Белзутифан — терапия при синдроме Пакака — Чжуанга

Интеграция геномного тестирования в клиническую практику позволяет использовать индивидуальные подходы к лечению пациентов с редкими заболеваниями.

При поддержке семейного фонда Морин для лечения детских онкологических заболеваний (Morin Family Fund for Pediatric Cancer) и фонда Alex’s Lemonade Stand Foundation было проведено исследование эффективности применения белзутифана, мощного и селективного низкомолекулярного ингибитора индуцированного гипоксией фактора 2α (hypoxia-inducible factor 2α — HIF2α), у пациента с синдромом Пакака — Чжуанга (Pacak — Zhuang syndrome). Исследование проходило в формате индивидуального протокола (single-patient protocol).

Синдром Пaкака-Чжуанга представляет собой редкий синдром предрасположенности к опухолям. Он развивается при наличии амплитудно-функциональной мутации в гене, кодирующем HIF2α (EPAS1, также известный как HIF2A). У пациентов с этим синдромом в раннем возрасте отмечается полицитемия, а в дальнейшем развиваются множественные, рецидивирующие, а иногда и метастатические параганглиомы, продуцирующие норадреналин. На сегодня существует не более 25 официальных сообщений о выявлении синдрома Пакака — Чжуанга (который включает одновременное возникновение полицитемии и параганглиомы или соматостатиномы). Однако зарегистрировано гораздо больше случаев изолированной полицитемии или параганглиом, ассоциированных с мутациями EPAS1. Начиная с детского и подросткового возраста, больные часто получают комплексное лечение, включая серийную флеботомию при полицитемии, прием гипотензивных препаратов и повторную хирургическую резекцию функциональных параганглиом. Эти вмешательства направлены на устранение последствий постоянно повышающейся активности HIF2α, но терапевтические возможности для воздействия на лежащую в основе генетическую причину синдрома ограничены.

В результате проведенного исследования установлена возможность применения мощного селективного ингибитора HIF2α, белзутифана (MK-6482, ранее известный как PT2977; Merck) у подростка, у которого был выявлен синдром Пакака — Чжуанга с полицитемией и параганглиомами.

Описание клинического случая

У пациентки с 6-летнего возраста отмечали неврологические жалобы, артериальную гипертензию, требующую постоянной антигипертензивной терапии, и тяжелую полицитемию. В возрасте 14 лет ей была проведена операция по удалению множественных надпочечниковых и забрюшинных новообразований, секретирующих норметанефрин.

После проведенного оперативного вмешательства антигипертензивные препараты были отменены. Уровни норметанефрина в плазме крови оставались немного повышенными (0,94-1,2 нмоль/л) и стали повышаться примерно через 2 года после операции.

В возрасте 16 лет при магнитно-резонансной томографии у пациентки было выявлено новое образование надпочечника слева (1,5 см на 1,0 см) и поражение в аортокавальном пространстве (<1 см в диаметре). У больной отмечали головную боль, рецидив артериальной гипертензии и прогрессирование полицитемии (до 19,3 г/дл).

Учитывая риски и ограничения, связанные с повторной операцией по удалению множественных рецидивирующих параганглиом, был избран вариант таргетной терапии. Начато лечение белзутифаном в дозе 120 мг/сут.

Полученные результаты

Резкое снижение уровней норметанефрина в плазме крови (с 16,2 до 5,7 нмоль/л) и хромогранина А (с 642 до 136 нг/л) было очевидным через 9 дней после начала терапии белзутифаном. Полицитемия также быстро регрессирована, уровень гемоглобина снизился до нормального к 17-му дню терапии. В течение 10 дней после начала приема препарата наблюдалась соответствующая клиническая реакция с прекращением ежедневной головной боли и снижением артериального давления до нормальных показателей. Антигипертензивные препараты были отменены через 3 мес. На 56-й день при магнитно-резонансной томографии выявлено значительное уменьшение всех очагов поражения. Через 24 мес лечения белзутифаном признаков соматостатиномы не выявлено.

Заключение

Применение таргетных молекулярных методов лечения, основанных на геномном анализе, занимает важное место в современной онкологической помощи. Важность выявления предрасположенности к опухолям считается перспективным направлением терапии, особенно у детей. Выявление наследственных факторов, которые предрасполагают людей к раку, облегчает оценку риска и наблюдение для раннего выявления опухолей, в дополнение к каскадному тестированию для членов семьи.

По материалам www.nejm.org