Клональный гемопоэз — возможный фактор улучшения результатов трансплантации костного мозга

Клональный гемопоэз (КГ) — предпатологическое состояние, при котором мутации, ассоциированные с раком крови, выявляют в крови здоровых людей. Признаки КГ часто наблюдаются при старении. Сегодня считается, что не следует получать стволовые клетки/образцы костного мозга от доноров пожилого возраста, так как при этом реципиент может потенциально получить предраковые стволовые клетки.

Для опровержения этого тезиса было проведено исследование в соавторстве исследователями из Онкологического центра Киммела Джонса Хопкинса (Johns Hopkins Kimmel Cancer Center) и Института рака Дана-Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute) в Бостоне, в котором была отмечена интересная тенденция. В результате установлено, что у некоторых пациентов после трансплантации стволовых клеток с признаками КГ повышается срок выживаемости без прогрессирования заболевания и снижается риск рецидива.

Отчет об этом исследовании опубликован в «Журнале клинической онкологии» (Journal of Clinical Oncology). В нем акцентируется внимание на том, что при подборе донора не следует отклонять кандидатуры лиц в возрасте старше 40 лет с признаками КГ. Тем более что родственники (братья и сестры) часто являются наиболее подходящими донорами для пациентов, которым требуется трансплантация стволовых клеток. По мнению Лукаша Гондека (Lukasz Gondek), доцента кафедры онкологии медицинской школы Университета Джона Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine), наличие признаков КГ, особенно у старших братьев и сестер, не обязательно должно быть критерием исключения для донорства.

Установлено, что можно безопасно использовать донорский материал с мутациями в DNMT3A, гене, который является наиболее распространенным маркером КГ. Более того, в некоторых случаях наличие мутаций DNMT3A может быть преимуществом, поскольку мутировавшие донорские иммунные клетки обеспечивают лучший противолейкемический эффект.

Однако Л. Гондек также акцентирует внимание на том, что более редкие типы КГ могут привести к нежелательным результатам.

В рамках исследования оценивали влияние клеток с признаками КГ от доноров в возрасте 40 лет и старше на клинические исходы у реципиентов. Используя методы секвенирования нового поколения, исследователи установили наличие КГ в 388 (22,5%) из 1727 пар донор-реципиент, пролеченных в Онкологическом центре Джонса Хопкинса Киммела или Институте рака Дана-Фарбер в период 2000–2016 гг. Распространенность КГ увеличивалась с возрастом доноров: его признаки отмечали у 12,6% доноров в возрасте 40–49 лет; 26,6% доноров — 50–59 лет; и 41,2% доноров в возрасте 60 лет и старше.

В целом признаки КГ выявляли у 22,5% доноров, причем наиболее распространены мутации в генах DNMT3A (14,6%) и TET2 (5,2%). Оба гена ассоциированы с острым миелоидным лейкозом. Исследователи выявили 302 мутации в DNMT3A у 253 доноров и 96 мутаций в TET2 у 89 доноров. Из всех доноров с КГ у 301 (77,5%) была только одна мутация.

В условиях, не связанных с трансплантацией, мутации DNMT3A и TET2 ассоциированы с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как другие мутации связаны с более высоким риском прогрессирования рака крови. Поэтому исследователи специально целенаправленно отбирали доноров с изолированными мутациями DNMT3A, изолированными мутациями TET2 и мутациями в генах, отличных от DNMT3A и TET2.

Было отмечено, что донорский DNMT3A КГ в значительной степени связан с результатами реципиентов. У лиц, получавших донорский материал с DNMT3A КГ, отмечали лучшие показатели общей выживаемости, выживаемость без прогрессирования заболевания и сниженный риск рецидива по сравнению с реципиентами, у доноров которых не было КГ.

Исследователи изучали донорские иммунные клетки и реакцию «трансплантат против хозяина» (когда донорские клетки атакуют ткани реципиента), а также способность донорских иммунных клеток элиминировать циркулирующие лейкозные клетки у реципиентов за счет реакции «трансплантат против лейкоза». DNMT3A КГ ассоциировался с повышенным риском хронической реакции «трансплантат против хозяина» у реципиентов, которые получали стандартные иммуносупрессивные препараты для профилактики такой реакции. Более того, наличие DNMT3A КГ было связано с лучшей общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования заболевания и снижением риска рецидива. В то же время у пациентов, получавших циклофосфамид для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», не наблюдалось никакого влияния КГ на результат трансплантации. Поскольку реакция «трансплантат против хозяина» часто коррелирует с противолейкемическим эффектом, вполне вероятно, что донорские иммунные клетки, несущие мутации DNMT3A, усиливают противоопухолевую активность. Иммуносупрессивная терапия циклофосфамидом может обеспечивать очень эффективный контроль над реакцией «трансплантат против хозяина» и одновременно значительно ингибировать реакцию донорских лимфоцитов против опухолевых клеток пациента и тем самым нивелировать эффект мутации DNMT3A.

В исследовании рассматривался риск развития лейкоза из донорских стволовых клеток. Это заболевание развивается, когда «здоровые» донорские клетки вызывают лейкоз у реципиентов. У 8 реципиентов в рамках исследования развилась лейкемия донорских клеток, ни один из этих случаев не был ассоциирован с донорским КГ с единственной мутацией DNMT3A или TET2.

По материалам www.news-medical.net