Дапродустат: лечение пациентов с анемией, не находящихся на диализе

Анемия — частое осложнение хронической болезни почек (ХБП). Регулярно проводятся клинические исследования препаратов, стимулирующих эритропоэз (ПСЭ) — обычного терапевтического направления для коррекции анемии (нормализации уровня гемоглобина до 13,0-14,0 г/дл), которая развивается на фоне ХБП. Установлено, что применение ПСЭ ассоциировано с повышением неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (НССС), венозной тромбоэмболии и летального исхода.

Парентеральное введение ПСЭ недостаточно удобно для амбулаторных пациентов. Следовательно, пероральные ингибиторы пролилгидроксилазы (фактора, индуцируемого гипоксией (Hypoxia-inducible factor — HIF)), представляют собой потенциальную альтернативу лечению пациентов с анемией при ХБП. Эти препараты стимулируют выработку эндогенного эритропоэтина путем стабилизации субъединицы HIF-α, позволяя ей димеризоваться с субъединицей HIF-β и стимулировать гены, участвующие в защите от гипоксии, включая ген эритропоэтина. Ингибиторы пролилгидроксилазы HIF также влияют на гомеостаз железа путем модификации трансферрина, экспрессии рецептора трансферрина, гепсидина и других связанных с железом белков.

Клинические исследования ІІ фазы с участием пациентов с ХБП (11 — не находящихся на диализе, 12 — регулярно проходивших процедуру диализа) продемонстрировали, что дапродустат, пероральный активный ингибитор пролилгидроксилазы HIF, имел хороший профиль безопасности и эффективность в течение 24 нед. В исследовании ASCEND-ND (Anemia Studies in Chronic Kidney Disease: Erythropoiesis via a Novel Prolyl Hydroxylase Inhibitor Daprodustat – Non-Dialysis) оценивали эффективность и безопасность ингибитора пролилгидроксилазы HIF дапродустата по сравнению с обычным ПСЭ (дарбэпоэтин α) у пациентов с ХБП, не получавших диализ.

Методы исследования

В исследование включены 3872 взрослых пациента, у которых была диагностирована 3–5-я стадия ХБП, они в этот период не получали диализ или не было необходимости начать диализ в течение 90 дней, и соответствовали таким критериям: уровень гемоглобина (8–10 г/дл), уровень ферритина в плазме крови более 100 нг/мл и насыщение трансферрина более 20%.

Пациенты, соответствующие критериям включения, прошли рандомизацию для приема дапродустата перорально или дарбэпоэтина α подкожно. Начальная доза дапродустата составляла 1–4 мг/сут, в зависимости от исходного уровня гемоглобина, если пациент не получал ПСЭ, и/или была эквивалентна дозе ПСЭ, если пациент получал ПСЭ. В дальнейшем доза корректировалась поэтапно в диапазоне 1–24 мг.

Начальная доза дарбэпоэтина α рассчитывалась, исходя из массы тела пациента и уровня гемоглобина на момент рандомизации, если пациент не получал ПСЭ, или на основе предыдущей дозы ПСЭ, если больной принимал ПСЭ. Также были заранее определены диапазоны изменения дозы. Кроме того, был разработан алгоритм экстренной помощи, включая применение препаратов железа для внутривенного введения, переливание эритроцитарной массы или сочетание этих способов коррекции анемии.

Результаты исследования

В исследовании было две первичных контрольных точки: среднее изменение уровня гемоглобина от исходного уровня в течение периода первичной оценки (28–52 нед) и первое возникновение установленного серьезного НССС (нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт).

Основными вторичными точками были время до первого появления НССС, первое появление НССС или тромбоэмболического события, первое появление НССС или госпитализация по поводу сердечной недостаточности и первого случая прогрессирования ХБП.

Дапродустат был так же эффективен, как и дарбэпоэтин α, в повышении и поддержании уровня гемоглобина у пациентов с ХБП и анемией, не получавших диализа. Влияние дапродустата на уровень гемоглобина было одинаковым во всех заранее определенных подгруппах. Дапродустат был эквивалентен дарбэпоэтину α в отношении сердечно-сосудистой безопасности при первичном анализе. Кроме того, дапродустат и дарбэпоэтин α характеризовались аналогичным эффектом по отношению к определениям НССС, расширенным за счет включения тромбоэмболических событий и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Учитывая то, что периоды полураспада дапродустата и дарбэпоэтина α заметно отличаются, разные режимы дозирования были связаны с разными фактическими периодами лечения для этих двух препаратов (ежедневно для дапродустата и каждые 1; 2 или 4 нед, в зависимости от дозы, для дарбэпоэтина α).

Наблюдаемые изменения метаболизма железа у пациентов, получавших дапродустат, могут указывать на более эффективное использование железа в процессах эритропоэза. Исследования для дальнейшего изучения влияния дапродустата на кинетику железа отсутствуют.

Хотя профиль безопасности дапродустата в целом был аналогичен профилю безопасности дарбэпоэтина α, у пациентов, получавших дапродустат, чаще отмечали два нежелательных явления, представляющих особый интерес: летальный исход, связанный с онкопатологией, прогрессирование и рецидив опухоли, а также эрозии пищевода и желудка. Апостериорные анализы, проведенные в популяции пациентов, которым планировалось лечение или для которых исследователи учитывали частоту применения препарата, показали снижение частоты онкологической летальности. Однако частота развития эрозий пищевода и желудка осталась на том же уровне. Исследователи отмечают необходимость дальнейшего развития этого направления исследований применения дапродустата.

По материалам www.nejm.org