Болезнь Паркинсона: уровни леводопы стабильны после подкожной инфузии?

Непрерывная подкожная инфузия с помощью инфузионной помпы может стабилизировать колебания уровня леводопы при болезни Паркинсона. Для этой цели была разработана смесь веществ фослеводопа/фоскарбидопа, которая продемонстрировала многообещающие фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев.

Во всем мире насчитывается более 6 млн пациентов с болезнью Паркинсона. Заболевание имеет самые высокие темпы роста среди неврологических заболеваний и является одной из ведущих причин инвалидности. Болезнь Паркинсона — сложное заболевание, важнейшей характеристикой которого является массовая гибель дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, что приводит к снижению уровней дофамина в базальных ганглиях. Сегодня замещение дофамина является наиболее успешным методом контроля симптомов Паркинсона.

Леводопа считается золотым стандартом заместительной дофаминовой терапии. Дофамин образуется путем декарбоксилирования леводопы. Таким образом, леводопа декарбоксилируется только после того, как преодолеет гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), за пределами же головного мозга карбидопа (ингибитор периферической допа-декарбоксилазы) защищает леводопу от декарбоксилаз. В комбинации леводопа/карбидопа (LD/CD) доза леводопы и, следовательно, риск побочных эффектов могут быть низкими. Однако по мере прогрессирования болезни пациентам для контроля симптомов требуются более высокие дозы с возрастающей частотой. В терапии есть колеблющиеся уровни активности и фазы включения-выключения.

Для достижения постоянных терапевтических уровней был разработан кишечный гель леводопа/карбидопа. С помощью этого геля можно достичь относительно постоянных уровней леводопы. Недостатком гелевой лекарственной формы является необходимость хирургического вмешательства. Поэтому ведется поиск способов введения, в результате которых леводопу/карбидопу можно было бы непрерывно вводить подкожно с помощью портативной помпы. Для этого исследователи из компании Abbvie разработали композицию фослеводопа/фоскарбидопа (ABBV-951). В результате доклинических исследований были зафиксированы следующие результаты: смесь фосфорилированных леводопы/карбидопы водорастворима, стабильна, ее pH близок к физиологическому и имеет многообещающие фармакокинетические профили в экспериментах на животных. В исследовании со здоровыми добровольцами проведено изучение фармакокинетического поведения фослеводопы/фоскарбидопы у людей.

Целью исследования было продемонстрировать, что непрерывная подкожная инфузия растворимой смеси фослеводопа/фоскарбидопа безопасна для человека и обеспечивает стабильное поступление леводопы.

В исследовании применялся лиофилизированный препарат фослеводопа /фоскарбидопа в соотношении 4:1, 10:1 и 20:1. Здоровые добровольцы были разделены на три группы, которым вводились различные препараты при разных режимах дозирования: часть участников получала пероральные LD/CD, другая часть — фослеводопа/фоскарбидопа или плацебо с помощью инфузионной помпы. Фармакокинетические профили были созданы с использованием серийно взятых образцов плазмы крови.

Фослеводопу/фоскарбидопу вводили подкожно 18 здоровым добровольцам в течение ≤72 ч. Пролекарства фослеводопа и фоскарбидопа были преобразованы в активные леводопу и карбидопу. Как только установилось устойчивое состояние, уровни препарата леводопа/карбидопа стали стабильными. Переносимость препарата была хорошей. Легкие побочные эффекты наблюдались как при приеме плацебо, так и при приеме препарата.

В результате исследования установлено, что комбинация фослеводопа/фоскарбидопа хорошо подходит для подкожного введения с помощью инфузионной помпы и может обеспечить стабильные уровни леводопы/карбидопы у здоровых добровольцев; хорошо переносится и оказалась безопасной в небольшой группе здоровых добровольцев. Поэтому авторы предполагают, что непрерывная подкожная инфузия фослеводопы/фоскарбидопы с помощью портативного инфузионного насоса может способствовать улучшению терапии пациентов с болезнью Паркинсона, которые больше не реагируют на пероральные препараты.

По материалам www.gelbe-liste.de/neurologie