Колхицин, действующее вещество препарата Колхикум-Дисперт компании «Фармаселект Интернешнл Бетелигангз ГмбХ» (Pharmaselect International Beteiligungs GmbH) — это сильный растительный алкалоид, который получают из семян безвременника осеннего — Colchicum autumnale.

Колхицин широко используется в составе комплексного лечения подагры и подагрического артрита, болезни Бехчета, семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ), ишемической болезни сердца (ИБС), включая острый коронарный синдром и острый инфаркт миокарда, перикардита, коронавирусной болезни 2019 г. и других воспалительных заболеваний (Montealegre — Gómez G. et al., 2020; Dzieciatkowski T., Filipiak K.J., 2021).

Механизмы действия колхицина

Для колхицина характерно наличие нескольких механизмов действия, среди которых едва ли не самым главным является дозозависимое влияние на микротрубочки различных клеток иммунной системы.

Микротрубочки входят в состав всех клеток человеческого организма, включая клетки иммунной системы.

Микротрубочки участвуют во многих внутриклеточных процессах, таких как:

  • сохранение формы клеток;
  • внутриклеточный транспорт различных веществ;
  • секреция клетками цитокинов и хемокинов — специфических белков, которые участвуют во многих процессах в организме человека, включая воспаление;
  • миграция клеток;
  • регуляция ионных каналов клеток;
  • деление клеток.

Указанные процессы происходят во всех клетках организма, включая клетки иммунной системы, на которые влияет колхицин (Montealegre — Gómez G. et al., 2020).

В низкой концентрации колхицин подавляет полимеризацию микротрубочек. В более высоких концентрациях колхицин стимулирует деполимеризацию микротрубочек (Viktorov A.V., Yurkiv V.A., 2011).

Колхицин блокирует деление клеток во время митоза (Mizel S.B., Wilson L., 1972).

Кроме влияния на микротрубочки цитоскелета клеток иммунной системы, колхицин обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами.

Колхицин препятствует взаимодействию и адгезии (слипанию) нейтрофилов — наиболее распространенных клеток белой крови с клетками эндотелия (внутренней оболочки) сосудов.

Колхицин снижает миграцию нейтрофилов к различным тканям человеческого организма (Mizel S.B., Wilson L., 1972).

Колхицин подавляет активацию и высвобождение специфических провоспалительных цитокинов — интерлейкина 1 (IL-1), интерлейкина 8 (IL-8) и супероксида из нейтрофилов (Takenouchi T. et al., 2008).

Благодаря вышеупомянутым механизмам колхицин может свести к минимуму повреждение клеток и тканей (Montealegre — Gómez G. et al., 2020).

Применение колхицина в клинической практике

Подагра и подагрический артрит

С давних времен подагра была известна человечеству. Во время археологических раскопок в Египте у мумии человека, которого похоронили в XXVII в. до н.э., обнаружены кристаллы урата натрия в области большого пальца стопы.

На протяжении многих веков упоминания о подагре появлялись в разных культурах. Такие знаменитые древнегреческие и римские врачи, как Гиппократ, Цельс и Гален, описывали клиническую картину подагры и искали методы ее диагностики и лечения.

Во времена Средневековья и Нового времени подагру называли «болезнью королей», «барской болезнью» и даже считали признаком гениальности. Подагрой болели очень много известных людей, оставивших след в мировой истории: Александр Македонский, Леонардо да Винчи, Микеланджело, Галилео Галилей, Исаак Ньютон, Чарльз Дарвин, Альберт Эйнштейн и многие другие выдающиеся личности.

Поскольку мочевая кислота по химической структуре подобна кофеину и ее действие является кофеиноподобным, она может стимулировать умственную деятельность. У людей с выдающимися умственными способностями отмечают повышенный уровень мочевой кислоты, даже если они не болеют подагрой. Есть много предположений на этот счет, но точный механизм указанного явления мировая наука до сих пор объяснить не может.

Термин подагра (гр. ποδάγρα — происходит от комбинации древнегреческих слов ποδός — нога и ἄγρα — ловля, охота или, если дословно, нога в капкане) был предложен в XIII в. н.э. Вильгардуэном и достаточно точно отражает эмоциональную составляющую приступа острой жгучей боли в сочетании с представлением о ее наиболее частой типичной локализации в плюснефаланговом суставе большого пальца стопы.

В 1679 г. нидерландский ученый Антони ван Левенгук впервые описал микроскопическое строение кристаллов мочевой кислоты.

В 1848 г. английский физиолог Альфред Баринг Гаррод с помощью льняной нити, погруженной в кровь пациента с подагрой, открыл и описал факт повышения уровня мочевой кислоты в плазме крови при этом заболевании.

