0
UA | RU

Флударабин-Хемотека (Fludarabin-Chemoteka)

Состав и форма выпуска

ВеществоКоличество
Флударабин25 мг
По рецепту
ВеществоКоличество
Флударабин30 мг
По рецепту
ВеществоКоличество
Флударабин35 мг
По рецепту
ВеществоКоличество
Флударабин40 мг
По рецепту
ВеществоКоличество
Флударабин45 мг
По рецепту
Классификация
Активное вещество

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Флударабин содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который является относительно устойчивым к дезаминированию аденозиндезаминазой.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-Ф-ара-А, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного три-фосфата, 2-Ф-ара-АТФ. Показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, α-, δ- и ε-ДНК-примазу и ДНК-лигазу, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-Ф-ара-АТФ все еще остаются невыясненными, считается, что воздействие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток и ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro показали, что действие 2-Ф-ара-А на хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфоциты вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших из-за апоптоза клеток.

В 3-й фазе исследования, которое осуществлялось с привлечением пациентов с ранее не леченным В-клеточным ХЛЛ, в котором сравнивалось лечение флударабином с лечением хлорамбуцилом (40 мг/м2 каждые 4 нед) у 195 и 199 пациентов соответственно получен такой результат: статистически значительно выше общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после осуществления терапии первого ряда флударабином по сравнению с лечением хлорамбуцилом (61,1 vs 37,6% и 14,9 vs 3,4% соответственно); статистически значимо более длинная продолжительность ответа на лечение (19 vs 12,2 мес) и время до прогрессирования заболевания (17 vs 13,2 мес) у пациентов из группы, в которой осуществлялось лечение флударабином. Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составила 56,1 мес для группы, в которой применяли флударабин, и 55,1 мес для группы, в которой применяли хлорамбуцил; незначительная разница также продемонстрирована по общему состоянию пациентов. Доля пациентов, у которых отмечали развитие токсических реакций, сопоставима с таковой у пациентов, леченных флударабином (89,7%), и пациентов, леченных с применением хлорамбуцила (89,9%). Тогда как разница в общем проценте гематологической токсичности не была существенной между двумя группами, у значительно большей доли пациентов, у которых применяли флударабин, возникла токсичность лейкоцитов (p=0,0054) и лимфоцитов (p=0,0240), чем у пациентов из группы, в которой применяли хлорамбуцил. Доля пациентов, у которых возникли такие побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, была значительно меньше в группе применения флударабина (p<0,0001, p<0,0001 и p=0,0489 соответственно), чем в группе хлорамбуцила. Сообщалось также о значительно меньшем показателе токсического поражения печени (p=0,0487) у пациентов из группы, в которой применяли флударабин, по сравнению с группой, в которой применяли хлорамбуцил.

У пациентов, которые с самого начала хорошо реагировали на лечение флударабином, существует вероятность повторной хорошей реакции на монотерапию флударабином.

В ходе рандомизированного исследования флударабина по сравнению с циклофосфамидом, адриамицином и преднизоном (ЦАП) с участием 208 пациентов с ХЛЛ в стадии В или С по Binet в подгруппе из 103 пациентов, которым ранее проводили лечение, получены следующие результаты: общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение был выше при применении флударабина по сравнению с ЦАП (45 vs 26% и 13 vs 6% соответственно); продолжительность ответа на лечение и общий показатель выживания были подобными при применении флударабина и ЦАП. В рамках предусмотренного периода лечения, который составил 6 мес, количество летальных случаев составляло 9 (флударабин) vs 4 (ЦАП).

Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором использованы только данные за 6 мес после начала лечения, выявлено различие между кривыми выживания в группе с применением флударабина и группе с применением ЦАП в пользу группы с применением ЦАП — в подгруппе пациентов со стадией С по Binet, которые предварительно получали лечение.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры флударабина (2-Ф-ара-А) в плазме крови и мочи. Фармакокинетика флударабина (2-Ф-ара-А) изучалась после в/в введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после приема внутрь флударабина (2-Ф-ара-АМФ).

Не установлено какой-либо четкой корреляции между фармакокинетикой 2-Ф-ара-АМФ и эффективностью лечения больных раком.

Однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы подавление гемопоэза из-за цитотоксичности флударабина.

Распределение и метаболизм. 2-Ф-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарствами флударабина (2-Ф-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилируются в организме человека до нуклеозида флударабина (2-Ф-ара-А).

Другой метаболит, 2-Ф-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, выявлен у людей только в незначительном количестве.

После осуществления инфузии однократной дозы 2-Ф-ара-АМФ, которая составляла 25 мг/м2, пациентам с ХЛЛ в течение 30 мин среднее значение Cmax 2Ф-ара-А в плазме крови составляло 3,5–3,7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2-Ф-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4,4–4,8 мкм в конце инфузии. Во время лечения по пятидневной схеме низкие уровни 2-Ф-ара-А в плазме крови повышаются примерно вдвое. Накопления 2Ф-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровни снижаются в течение трех фармакокинетических фаз с начальным Т½, который составляет около 5 мин, промежуточным Т½ — 1–2 ч и конечным Т½ — около 20 ч.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных во время различных исследований, позволило определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы крови, которая составляет 79±40 мл/мин/м2 (2,2±1,2 мл/мин/кг), и среднее значение объема распределения, которое равно 83±55 л/м2 (2,4±1,6 л/кг).

Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После в/в и перорального применения флударабина уровень 2-Ф-ара-А в плазме крови и площади под кривыми зависимости уровня в плазме крови от времени увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как Т½, клиренс из плазмы крови и объемы распределения остаются постоянными независимо от дозы, что свидетельствует о линейном характере зависимости от дозы.

После приема внутрь флударабина максимальные уровни 2-Ф-ара-А в плазме крови составляют 20–30% от соответствующих в/в уровней в конце инфузии и сохраняются в течение 1–2 ч после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-А находится в пределах 50–60% после однократной и повторных доз и подобна после применения р-ра или таблетки с немедленным высвобождением. После перорального применения 2-Ф-ара-АМФ во время приема пищи отмечали незначительное повышение (<10%) системной доступности (AUC), незначительное снижение Cmax 2Ф-ара-А в плазме крови и задержку в достижении Cmax; конечные Т½ не изменились.

Выведение из организма. Выведение 2-Ф-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции.

40–60% введенной в/в дозы выводится с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полное выведение радиоактивно меченных веществ с мочой.

Особенности у некоторых пациентов. У лиц с нарушением функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости снижения дозы. В исследованиях белков плазмы крови человека in vitro не выявлено выраженной тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке. 2-Ф-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где он рефосфорилируется в монофосфат, а после этого — в ди- и трифосфат. Трифосфат 2-Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, проявляет цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2-Ф-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах ХЛЛ-пациентов отмечался в среднем через 4 ч и значительно отличался при средней пиковой концентрации, которая составляла около 20 мкм. Уровень 2-Ф-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2-Ф-ара-А в плазме крови, что указывает на кумуляцию в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдалась линейная взаимосвязь между внеклеточным действием 2-Ф-ара-А (вследствие концентрации 2-Ф-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2Ф-ара-АТФ. Выведение 2-Ф-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним Т½, составляющим 15 и 23 ч.

Доклинические данные по безопасности

Системная токсичность. При проведении исследований острой токсичности применение одноразовых доз флударабина, которые вдвое превышали терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летальных случаев. Как и ожидалось при применении цитотоксического соединения, применение данного препарата отрицательно влияет на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку ЖКТ, почки и половые железы мужчин. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов отмечали при применении дозы, которая приближалась к рекомендованной терапевтической дозе (фактор 3–4) и включали тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).

Исследования системной токсичности после многократного применения флударабина также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы, превышающей пороговую. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с уровнями дозы и длительностью применения, и изменения, наблюдаемые в общем, рассматривались как обратимые. В принципе имеющийся опыт терапевтического применения флударабина указывает на подобный токсикологический профиль у людей, хотя у них отмечали дополнительные нежелательные реакции, такие как нейротоксичность (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Эмбриотоксичность. Результаты исследований эмбриотоксичности при в/в введении животным показали эмбриолетальное и тератогенное действие флударабина, которое проявлялось в мальформациях скелета, потере массы плода и послеимплантационной гибели зародыша (выкидыш). Принимая во внимание небольшую границу безопасности между тератогенными дозами у животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогией с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференциации, терапевтическое применение флударабина связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Генотоксическое действие, онкогенность. Выявлено, что флударабин приводит к ДНК-повреждениям во время исследования сестринского хроматического обмена, вызывает хромосомные аберрации во время цитогенетического исследования in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерном тесте in vivo на мышах, но он оказался отрицательным в ходе исследований мутации генов, а также в тесте доминантных леталей у мышей-самцов. Таким образом, мутагенное действие продемонстрировано в соматических клетках, но не выявлено в половых клетках.

Известная активность флударабина на ДНК-уровне и результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения по поводу онкогенности препарата. Исследований на животных, которые непосредственно направлены на определение онкогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение относительно высокого риска возникновения других опухолей в результате терапии флударабином можно верифицировать (проверить) исключительно путем эпидемиологических данных.

Местная переносимость. Согласно результатам, полученным в ходе исследований на животных с в/в введением флударабина, ни одного значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже в случае несоответствующего введения релевантных местных раздражений после паравенозного, внутриартериального и в/м применения водного р-ра, содержащего 7,5 мг флударабина/мл, не выявлено.

Сходство природы поражений, которые отмечались в ЖКТ после в/в или внутрижелудочного применения в ходе исследований на животных, поддерживает предположение, что энтерит, вызванный флударабином, является системным эффектом.

Показания Флударабин-Хемотека

лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда флударабином следует осуществлять только у пациентов с прогрессирующим заболеванием, стадии III/IV по Rai (стадия C по Binet) или стадии I/II по Rai (стадия A/B по Binet), при которых у пациента отмечают симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Применение Флударабин-Хемотека

взрослые. Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина на 1 м2 площади поверхности тела и вводится в/в ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Содержание 1 флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного р-ра содержит 25 мг флударабина (см. также ПРИМЕНЕНИЕ).

