Лорлатиниб: лечение ALK-положительной глиомы в детском возрасте

Достижения в области молекулярной диагностики привели к идентификации нового класса детских глиом — детские полушарные глиомы. Эти глиомы возникают в полушариях головного мозга и часто гистологически подтверждаются как злокачественные (степень III или IV ВОЗ). Они характеризуются реаранжировками рецепторной тирозинкиназы в ALK, ROS1, NTRK1/2/3 и MET и лучше поддаются терапии, с более высокой выживаемостью, по сравнению с другими педиатрическими глиомами высокой степени злокачественности.

Несмотря на лучшие показатели выживаемости, лечение младенческих полушарных глиом остается сложной задачей. Учитывая, что эти глиомы проявляются как очень большие сосудистые опухоли в развивающемся головном мозге, сочетание нейрохирургии, химиотерапии и облучения чаще всего приводит к нейрокогнитивным задержкам, нейроэндокринной недостаточности и сокращению продолжительности жизни.

Описан клинический случай лечения 3-летнего мальчика с полушарной глиомой. До начала терапии лорлатинибом было предпринято 2 попытки радикального хирургического лечения и проведение неадъювантной химиотерапии. Однако эти попытки сопровождались техническими сложностями и множественными осложнениями.

В ходе нейропатологической оценки был установлен тип онкопатологии — астроцитарная опухоль высокой степени злокачественности, диффузно иммунореактивная в отношении ALK. Профилирование метилирования подтвердило опухоль младенческого класса полушарной глиомы, а секвенирование РНК выявило слияние SPECC1L-ALK.

Учитывая клинический статус пациента и слияние ALK, лорлатиниб был выбран в качестве основного препарата на основе многообещающих данных относительно клинического внутричерепного ответа у взрослых с немелкоклеточным раком легкого. Лорлатиниб вводили через назогастральный зонд в дозе 95 мг на 1 м² площади поверхности тела 1 раз в сутки (доза, рассчитанная на основе дозы, вводимой в когорте педиатрической резистентной нейробластомы).

У пациента отмечалась положительная динамика и его неврологическая функция неуклонно восстанавливалась по мере уменьшения опухоли. Наиболее заметным побочным эффектом было увеличение массы тела, которое продолжалось, несмотря на снижение дозы лорлатиниба на 20%. После 8 мес лечения магнитно-резонансная томография (МРТ) показала, что опухоль была замещена кистозными структурами, и осталась только небольшая ее часть. Проведена эксплоративная операция по очистке остаточной полости. Были проанализированы образцы крови, спинномозговой жидкости и опухолевой ткани. Выполнена полная резекция опухолевой ткани, и анализы показали, что лорлатиниб находится в опухолевых клетках в концентрациях, аналогичных таковым, выявленным в плазме крови. Сравнение гистологических данных до и после лечения лорлатинибом показало заметное снижение пролиферативного индекса опухоли, что согласуется с клиническим ответом, вызванным препаратом. Повторное секвенирование РНК выявило слияние SPECC1L — ALK, хотя и с низкой частотой аллелей.

Терапия была прекращена, когда опухоль не была обнаружена на послеоперационной МРТ. Однако через 6 мес у пациента развился лицевой паралич, и новые метастатические поражения были выявлены в VII черепном нерве, в третьем желудочке и позвоночнике. Лечение лорлатинибом было возобновлено в дозе 95 мг /1 м² площади поверхности тела, вводимой перорально 1 раз в сутки, и повторно у пациента был достигнут быстрый клинический ответ. Паралич разрешился в течение недели после возобновления лечения, а контрольная МРТ через 1 мес показала почти полный ответ на лечение во всех поражениях.

В настоящее время пациент продолжает получать терапию лорлатинибом и посещать дошкольное учреждение без каких-либо заметных неврологических нарушений или осложнений после операции. Побочные реакции ограничивались увеличением массы тела (степень 2 в соответствии с критериями общей терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events — CTCAE), версия 5) и гиперхолестеринемией (степень 1 CTCAE). Учитывая молодой возраст пациента и недавний рецидив, планируется продолжать терапию без каких-либо серьезных побочных эффектов до тех пор, пока болезнь остается под контролем.

Ингибиторы ALK, биохимически разработанные для проникновения в центральную нервную систему, такие как лорлатиниб, могут влиять на первичные опухоли центральной нервной системы, которые содержат целевые маркеры поражения. Так что лечение глиомы с ALK-слиянием является перспективным направлением для клинических исследований лорлатиниба.

По материалам www.nejm.org