В 1899 г. Макс Фройдвайлер идентифицировал кристаллы солей мочевой кислоты — ураты в синовиальной жидкости сустава во время приступа подагрического артрита.

В 1961 г. американские ученые Даниэль МакКарти и Джозеф Холландер определили роль кристаллов уратов в возникновении и развитии подагрического воспаления.

В настоящее время подагра — это инвалидизирующее заболевание, распространенность которого среди европейской популяции составляет 0,9–2,5% (Bardin T. et al., 2016).

Подагра развивается при гиперурикемии (повышении уровня мочевой кислоты в плазме крови) >420 мкмоль/л (7 мг/дл) у мужчин и >360 мкмоль/л (6 мг/дл) у женщин, что приводит к отложению кристаллов моноурата натрия в различных тканях и органах.

Факторами риска развития гиперурикемии и подагры являются:

  • алиментарные — употребление мяса (особенно красных сортов), мясных субпродуктов (печени, мозга), жиров (сала, кулинарных жиров), рыбы (сельди, сардин, красной рыбы и других жирных сортов); наваристых бульонов (мясных и грибных), бобовых культур, шпината, щавеля, фруктов и десертов (инжира, шоколада, безе, тортов и других десертов с кремом), алкогольных напитков (особенно пива, виски), какао, кофе и сладких газированных напитков, тоников;
  • генетические, обусловливающие высокую природную концентрацию мочевой кислоты в крови;
  • метаболические — наличие у больного различных нарушений метаболизма, например, метаболического синдрома;
  • наличие у пациента сопутствующих заболеваний сердца и почек.

В настоящее время патогенез подагрического воспаления очень хорошо изучен. Кристаллы солей мочевой кислоты стимулируют запуск фагоцитоза клетками синовиальной оболочки, которые разрушаются или изменяют свою метаболическую активность и выбрасывают большое количество провоспалительных цитокинов: интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), которые, в свою очередь, стимулируют хемотаксис нейтрофилов, фагоцитоз нейтрофилами кристаллов солей мочевой кислоты и их разрушение. Происходит выделение различных биологически активных веществ: свободных радикалов, протеолитических ферментов лизосом, простагландинов, лейкотриенов и активация комплемента, вследствие чего развивается воспаление.

Следовательно, хемотаксис нейтрофилов является ключевым звеном в патогенезе воспаления при подагре.

В то же время существует современная парадигма развития острого воспаления при подагре, где ключевая роль принадлежит формированию инфламмасомы, на которой созревают провоспалительные цитокины.

Инфламмасома — это состоящий из множества белков олигомерный комплекс, отвечающий за активацию воспалительного ответа. В норме она не существует в клетке, а «собирается» из внутриклеточных компонентов при воздействии различных триггеров. Это могут быть кристаллы моноурата натрия (при подагре), продукты жизнедеятельности микроорганизмов или их части, гипоксия, расстройства дыхания, мертвые клетки. Собственно, на инфламмасоме происходит созревание или переход неактивных форм интерлейкинов (про-ИЛ-1β, про-ИЛ-18) в активные (ИЛ-1β, ИЛ-18).

Для классического приступа подагрического артрита характерными являются:

  • внезапное начало суставного приступа, преимущественно ночью или рано утром;
  • боль в пораженном суставе имеет высокоинтенсивный характер — симптом «бессонной ночи»;
  • минимальное прикосновение к коже и мягким тканям, окружающим пораженный сустав, вызывает невыносимую боль;
  • быстрое увеличение выраженности локальных симптомов воспаления (боли, отека мягких тканей вокруг сустава, гиперемии кожи над суставом, нарушения функции пораженного сустава), которые достигают максимума через несколько часов;
  • отек мягких тканей, окружающих сустав, и гиперемия кожи над ним могут быть настолько выраженными, что даже могут напоминать флегмону;
  • полное спонтанное обратное развитие симптомов через 3–7–10 дней (Дзяк Г.В. и соавт., 2020).

Колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС) являются средствами для:

  • контроля воспаления и боли, наличие которых отмечают при остром приступе подагрического артрита;
  • профилактики острого приступа подагры (Schlesinger N. et al., 2023).

