Дупилумаб: лечение детей c бронхиальной астмой

Бронхиальная астма (БА) — распространенное заболевание среди детей. У 5–10% больных БА этой возрастной категории болезнь расценивается как среднетяжелая или тяжелая. У детей с БА средней и тяжелой степени отмечается снижение функции внешнего дыхания и повышение риска развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) во взрослом возрасте.

Воспаление 2-го типа является преобладающим этиологическим фактором развития БА у детей и характеризуется высвобождением сигнатурных цитокинов интерлейкина-4, интерлейкина-5 и интерлейкина-13, что приводит к последующей активации эозинофилов, выработке IgE и повышению уровней фракции оксида азота (FeNO) в выдыхаемом воздухе и выработки слизи. Перспективным направлением терапии тяжелой неконтролируемой БА у детей и взрослых пациентов является терапия биологическими препаратами. Глобальная инициатива по бронхиальной астме (Global Initiative for Asthma — GINA) рекомендует использовать для верификации диагноза повышенное количество эозинофилов в периферической крови (≥ 150 клеток/мм³), повышенный FeNO (≥20 частей на миллиард [ч/млрд]) или оба показателя в комплексе.

Дупилумаб, полностью человеческое моноклональное антитело, блокирует α-субъединицу рецептора интерлейкина-4 и подавляет передачу сигналов интерлейкина-4 и интерлейкина-13. Он одобрен для лечения взрослых и подростков с БА, а также другими заболеваниями, связанными с воспалительными реакциями 2-го типа, включая атопический дерматит и хронический риносинусит с полипозом носа.

Клиническое исследование дупилумаба

Для оценки эффективности и безопасности дупилумаба у 408 детей в возрасте 6–11 лет со среднетяжелой или тяжелой БА было проведено многонациональное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы Liberty Asthma VOYAGE.

Для оценки эффективности пациенты были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли больные с фенотипом БА, вызванной воспалением 2-го типа (определяемым как количество эозинофилов в крови ≥150 клеток/мм³ или FeNO ≥20 ч/млрд на исходном уровне), во 2-ю группу — пациенты с уровнем эозинофилов в крови ≥300 клеток/мм³ на исходном уровне.

Для оценки переносимости дупилумаба сравнивали данные пациентов, которые получали дупилумаб в различных режимах, и больных, принимавших плацебо.

Пациенты с массой тела ≤30 кг при рандомизации получали 100 мг дупилумаба или соответствующее плацебо, а пациенты с массой тела ≥ 30 кг — 200 мг дупилумаба или соответствующее плацебо. В общем препарат или плацебо вводили 1 раз в 2 нед в течение 52 нед.

Первичной конечной точкой было среднегодовое количество тяжелых обострений БА в течение 52-недельного периода лечения. Тяжелое обострение БА определялось как состояние, требующее лечения системными кортикостероидами в течение не менее 3 дней, госпитализации или посещения отделения неотложной помощи. Два обострения в течение 28 дней считались единичным обострением.

Ключевой вторичной конечной точкой было изменение (в процентах) показателя бронходилатации, объема форсированного выдоха на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем.

Результаты

У обследованных пациентов с неконтролируемой БА средней и тяжелой степени тяжести на фоне терапии дупилумабом частота тяжелых обострений БА была значительно ниже и контроль функции легких был лучше, чем у больных, получавших плацебо. В исследовании установлено, что включение дупилумаба в схему лечения оказывает клинически значимое влияние на функцию легких.

Несмотря на то что количество обострений БА у пациентов до исследования составляло в среднем не менее 2 в год, процент детей, у которых не отмечали обострений в течение 52-недельного периода лечения, составлял около 78% в группе дупилумаба и 60% в группе плацебо. Детям в группе дупилумаба также требовалось меньше системных кортикостероидов, чем тем, кто получал плацебо, что особенно важно для этой группы населения. Эффект дупилумаба проявлялся быстро, с наблюдаемыми более высокими значениями объема форсированного выдоха по сравнению с плацебо при первой оценке во время лечения на 2-й неделе и с более длительным временем до первого обострения на 4-й неделе, с устойчивым положительным эффектом в течение 52-недельного периода лечения.

Эффективность наблюдалась среди пациентов со 2-м фенотипом и в популяциях носителей биомаркеров воспаления 2-го типа. Эти результаты подтверждают целесообразность диагностического подхода, основанного на биомаркерах (подсчет эозинофилов в периферической крови, FeNO).

В исследовании дупилумаб также обеспечил быстрое и устойчивое снижение FeNO в выдыхаемом воздухе и сывороточные уровни IgE и TARC. Такие результаты у детей в возрасте 6–11 лет согласуются с данными пациентов в возрасте старше 18 лет.

Полученная информация позволяет лучше понять механизм действия дупилумаба с эффективной блокадой передачи сигналов, опосредованной интерлейкином-4 и интерлейкином-13, что приводит к ингибированию воспалительного ответа по 2-му типу. Напротив, среднее количество эозинофилов в крови оставалось стабильным в течение 52 нед. Этот результат согласуется с гипотезой о том, что дупилумаб блокирует миграцию эозинофилов в ткань путем ингибирования продукции таких медиаторов воспаления, как эотаксин и молекула адгезии сосудистого эндотелия, но не снижает выработку эозинофилов костным мозгом.

Дупилумаб характеризуется приемлемым профилем побочных эффектов у пациентов в возрасте 6–11 лет с неконтролируемой БА средней и тяжелой степени и воспалением 2-го типа.

По материалам www.nejm.org