Кардиотоксичность химиотерапии может определяться генотипом пациента

Группа исследователей выявила генетический маркер, который может помочь оценивать ожидаемую кардиотоксичность от химиотерапевтических препаратов. Результаты исследования опубликованы в журнале «Circulation».

По словам Пола Берриджа (Paul Burridge), доцента фармакологии и старшего автора исследования, полученные данные подчеркивают важность определения надежных прогностических геномных биомаркеров и их потенциал для улучшения плана лечения и общих результатов для пациентов.

Доксорубицин, антрациклиновый химиотерапевтический препарат, в основном применяется в качестве резервной линии терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями. Чаще всего доксорубицин назначают для лечения онкологических заболеваний у детей и рака молочной железы у пациентов, которым не показаны другие химиотерапевтические препараты.

Хотя препарат доказал свою эффективность в замедлении роста раковых клеток, однако у около 10% пациентов проявляются кардиотоксические побочные явления — от снижения фракции выброса до сердечной недостаточности, включая необходимость трансплантации сердца.

Чтобы точно определить, почему доксорубицин вызывает кардиотоксичность только у части пациентов, П. Берридж и его сотрудники использовали гипотезу о том, что вариант гена SLC28A3 статистически связан с кардиотоксичностью доксорубицина.

Белок SLC28A3 также известен как транспортер поглощения, который доставляет лекарственные средства в раковые клетки и экспрессируется только в кардиомиоцитах.

Исследователи создали клеточную модель кардиомиоцитов из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (human induced pluripotent stem cells — hiPSC) от 6 пациентов. У 50% этих пациентов был активный аллель гена SLC28A3, и все пациенты получали доксорубицин.

Используя кардиомиоциты, производные hiPSC, исследователи установили, что клетки пациентов, у которых был активный аллель гена SLC28A3, подвергались меньшей кардиотоксичности химиотерапевтического препарата.

Инактивация белка SLC28A3 в клеточных линиях также была ассоциирована со снижением кардиотоксичности. Однако исследователи также выявили, что активный аллель гена SLC28A3 является синонимичной мутацией и не изменяет белок, а значит, есть и другие гены, отвечающие за этот механизм.

Затем исследователи разработали простую методологию секвенирования генов и идентифицировали новый геномный вариант в SLC28A3, названный s11140490, который был локализован с помощью длинной некодирующей РНК, оказывающей прямое влияние на экспрессию гена SLC28A3.

По словам П. Берриджа, экспрессия этого гена может быть надежным прогностическим маркером кардиотоксичности доксорубицина у данного конкретного пациента.

Кроме того, команда П. Берриджа установила, что препарат дезипрамин, трициклический антидепрессант, ингибирует транспорт доксорубицина в кардиомиоциты.

Изучая животную модель (на мышах), получавших дезипрамин, а затем доксорубицин, исследователи выявили, что кардиотоксичность у мышей снизилась почти в 2 раза.

Поскольку дезипрамин уже одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA), П. Берридж и его команда разрабатывают возможность проведения клинического исследования, в котором оценивалась бы возможность применять дезипрамин для снижения кардиотоксичности доксорубицина.

По материалам www.medicalxpress.com