В рекомендациях Европейского альянса ревматологических ассоциаций (European Alliance of Associations for Rheumatology — EULAR) 2016 г. по лечению подагры зафиксировано, что рекомендуемыми препаратами 1-го выбора для устранения приступа острого подагрического артрита являются:

  • колхицин, который следует принимать внутрь в течение 12 ч от начала острого приступа, в ударной дозе 1 мг с приемом следующей дозы 0,5 мг через 1 ч и/или
  • НПВП одновременно с ингибиторами протонной помпы (ИПП), если такая комбинация необходима;
  • ГКС в форме для приема внутрь в дозе, которая эквивалентна 30–35 мг/сут преднизолона, в течение 3–5 дней; или в форме раствора для инъекций для внутрисуставного введения, которое выполняют после забора синовиальной жидкости из полости сустава.

Также в рекомендациях EULAR 2016 г. по лечению подагры отмечено, что колхицин следует применять как можно раньше — в течение до 12 ч после появления симптомов заболевания (Schlesinger N. et al., 2023). В проведенном в 2010 г. клиническом исследовании AGREE, в которое привлечены 184 пациента с острыми приступами, доказано, что самостоятельный прием пациентом низкой дозы колхицина (1,8 мг) в течение до 12 ч от момента начала приступа подагрического артрита имеет такую же эффективность, как и прием высокой дозы (4,8 мг) колхицина, но при этом безопасность при приеме низкой дозы колхицина подобна безопасности при применении плацебо (Terkeltaub R.A. et al., 2010).

Кроме лечения острых приступов подагрического артрита, большое значение имеет их профилактика. По результатам опорных клинических исследований установлено, что профилактика обострений подагрического артрита с помощью низких доз колхицина (0,6 мг/сут) в течение 6 мес является более эффективной, чем профилактика острых приступов в течение 8 нед, без увеличения числа нежелательных явлений (Wortmann R.L. et al., 2010).

Учитывая указанные выше факты, касающиеся эффективности и безопасности низких доз колхицина для устранения приступов подагры и подагрического артрита, а также профилактики их повторного развития, следует отметить, что на фармацевтическом рынке Украины представлен препарат Колхикум-Дисперт, таблетки, № 20 или № 25 — единственный официально зарегистрированный колхицин в дозе 0,5 мг европейского производителя Pharmaselect International Beteiligungs GmbH, Австрия, который могут успешно применять пациенты с подагрой для профилактики и устранения первых и повторных острых приступов этого заболевания.

Болезнь Бехчета

Болезнь Бехчета — это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание неизвестной этиологии, для которого характерно наличие рецидивирующих афтозных язв в ротовой полости, половых органах, увеитов и поражений кожи (Fort G.G., 2022).

Эффективность колхицина при лечении болезни Бехчета оценивали в проведенном иранскими учеными клиническом исследовании.

В исследование привлечены 169 пациентов с болезнью Бехчета, которые были распределены для приема колхицина в дозе 1 мг/сут или плацебо в течение 4 мес. Через 4 мес пациенты были переведены на другое средство (с колхицина — на плацебо, а с плацебо — на колхицин), которое пациенты принимали еще в течение 4 мес.

При приеме колхицина зарегистрировали значительное уменьшение выраженности следующих проявлений болезни Бехчета: афтоза ротовой полости, половых органов, псевдоальвеолита и узловатой эритемы. При применении плацебо такого улучшения не выявлено.

Разница между результатами лечения колхицином у мужчин и женщин не была статистически значимой.

В исследовании установлено, что при лечении колхицином отмечено статистически значимое уменьшение выраженности болезни Бехчета.

Исследователи зафиксировали, что колхицин является эффективным лекарственным средством для терапии проявлений болезни Бехчета со стороны кожи, слизистых оболочек и суставов (Davatchi F. et al., 2014).

ССЛ

ССЛ — это редкое наследственное генетическое заболевание, вызванное мутацией гена, который локализуется на коротком плече (p) 16-й хромосомы и кодирует пирин.

Различают 2 типа ССЛ:

  • 1-й тип, для которого характерны рецидивирующие непродолжительные эпизоды воспаления или серозиты (воспаление серозных оболочек, например плевры);
  • 2-й тип, для которого амилоидоз является первым клиническим проявлением (Peck A., 2022).

Колхицин рассматривают в качестве лекарственного средства 1-го выбора для лечения ССЛ.

Терапевтическую эффективность колхицина оценивали в клиническом исследовании, в которое привлечены 11 пациентов с семейной ССЛ.

В этом исследовании установлена высокая эффективность колхицина в отношении уменьшения количества приступов ССЛ по сравнению с плацебо (Dinarello C.A. et al., 1974).

У некоторых пациентов с ССЛ отмечают невосприимчивость к колхицину в форме для перорального приема.

В проведенном израильскими учеными клиническом исследовании оценивали безопасность и эффективность длительного внутривенного введения колхицина пациентам с ССЛ, невосприимчивым к пероральным формам этого лекарственного средства.

