Гепаринорезистентность: клинические перспективы и стратегии лечения

Гепаринорезистентность на сегодня не имеет однозначного определения. Гепаринорезистентность обычно оценивают в отношении нефракционированного гепарина (НФГ), дозы которого измеряются и корректируются, а не к низкомолекулярному гепарину (НМГ), эффект которого обычно не контролируется с помощью лабораторных исследований.

Ингибирование коагуляции

Полимеры гепарина связываются с антитромбином и тем самым ускоряют взаимодействие между антитромбином и тромбином или антитромбином и фактором Ха, что приводит к ингибированию протромботической активности. Определенная пентасахаридная последовательность НФГ и НМГ связывается с антитромбином и может ингибировать фактор Ха, но для ингибирования тромбина требуются более длинные нефракционированные полимеры гепарина, содержащие 18 или более единиц полисахарида. Хотя НМГ может ингибировать тромбин, он преимущественно ингибирует фактор Ха. НФГ также ингибирует фактор Ха, но его подавляющее влияние направлено на тромбин.

Хотя НФГ имеет большую вариабельность фармакодинамических эффектов у разных людей, чем НМГ, его короткий период полувыведения и быстрая обратимость при введении протамина сульфата делают его антикоагулянтом выбора, когда необходим тщательный контроль антикоагуляции, например, у пациентов в критических состояниях или в сочетании с экстракорпоральными методами, такими как искусственное кровообращение или экстракорпоральная мембранная оксигенация.

Определение резистентности к гепарину

Гепаринорезистентность часто определяется как потребность в высоких дозах гепарина для достижения целевого уровня антикоагуляции, однако пороговая доза не определена четко. Выявление гепаринорезистентности дополнительно осложняется отсутствием консенсуса в отношении соответствующего целевого уровня и наилучшего способа измерения эффектов гепарина. В одном опубликованном определении предполагают, что потребность в более чем 35 000 ЕД в сутки для достижения антикоагуляции соответствует резистентности к гепарину, но целевой уровень антикоагуляции не указан. У пациентов при осуществлении искусственного кровообращения, часто используемое определение устойчивости к гепарину — это потребность в дозе более 500 Ед на килограмм массы тела для достижения времени активированного свертывания крови 400–480 с.

За гепаринорезистентность ответственны многочисленные механизмы.

Неспецифическое связывание

Сильно отрицательно заряженные молекулы гепарина связываются со многими белками, включая фактор 4 тромбоцитов, богатый гистидином гликопротеин, липопротеины, фактор фон Виллебранда, фактор VIII и фибриноген, а также с моноцитами, эндотелиальными клетками, факторами роста и неэндотелиальными поверхностями. Более длинные полимеры НФГ способствуют связыванию с этими веществами и ответственны за широкую вариабельность реакции пациента и требований к дозе, которые не наблюдаются при использовании более коротких цепей НМГ.

Биологические молекулы, связывающие гепарин:

• факторы свертывания крови: антитромбин, фактор VIII, фактор Ха, фибриноген, ингибитор пути тканевого фактора, фактор фон Виллебранда;
• белки клеточной адгезии: интегрины, L-селектин, P-селектин;
• хемокины: интерлейкин-8, фактор тромбоцитов 4, фактор некроза опухоли-α;
• белки внеклеточного матрикса: коллаген, фибриноген, ламинин;
• гликопротеины: гликопротеин, богатый гистидином;
• липопротеины: аполипопротеин Е, липопротеинлипаза;
• микробные белки;
• ядерные белки: гистоны, факторы транскрипции;
• вирусные белки.

Дефицит антитромбина

Приобретенный дефицит антитромбина (ранее называвшегося антитромбином III) обычно является причиной резистентности к гепарину. Применение гепарина само по себе может привести к снижению активности антитромбина — эффекту, который наблюдается в первую очередь при использовании НФГ, а не НМГ. В нескольких клинических исследованиях среди пациентов, у которых используются высокие дозы гепарина во время искусственного кровообращения, дополнительное введение антитромбина в очищенном или рекомбинантном виде было эффективным методом восстановления чувствительности к гепарину.

Взаимодействие с тромбоцитами

Гепарин может связываться с тромбоцитами. Введение НФГ также может активировать тромбоциты и высвобождать фактор 4 тромбоцитов, известный как гепарин-связывающий белок. Он также может запускать образование антител и вызывать гепарин-индуцированную тромбоцитопению, которая сама по себе является причиной устойчивости к гепарину.

Повышенный уровень факторов свертывания крови

У пациентов с COVID-19 и другими острыми состояниями повышенные уровни фактора VIII и фибриногена укорачивают показатель активированного частичного тромбопластинового времени и связаны с необходимостью повышения доз нефракционированного гепарина для достижения целевого активированного частичного тромбопластинового времени, что предполагает устойчивость к гепарину. Повышенные уровни факторов свертывания крови не влияют на анализы анти-фактора Ха.

Андексанет α

Как фактор-приманка, андексанет α модулирует антикоагулянтные эффекты прямых ингибиторов фактора Ха и непрямых антикоагулянтов фондапаринукса, НМГ и НФГ. Отмечается, что пациентам после кардиохирургических операций, получавшим андексанет α для реверса эффектов апиксабана или ривароксабана, требовались повышенные дозы НФГ для достижения целевых уровней антикоагуляции, что указывает на новую потенциальную причину гепаринорезистентности.

COVID-19

Состояние гиперкоагуляции, ассоциированное с COVID-19, увеличило применение НФГ у подавляющего числа госпитализированных пациентов, особенно в отделениях интенсивной терапии, для предотвращения и лечения тромботических осложнений. Доза гепарина, необходимая для предотвращения тромбоза и неблагоприятных исходов у пациентов с COVID-19, неизвестна и активно изучается в рандомизированных исследованиях. Множественные факторы обусловливают возникновение тромботических осложнений, ассоциированных с COVID-19. Эти факторы включают повышенные уровни фактора VIII, фибриногена, фактора фон Виллебранда и, возможно, антифосфолипидных антител при повреждении эндотелия.

Преодоление гепаринорезистентности

Для измерения эффекта гепарина можно использовать анти-фактор Ха. Если уровень анти-фактора Ха низкий, то дозу НФГ следует повысить до достижения стандартной дозы 0,3– 0,7 МЕ.

Введение антитромбина

Низкий уровень антитромбина может стать причиной резистентности к гепарину, а предшествующее введение гепарина может снизить уровень циркулирующего антитромбина. Однако данных, подтверждающих клинический эффект от введения антитромбина вне кардиохирургии, нет. В одном небольшом исследовании с участием пациентов с COVID-19 не наблюдалось низких уровней антитромбина.

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина аргатробан и бивалирудин вводят внутривенно в первую очередь пациентам с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, особенно когда необходима экстракорпоральная мембранная оксигенация. Эти препараты напрямую ингибируют тромбин, и их эффект не зависит от антитромбина.

По материалам www.nejm.org