Какие антикоагулянты нельзя использовать при вакцин-индуцированном тромбозе?

Экспертные группы единодушны: ацетилсалициловую кислоту не следует принимать в качестве профилактической меры перед введением векторных вакцин против COVID-19 от «AstraZeneca» и Johnson & Johnson (владелец регистрационного удостоверения — компания «Janssen»). Антиагреганты могут даже ухудшить прогноз при развитии редкого тромбоза из-за опасности кровотечения, опасность которого при тромбоцитопении повышена. Следует, однако, взвешивать риск в зависимости от возраста вакцинируемых и распространенности COVID-19 — подход, который применяют европейский, канадский, британский и другие регуляторы.

Оценка риска Vaxzevria

Европейский комитет по лекарственным средствам для человека (European Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA), проанализировав соответствующие данные, представил следующую оценку риска тромбообразования с тромбоцитопенией после 1-й дозы Vaxzevria (случаи после 2-й дозы отмечали редко) (табл. 1).

Таблица 1. Оценочная сравнительная характеристика результатов введения 1-й дозы Vaxzevria: частота случаев тромбообразования с тромбоцитопенией (ТТС) на 100 тыс. человек (www.ema.europa.eu)

Принимая во внимание разное количество пациентов, вакцинированных вакциной COVID-19 AstraZeneca, в разных возрастных группах, Агентство по контролю за лекарственными средствами и медицинскими изделиями Великобритании (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency — MHRA) отмечает, что зарегистрированный уровень заболеваемости выше в более молодых возрастных группах. В связи с этим Объединенным комитетом по вакцинации и иммунизации (Joint Committee on Vaccination and Immunisation — JCVI) 7 мая принято решение отдавать предпочтение альтернативным вакцинам у взрослых, не достигших 40-летнего возраста, без сопутствующих заболеваний, но только в том случае, если это не вызывает существенных задержек с вакцинацией.

До 28 апреля 2021 г. MHRA получило отчеты о 242 случаях серьезных тромбоэмболических событий с сопутствующей тромбоцитопенией в Великобритании после вакцинации вакциной COVID-19 AstraZeneca. Эти события отмечены у 141 женщины и 100 мужчин в возрасте 18–93 лет, а общая летальность составила 20% при 49 летальных исходах (табл. 2). Сообщалось о 6 случаях после приема 2-й дозы. Тромбоз венозного синуса головного мозга зарегистрирован в 93 случаях (средний возраст 47 лет), у 149 отмечены другие серьезные тромбоэмболические события (средний возраст 55 лет) с сопутствующей тромбоцитопенией.

Таблица 2. Количество случаев тромбоэмболии с сопутствующей тромбоцитопенией согласно сообщениям о подозреваемых побочных реакциях вакцины COVID-19 AstraZeneca (Великобритания) в зависимости от возраста пациентов до 28 апреля 2021 г. включительно

При этом тромбоз венозного синуса головного мозга зарегистрирован в 93 случаях (средний возраст 47 лет), другие серьезные тромбоэмболические события с сопутствующей тромбоцитопенией — в 149 случаях (средний возраст 55 лет). Общая частота сообщений о случаях тромбоэмболических событий с тромбоцитопенией после первых или неизвестных доз составила 10,5 на 1 млн доз.

Оценка риска вакцины J&J/Janssen COVID-19

Центры по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention — CDC) сообщают, что, по состоянию на 23 апреля 2021 г. в США получено 15 отчетов о подозреваемых случаях тромбоза с тромбоцитопенией после введения вакцины J&J/Janssen от COVID-19. Эти отчеты предполагают повышенный риск TTС через 1–2 нед после вакцинации вакциной J & J/Janssen COVID-19. По состоянию на 23 апреля 2021 г. все проанализированные случаи отмечены у женщин в возрасте 18–59 лет, в среднем 37 лет. Суммарная оценка риска по этим данным свидетельствует о 7 таких случаях на 1 млн вакцинаций среди женщин в возрасте 18–49 лет и 0,9 на 1 млн вакцинаций среди женщин в возрасте 50 лет и старше. Симптомы этого нежелательного явления проявились через 6–15 дней после вакцинации.