В исследование охвачены 15 пациентов с частыми приступами ССЛ, несмотря на прием максимальной переносимой пациентом пероральной дозы колхицина (2–3 мг/сут). Учитывая этот факт, пациентам вводили внутривенно 1 мг колхицина 1 раз в неделю в течение не менее 12 мес.

Эффективность лечения колхицином оценивали по изменению частоты, продолжительности и тяжести приступов ССЛ, а безопасность применения — по частоте развития нежелательных явлений.

Средняя продолжительность периода, в течение которого периодически внутривенно вводили колхицин, составляла 5,16±2,85 года. При этом у пациентов отмечали уменьшение среднемесячных показателей приступов боли в животе и общих приступов ССЛ.

Частота нежелательных явлений была низкой. Зарегистрированные нежелательные явления были преимущественно со стороны пищеварительного тракта. Сообщений о серьезных нежелательных явлений не поступало.

Терапия колхицином при внутривенном введении пациентам, которые являются невосприимчивыми к колхицину, в форме для перорального приема, является эффективным и безопасным.

В целом применение колхицина в лекарственных формах для перорального применения или внутривенного введения является эффективным и безопасным у пациентов с ССЛ (Grossman C. et al., 2019).

ИБС

Интерес к колхицину как лекарственному средству для лечения хронической ИБС обусловлен его противовоспалительным и антиатеросклеротическим эффектами.

Лечение колхицином в дозе 0,5 мг/сут в течение 1 мес приводило к снижению концентрации маркеров воспаления в плазме крови у пациентов с хронической ИБС (Fiolet A.T.L. et al., 2020).

Кроме того, применение низких доз колхицина у пациентов с ИБС в анамнезе может снижать частоту возникновения большинства серьезных сердечно-сосудистых осложнений (Nidorf S.M. et al., 2013; Deftereos S. et al., 2013).

Острый коронарный синдром

Прием колхицина в низкой дозе пациентами с острым коронарным синдромом (ОКС) способствовал стабилизации атеросклеротической бляшки в коронарных сосудах сердца (Vaidya K. еt al., 2018).

В клиническом исследовании, в которое включили 40 пациентов с ОКС и 10 пациентов со стабильной ИБС, оценивали влияние применения колхицина на иммунный профиль пациентов. Пациенты были распределены для получения колхицина в лекарственной форме для перорального приема в дозе 1 мг с последующим приемом 0,5 мг через 1 ч или его неполучения в течение 6–24 ч перед проведением катетеризации сердца.

Исследователи пришли к выводу, что у пациентов с ОКС, принимавших колхицин, регистрировали быстрое и значительное снижение продукции провоспалительных цитокинов в сердце, таких как ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-18.

В полученных результатах этого исследования выявлена потенциальная терапевтическая роль колхицина для уменьшения выраженности воспаления, отмечаемого при атеросклерозе коронарных сосудов — непосредственной причины развития ОКС (Martínez G.J. et al., 2015).

Острый инфаркт миокарда

Воспалительная реакция часто развивается после острого инфаркта миокарда. Она способна ухудшить повреждения миокарда, вызванные ишемией и реперфузией, которые приводят к увеличению площади инфаркта миокарда и ухудшению прогноза его течения.

Таким образом, воспаление при инфаркте миокарда может быть перспективной мишенью, а колхицин — дополнительным лекарственным средством в составе комплексного лечения этой тяжелой патологии, поскольку колхицин, как указано выше, обладает противовоспалительными и антиатеросклеротическими свойствами.

В 2019 г. были опубликованы результаты международного клинического исследования Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT), в котором взяли участие 4745 пациентов, которые были привлечены в исследование в течение 30 сут после перенесенного острого инфаркта миокарда.

Пациенты были распределены в группу приема низкой дозы колхицина (0,5 мг/сут) или группу применения плацебо.

Первичной конечной точкой (целью) исследования COLCOT был объединенный показатель, состоящий из показателей сердечно-сосудистой смерти, остановки сердца с успешной реанимацией, острого инфаркта миокарда, инсульта или госпитализации по поводу стенокардии, наличие которой требует проведения вмешательства для обеспечения проходимости коронарных артерий.

Исследователи установили, что в группе приема низкой дозы колхицина зафиксирован достоверно более низкий процент пациентов с ишемическими сердечно-сосудистыми событиями, чем в группе приема плацебо (Tardif J.C. et al., 2019).

Перикардит

В метаанализ, который выполнили итальянские исследователи, включено 5 клинических исследований.

