Ингибиторы фосфодиэстеразы 4B: препараты для лечения пациентов с идиопатическим легочным фиброзом

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — прогрессирующее необратимое заболевание легких с высоким риском летального исхода. В настоящее время есть два одобренных антифибротических препарата — нинтеданиб и пирфенидон, которые замедляют, но не останавливают прогрессирование фиброза. Таким образом, существует необходимость в разработке дополнительных препаратов, которые можно применять отдельно или в сочетании с существующими антифиброзными препаратами.

Ингибирование фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ 4) является одним из механизмов, опосредующих противовоспалительные и антифибротические свойства препаратов. Преимущественное ингибирование подтипа PDE4B может быть эффективным при лечении пациентов с ИЛФ, а также связано с более приемлемым профилем безопасности, чем неселективные ингибиторы ФДЭ 4.

ИЛФ является редким заболеванием, что затрудняет подбор пациентов для клинических исследований на ранней стадии. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании ІІ фазы исследовали эффективность и безопасность препарата с шифром BI 1015550, преимущественного перорального ингибитора ФДЭ 4B, у пациентов с ИЛФ в режиме монотерапии или в комбинации с антифибротическим препаратом.

В исследование отбирали пациентов в возрасте старше 40 лет, у которых был диагностирован ИЛФ на основе текущих международных рекомендаций. Критериями включения были такие характеристики, как физиологическая жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) не менее 45% от прогнозируемого значения и диффузионная способность легких по монооксиду углерода (D L_CO) с поправкой на уровень гемоглобина, которая составляла 25–80% от прогнозируемого значения. Пациентам разрешалось продолжать антифиброзную терапию (нинтеданиб или пирфенидон), если они получали стабильную дозу в течение как минимум 8 нед до скрининга. Исключали больных с обструкцией дыхательных путей, недавно перенесенной инфекцией дыхательных путей, обострением ИЛФ в течение последних 4 мес, приемом более 15 мг преднизолона в сутки или с суицидальным поведением в анамнезе за последние 2 года.

Применение BI 1015550 (в дозе 18 мг 2 раза в сутки), по-видимому, стабилизировало функцию легких независимо от того, получали ли пациенты фоновую антифибротическую терапию, в отличие от группы плацебо, в которой наблюдалось заметное снижение ФЖЕЛ. Разница между группами была подтверждена как байесовским, так и MMRM-анализом.

Хотя это исследование продолжалось всего 12 нед, в нем была продемонстрирована стабилизация ФЖЕЛ на фоне терапии BI 1015550 у пациентов независимо от фонового применения антифибротических средств. Эти данные и являются аргументом для проведения более продолжительных исследований ІІІ фазы.

В целом профиль безопасности BI 1015550 оказался приемлемым, хотя все нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения, были зарегистрированы у пациентов, получавших BI 1015550; из этих 13 больных 10 получали фоновую антифиброзную терапию. Наиболее частыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства. Исследуемый препарат можно комбинировать с антифибротическими лекарственными средствами, несмотря на совпадение профилей побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, необходима всесторонняя оценка профиля безопасности BI 1015550 в качестве монотерапии или комбинированного лечения у большей популяции пациентов в течение более длительного периода в ІІІ фазе.

Ограничением этого клинического исследования является краткосрочность и относительно небольшой размер выборки. Хотя масштаб и продолжительность исследования были достаточны для определения изменений ФЖЕЛ, в нем не было возможности оценить риск развития клинически важных осложнений, включая обострения или летальный исход. Для оценки этих предварительных результатов и дополнительных последствий, имеющих отношение к пациентам с ИЛФ, потребуется исследование ІІІ фазы.

По материалам www.nejm.org