинического ответа (рефрактерное заболевание). Длительная ремиссия наблюдается только у 20% больных, принимавших только глюкокортикоиды.

Хотя в некоторых исследованиях были протестированы альтернативные подходы, безопасный, эффективный и надежный препарат первой линии окончательно не одобрен. Таким образом, высокие дозы глюкокортикоидов по-прежнему рекомендуются для лечения.

Мофетила микофенолат широко применяется в качестве лечения второй линии при иммунной тромбоцитопении и является более доступным по цене, чем многие альтернативные методы лечения. Хотя данные рандомизированных контролируемых исследований не были опубликованы, ретроспективные данные демонстрируют, что мофетила микофенолат эффективен (с частотой ответа 50–80%). При этом клинический тромбоцитарный ответ отмечается обычно через 4–6 нед лечения. Мофетила микофенолат активен против аутореактивных Т- и В-клеток, а также продемонстрировал эффективность при резистентной к глюкокортикоидам иммунной тромбоцитопении.

Целью исследования FLIGHT было проверить гипотезу о том, что мофетила микофенолат в сочетании с глюкокортикоидами является более эффективным методом лечения первой линии, чем монотерапия только глюкокортикоидами у пациентов с иммунной тромбоцитопенией.

Исследование FLIGHT представляло собой многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование мофетила микофенолата в сочетании с глюкокортикоидами по сравнению с монотерапией только с глюкокортикоидами в качестве терапии первой линии иммунной тромбоцитопении.

В исследование включили пациентов в возрасте старше 16 лет, если им поставлен диагноз иммунной тромбоцитопении (первичной или вторичной) и если у них количество тромбоцитов менее 30•10⁹/л и была необходима терапия первой линии. Поскольку мофетила микофенолат повышает риск выкидыша и врожденных дефектов у ребенка, женщины и мужчины детородного возраста должны были использовать надежные средства контрацепции перед началом лечения, во время терапии и в течение 6 нед после прекращения лечения.

Пациенты, предоставившие письменное информированное согласие, были случайным образом распределены на группы для приема либо мофетила микофенолата с глюкокортикоидом, либо только глюкокортикоида. В качестве глюкокортикоида пациенты принимали преднизолон или дексаметазон перорально согласно стандартной схеме.

Первичной конечной точкой исследования FLIGHT была неэффективность лечения, определенная как количество тромбоцитов <30•10⁹/л, и время начала лечения второй линии. Вторичными конечными точками были побочные эффекты препаратов, кровотечения, необходимость в экстренной терапии, клинический ответ (ответ — количество тромбоцитов >30•10⁹/л; полный ответ — количество тромбоцитов >100•10⁹/л), а также показатели качества жизни, сообщаемые пациентами.

В исследовании установлено, что по сравнению с лечением только глюкокортикоидами добавление в терапевтическую схему мофетила микофенолата приводило к снижению риска рефрактерной тромбоцитопении или рецидива иммунной тромбоцитопении примерно на 50%. Добавление мофетила микофенолата к глюкокортикоидам также привело к увеличению количества пациентов, у которых был устойчивый клинический ответ на терапию первой линии. Частота кровотечений была одинаковой в двух группах и относительно нечастой, без опасных для жизни случаев. Во время дальнейшего наблюдения ни одному пациенту не потребовалась спленэктомия.

Авторы исследования отмечают, что мофетила микофенолат можно применять у пациентов, лабораторные и клинические маркеры которых позволяют предположить, что монотерапия глюкокортикоидами не окажет клинического эффекта. Раннее применение мофетила микофенолата также может быть оптимальной тактикой для тех пациентов, у которых приоритетным является ранний контроль заболевания с предотвращением рецидива, например, при сильном кровотечении или дополнительных факторах риска кровотечения (антикоагулянтная или антитромбоцитарная терапия).

По материалам www.nejm.org