Общая численность пациентов с перикардитом, которые были привлечены в указанные 5 клинических исследований, составила 795 человек. Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составляла 13 мес.

Исследователи проанализировали эффективность приема колхицина при первичной и вторичной профилактике перикардита.

По результатам проведенного метаанализа установлено, что прием колхицина взаимосвязан с достоверно сниженным риском развития перикардита во время всего периода наблюдения (Imazio M. et al., 2012).

В клиническом исследовании, которым охвачены 160 пациентов, иранские ученые оценивали эффективность колхицина в отношении профилактики развития констриктивных изменений со стороны перикарда в течение 1 мес после кардиохирургической операции на открытом сердце.

Пациенты были распределены на 2 группы следующим образом:

  • 80 пациентов в группе, участники которой принимали колхицин в дозе 1 мг/сут за 48 ч до операции и 0,5 мг 2 р/сут в течение 5 дней после ее проведения; и
  • 80ؘ пациентов в группе, участники которой принимали плацебо.

Между 1-й и 4-й неделями наблюдения у пациентов, принимавших колхицин, не было зарегистрировано ни одного случая констриктивных изменений со стороны перикарда. Эффект колхицина в отношении профилактики развития констриктивных изменений со стороны перикарда по сравнению с плацебо был статистически значимым.

Учитывая полученные результаты, исследователи пришли к выводу, что кратковременное применение колхицина является профилактической мерой для снижения риска развития констриктивных изменений со стороны перикарда через 1 мес после операции на открытом сердце (Shojaeifard M. et al., 2020).

COVID-19

Как было отмечено в разделе «Подагра и подагрический артрит», инфламмасома — это состоящий из множества белков олигомерный комплекс, отвечающий за активацию воспалительного ответа.

В результатах экспериментальных исследований установлено, что активация NLRP3-инфламмасомы может быть вызвана различными белками коронавируса, после чего она может быть вовлечена в процесс развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) — тяжелого осложнения коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19).

Колхицин как важный ингибитор инфламмасом может быть применен при лечении COVID-19 (Leung Y.Y. et al., 2015; Ratajczak M., Kucia M., 2020).

В клиническом исследовании, в которое привлечены 262 пациента с COVID-19, оценивали эффективность колхицина в дозе 1 мг/сут при его добавлении к стандартному лечению у 122 пациентов по сравнению со 140 пациентами, получавшими исключительно стандартное лечение.

Стандартное лечение COVID-19 включало:

  • гидроксихлорохин и/или
  • дексаметазон в форме для внутривенного введения и/или
  • лопинавир/ритонавир.

Лопинавир/ритонавир отменили в группе пациентов, принимавших колхицин, из-за возможного неблагоприятного взаимодействия лекарственных средств.

Зафиксировано, что на 21-е сутки наблюдения у пациентов, принимавших колхицин и стандартное лечение, зарегистрировали более низкий уровень смертности от COVID-19 по сравнению с пациентами, получавшими исключительно стандартную терапию.

В полученных результатах этого исследования выявлено, что назначение колхицина пациентам с COVID-19 оправдано и может иметь потенциальные преимущества (Scarsi M. et al., 2020).

В проспективном клиническом исследовании, проведенном в 2020 г., оценивали влияние приема колхицина на течение заболевания (развитие симптомов, время пребывания в условиях стационара, частоту развития другой патологии) у 100 пациентов с COVID-19.

Распределение пациентов проводилось в следующие 2 группы:

  • исследуемая группа, пациенты которой получали лечение колхицином в дозе 1 мг/сут в течение 6 дней в сочетании с гидроксихлорохином;
  • контрольная группа, пациенты которой получали гидроксихлорохин в сочетании с плацебо.

Время пребывания в стационаре в исследуемой группе составило 6,28 дней, в контрольной группе — 8,12 дней.

Частота возникновения лихорадки у пациентов исследуемой группы составляла 2%, в контрольной группе — 22%.

Таким образом, добавление колхицина к терапии COVID-19 может уменьшить тяжесть течения заболевания и продолжительность пребывания пациента в стационаре (Salehzadeh F. et al., 2020).

Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод, что колхицин — действующее вещество препарата Колхикум-Дисперт компании «Фармаселект Интернешнл Бетелигангз ГмбХ» (Pharmaselect International Beteiligungs GmbH) является эффективным лекарственным средством для терапии подагры и подагрического артрита, болезни Бехчета, ССЛ, ИБС, включая острый коронарный синдром и острый инфаркт миокарда, перикардита, коронавирусной болезни 2019 г. и других воспалительных заболеваний, поскольку имеет обширную доказательную базу эффективности и безопасности применения.