Двойной удар: новая схема лечения эстроген-чувствительного рака молочной железы

В журнале «Proceedings of the National Academy of Sciences» опубликована информация о наборе молекул, разработанном учеными института Scripps Research во Флориде. Эти соединения по-новому воздействуют на чувствительные к эстрогену клетки рака молочной железы. Такая тактика является потенциально более эффективной для лечения пациентов с резистентной патологией.

Автор исследования Кендалл Неттлз (Kendall Nettles), доцент кафедры интегративной структурной и вычислительной биологии (Integrative Structural and Computational Biology), комментирует: «Гормональная терапия рака молочной железы — одна из самых успешных стратегий применения препаратов, действующих на молекулярном уровне. Но значительная часть пациентов не реагирует на эти методы лечения».

Такие препараты, как тамоксифен, фулвестрант или анастрозол, часто назначают при раке молочной железы, чувствительном к эстрогену. Но со временем у некоторых видов рака молочной железы может развиться резистентность из-за воспалительных процессов, выявленных группой К. Неттлза в 2017 г., а также из-за экспрессии генов устойчивости, включая EGFR.

Механизм действия соединений, разработанных К. Неттлзом, заключается в том, что они вмешиваются в способность эстрогена активировать свой клеточный рецептор традиционным способом. Второй ингибирующий механизм и отличает молекулы от стандартной гормональной терапии тамоксифеном. По словам К. Неттлза, тесты на клеточных культурах показали высокую эффективность при наличии механизмов лекарственной устойчивости.

Эстроген и рак

В 7 из 10 случаев клетки рака молочной железы чувствительны к эстрогену. Гормон обусловливает рост раковых клеток, активируя рецепторы на поверхности клетки. При взаимодействии с гормоном рецепторы посылают химические сигналы в ядро клетки, которые приводят в действие ключевые гены роста и пролиферации.

Поэтому принципы лечения эстроген-чувствительных видов рака сводятся либо к подавлению синтеза эстрогена, либо к нарушению его способности связывать эти рецепторы. Если клетка не может получить сигнал, эстроген не будет активировать рост опухоли. Однако отключение всей активности эстрогена вызывает побочные эффекты, связанные с менопаузой, включая остеопороз и приливы.

В зависимости от возраста пациентки с раком молочной железы и от факта наступления у нее менопаузы, врачи назначают либо группу препаратов, называемых селективными модуляторами рецепторов эстрогена (SERM), в частности тамоксифен, либо те, которые называются селективными подавляющими регуляторами рецепторов эстрогена (SERD), такие как фулвестрант.

На молекулярном, структурном уровне эти вещества взаимодействуют с рецептором, с которым связывается эстроген, и используют одну, тщательно позиционированную боковую цепь, чтобы блокировать активность рецептора, который отвечает за рост раковых клеток.

Структурные исследования

Работая с коллегами из Scripps Research и Университета Иллинойса (University of Illinois) в Урбана-Шампейн, К. Неттлз разработал набор молекул, которые препятствуют связыванию эстрогена за счет нарушения структуры места связывания рецептора и за счет связывания с двумя различными боковыми цепями молекул.

Результаты их исследований продемонстрировали, что соединения действуют либо как подавляющие регуляторы рецепторов эстрогена, либо, по аналогии с тамоксифеном, как селективные модуляторы рецепторов эстрогена. Их две разные боковые цепи можно изменять различными способами, чтобы модулировать эффективность и управлять побочными эффектами.

Химик Джон Катценелленбоген (John Katzenellenbogen) синтезировал молекулы в Иллинойсе, в то время как во Флориде, в Scripps Research, Тина Изард (Tina Izard) курировала исследования рентгеновской кристаллографии, в которых били выявлены структуры молекул, а Пэт Гриффин (Pat Griffin) возглавлял масс-спектрометрические исследования водорода и дейтерия, которые позволили изучить действие соединений на рецепторы эстрогена. Результаты этих исследований показали, что соединения дестабилизируют или изменяют форму рецептора, что позволяет использовать другой метод прямого связывания.

Согласно одному из исследований, у ⅓ женщин с раком молочной железы на ранней стадии, получавших тамоксифен, резистентность к этому препарату развивалась в течение 2–5 лет.

Следующие этапы исследований включают тестирование молекул на мышиных моделях рака молочной железы и их модификацию для усиления медикаментозных свойств, например, нахождения в кровотоке в течение соответствующего периода времени. Большинство исследуемых молекул в конечном итоге не станут применяемыми в практике препаратами, но К. Неттлз с оптимизмом смотрит на дальнейшее развитие этого направления в лечении рака.

Автор выражает надежду, что эти разработки могут стать новым направлением в лечении резистентного к стандартной терапии рака молочной железы. Благодаря новому механизму действия клинический эффект от применения разработанных молекул может быть эквивалентным эффекту от комбинации ранее существующих схем лечения.

По материалам www.news-medical.net/news