Хлорталидон: лечение пациентов с артериальной гипертензией на поздних стадиях хронической болезни почек

Артериальная гипертензия (АГ) — частый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), который плохо контролируется, особенно у пациентов с поздними стадиями хронической болезни почек (ХБП). Тиазидные или тиазидоподобные диуретики — важная часть антигипертензивной терапии (АГТ). Хлорталидон, тиазидоподобный диуретик, снижает риск ССЗ (инсульт, сердечная недостаточность), а также летальность от ССЗ.

Клиническое исследование хлорталидона: методы

Исследование возможности применения хлорталидона при ХБП (Chlorthalidone in Chronic Kidney Disease — CLICK) было двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием хлорталидона у пациентов на поздних стадиях ХБП с АГ, которая плохо поддается стандартной терапии.

У включенных в исследование пациентов была диагностирована ХБП 4-й стадии (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 15 — < 30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и неконтролируемая АГ.

Неконтролируемая АГ определялась как среднее 24-часовое амбулаторное артериальное давление (АД) 130 мм рт. ст. или выше (систолическое — САД) или 80 мм рт. ст. или выше (диастолическое — ДАД) при приеме хотя бы одного гипотензивного препарата.

Пациентам назначали хлорталидон или плацебо в дополнении к стандартной АГТ: лизиноприл вместо ингибитора ангиотензинпревращающего фермента; лозартан вместо блокатора рецепторов ангиотензина (если пациенту противопоказаны ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента); амлодипин вместо дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов; атенолол вместо блокатора β-адренорецепторов.

Контрольные точки исследования

Первичной контрольной точкой было изменение суточного амбулаторного САД через 12 нед (по сравнению с исходным уровнем). Вторичные контрольные точки: изменение через 12 нед (по сравнению с исходным уровнем) отношения альбумина к креатинину в моче, уровня NT-proBNP (N-терминальный промозговой натрийуретический пептид — специфический маркер сердечной недостаточности), уровней ренина и альдостерона в плазме крови и массы тела.

Наблюдение после окончания курса лечения

В течение периода наблюдения продолжительностью до 3 лет, который начался через 2 нед после отмены назначенного режима, у 49 пациентов (29 в группе плацебо и 20 в группе хлорталидона) наблюдалось снижение расчетной СКФ до ниже 10 мл/мин/1,73 м².

Результаты исследования CLICK

В этом исследовании с участием пациентов с ХБП почек 4-й стадии и плохо контролируемой АГ разница между группой хлорталидона и группой плацебо заключалась в снижении среднего 24-часового САД. Снижение САД в течение 12 нед составило -10,5 мм рт. ст. в пользу группы хлорталидона, а соответствующее значение ДАД было -3,9 мм рт. ст. в пользу группы хлорталидона. Динамика изменений АД позволяет предположить, что максимальная динамика снижения АД наблюдалась в течение 4 нед после начала терапии. В течение этого периода отмечалась также максимальная динамика снижения массы тела, уровней ренина, альдостерона и NT-proBNP в плазме крови. Предполагается, что такая динамика связана с уменьшением задержки жидкости в организме на фоне терапии хлорталидоном. Через 2 нед после прекращения терапии хлорталидоном у 44% пациентов сохранялся достигнутый уровень САД и у 53% пациентов — достигнутые максимальные значения снижения массы тела, наблюдавшиеся в конце 12-недельного периода лечения. Устойчивый терапевтический эффект согласуется с длительностью действия хлорталидона или модифицирующим действием препарата на заболевание почек.

Обратимые изменения расчетной СКФ, которые были зафиксированы в группе хлорталидона, вероятно, были связаны со снижением АД. Через 2 нед после прекращения терапии хлорталидоном АД оставалось ниже исходного значения, но расчетная СКФ снизилась до исходного уровня, что предполагает механизм тубулогломерулярной обратной связи. В долгосрочном исследовании III фазы (исследование гипотензивного и гиполипидемического лечения для предотвращения сердечного приступа Antihypertensive and Lipid Lowering to prevent Heart Attack Trial — ALLHAT) прогрессирование и осложнения почечной недостаточности у пациентов, которые были рандомизированы для приема хлорталидона, были аналогичны тем, которые наблюдались у больных, которым был назначен хлорталидон сочетанно с амлодипином или лизиноприлом. В исследовании ALLHAT не выявлено клинически значимого повышения риска ухудшения функции почек, появления потребности в диализе или летального исхода. Другие побочные эффекты, наблюдаемые в исследовании CLICK, были аналогичны тем, о которых сообщалось у пациентов без ХБП, получавших хлорталидон в других исследованиях.

Снижение степени альбуминурии в группе хлорталидона произошло в течение 4 нед после начала применения и может быть объяснено гемодинамическим эффектом или потенцированием антиальбуминурических эффектов ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, которое вызвано диуретиками. Увеличение отношения альбумина к креатинину в моче через 2 нед с момента прекращения терапии хлорталидоном дает основания предположить, что механизм снижения степени альбуминурии по крайней мере частично опосредован гемодинамикой. Устойчивое снижение степени альбуминурии при применении хлорталидона может свидетельствовать о том, что препарат может препятствовать развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с ХБП. Предполагается, что среди диуретиков тиазидного типа хлорталидон может быть особенно эффективным для уменьшения количества сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без ХБП.

Хлорталидон следует применять с осторожностью у больных, получающих петлевые диуретики, особенно из-за риска повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Самая низкая доза хлорталидона дает наибольший эффект снижения САД, и это может быть самая безопасная доза для терапевтического применения. Также при подборе комплексной терапии может потребоваться снижение дозы петлевого диуретика.

По материалам www.nejm.org