Антикоагулянты  — как профилактика ВИТТ?

Международное общество по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) в руководстве, выпущенном 20 апреля*, в отсутствие серьезного кровотечения и при уровне тромбоцитов выше 50·10⁹/л для лечения вакцин-индуцированной иммунной тромботической тромбоцитопении (ВИТТ) рекомендует вводить, в частности, антикоагулянты, не входящие в группу гепарина. Относительно профилактики в данном руководстве рекомендаций нет.

Американское общество гематологов (American society of hematology) однозначно советует избегать ацетилсалициловую кислоту в качестве лечения или профилактики ВИТТ. Препарат неэффективен в предотвращении активации тромбоцитов антителами и может повысить риск кровотечения, отмечено в руководстве**.

Немецкое общество исследований тромбоза и гомеостаза (Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e.V.) дает более подробные рекомендации. Отмечено, что рутинная профилактика антикоагулянтами или антиагрегантами для предотвращения ВИИТ не допускается. Это не исключает того, что у пациентов, принимающих перорально антикоагулянты (например в связи с фибрилляцией предсердий или перенесенной венозной тромбоэмболией (ВТЭ)), режим их приема остается неизменным во время и после вакцинации.

У пациентов без показаний к пероральной антикоагуляции с высоким риском ВТЭ и выраженной острой реакцией на вакцинацию с повышением температуры тела и необходимостью соблюдать постельный режим медикаментозная профилактика ВТЭ в отдельных случаях целесообразна (см. Руководство Ассоциации научных медицинских обществ Германии (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V.) по профилактике ВТЭ)***.

В этой ситуации рекомендуют отказаться от низкомолекулярного гепарина и фондапаринукса, поскольку в настоящее время нельзя с уверенностью исключить, что эти препараты могут способствовать образованию функционально активных антител к фактору тромбоцитов. В дополнение к максимальному использованию мер общей профилактики (например физические упражнения, гидратация, компрессионная терапия) у таких пациентов возможно применение прямых ингибиторов фактора Ха в профилактических дозах, например, ривароксабана 1 х 10 мг/сут или апиксабана 2 x 2,5 мг/сут. Советуют также не забывать об альтернативных причинах тромбоза с тромбоцитопенией, независимо от результатов теста на антитела к фактору тромбоцитов. К ним относятся, например, тромботические микроангиопатии, такие как аутоиммунная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, атипичный гемолитико-уремический синдром, антифосфолипидный синдром, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и гемобластозы.

До тех пор, пока (аутоиммунная) гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) не будет исключена как причина острой тромбоцитопении/тромбоза, следует избегать применения гепарина и использовать альтернативные препараты, а также фондапаринукс при соблюдении мер предосторожности, описанных в руководстве***.

У пациентов с подтвержденной (аутоиммунной) ГИТ или ВИТТ критические тромбозы, такие как тромбоз вен головного мозга или брюшной полости, очень вероятен протромботический патомеханизм тромбоза из-за введения высоких доз внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ), например, в дозе 1 г/кг массы тела в сутки в течение 2 дней, как рекомендовано для лечения ВИТТ. При этом лабораторная диагностика ГИТ/ВИТТ обязательно должна быть проведена перед введением ВВИГ, поскольку высокие дозы иммуноглобулинов приводят к ложноотрицательным результатам теста на антитела к фактору тромбоцитов. При этом повышенный уровень данных антител может сохраняться около 6 мес, как отмечено в Зеленой книге по вакцинации (The Green Book on vaccination), которую готовит правительство Великобритании.

По материалам www.cdc.gov; www.gov.uk; www.hematology.org; gth-online.org

*Recommendations for the clinical and laboratory diagnosis of vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) for SARS-CoV-2 infections: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Platelet Immunology.

**Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome (also termed Vaccine-induced Thrombotic Thrombocytopenia) AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY (Version 1.4; last updated April 29, 2021).

***Aktualisierte Stellungnahme der GTH zur Impfung mit dem AstraZeneca COVID-19 Vakzin, Stand 1. April 2021.