Необходимую дозу р-ра (рассчитана в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для в/в болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% р-ра натрия хлорида.

Альтернативно необходимую дозу для инфузий, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида и вводят в течение около 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.

Пациентам с ХЛЛ флударабин следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 циклов) и после этого следует прекратить применение препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. При применении флударабина у пациентов с почечной недостаточностью дозу следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30–70 мл/мин, дозу препарата следует снизить до 50% и для оценки токсичности необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина <30 мл/мин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациенты с нарушением функции печени. Данные относительно применения флударабина у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют, поэтому следует с осторожностью применять препарат в этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку данные по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (>75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять флударабин у этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует определять клиренс креатинина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Нарушение функции почек).

Способ применения. Назначать флударабин должен квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Настоятельно рекомендуется применять флударабин только в/в.

О случаях, которые привели к тяжелым местным побочным реакциям при применении флударабина паравенозно, не сообщалось. Однако необходимо предотвращать случайное паравенозное введение флударабина.

Растворение. Для приготовления р-ра флударабина для парентерального применения во флакон, соблюдая правила асептики, добавляют 2 мл воды для инъекций. Содержимое флакона должно полностью раствориться в течение 1 мин. 1 мл полученного р-ра содержит 25 мг флударабина, 25 мг маннита и натрия гидроксид (для доведения рН). Значение рН готового р-ра составляет 7,2–8,2.

Разведение. Необходимую дозу (рассчитывают в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц.

Для в/в болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% р-ра натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида и вводить в течение около 30 мин.

В ходе клинических исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5% р-ра глюкозы или 0,9% р-ра натрия хлорида.

Проверка перед применением. Так же, как и другие препараты для парентерального введения, полученный р-р следует визуально осмотреть перед применением. Р-р должен быть прозрачным и бесцветным, без видимых механических включений. Р-р, который не соответствует указанным требованиям или в котором выявлен осадок, нужно уничтожить.

Не следует применять препарат, если он хранился в поврежденном контейнере.

Противопоказания

повышенная чувствительность к активному веществу или любому из компонентов препарата.

Почечная недостаточность с клиренсом креатинина <30 мл/мин.

Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Побочные эффекты

учитывая опыт применения флударабина, наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщается, являются простуда, отеки, недомогание, периферическая нейропатия, нарушения зрения, анорексия, мукозит, стоматит и сыпь на коже. У пациентов, которых лечили флударабином, отмечали случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных последствиях развития серьезных побочных реакций.

Побочные реакции, информация о которых приведена ниже в табл. 1, классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения.

Таблица 1

Системы и органы Очень часто

(≥1/10)

Часто

(≥1/100—<1/10)

Нечасто (≥1/1000—<1/100)

Редко (≥1/10 000—<1/1000) Частота неизвестна
Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания/опортунистические инфекции (такие как реактивация латентных вирусов, например мультифокальная прогрессирующая лейкоэнцефалопатия, опоясывающий лишай (Herpes zoster), вирус Эпштейна — Барр), пневмония     Лимфопролиферативные заболевания (ассоциированные с вирусом Эпштейна — Барр)  
Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)   МДС и острый миелоидный лейкоз (который главным образом ассоциируется с предыдущей, сопутствующей или последующей терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией)      
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем Нейтропения, анемия, тромбоцитопения Миелосупрессия      
Нарушения со стороны иммунной системы     Аутоиммунные заболевания (включая аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром Эванса, тромбоцитопеническую пурпуру, приобретенную гемофилию, пузырчатку)    
Метаболические и алиментарные нарушения   Анорексия Синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гиперурикемию, гипокальциемию, гематурию, уратную кристаллурию, гиперфосфатемию)    
Нарушения со стороны нервной системы   Периферическая нейропатия Спутанность сознания Кома, судороги, тревожное возбуждение Кровоизлияние в головной мозг
Нарушения со стороны органа зрения   Нарушения зрения   Слепота, неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия  
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы       Сердечная недостаточность, аритмия  
Нарушения со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения Кашель   Легочная токсичность (включая легочный фиброз, пневмонит, одышку)   Легочное кровотечение
Нарушения со стороны ЖКТ Рвота, диарея, тошнота Стоматит Желудочно-кишечные кровотечения, изменения уровня ферментов поджелудочной железы    
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей     Изменения уровня ферментов печени    
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей   Сыпь   Рак кожи, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (типа Лайелла)  
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей         Геморрагический цистит
Расстройства общие и состояния, связанные с местом введения Лихорадка, усталость, слабость Отеки, мукозит, недомогание, простуда      

Для названия конкретного побочного явления используется наиболее подходящий MedDRA термин. Синонимы или связанные состояния не указаны, но их следует также принимать во внимание. Указание термина побочного явления, связанного с применением препарата, базируется на MedDRA, версия 12.0.

В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания их степени тяжести.

Особые указания

миелосупрессия. Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемии, тромбоцитопении и нейтропении, у пациентов, леченных флударабином. В 1-й фазе исследования в/в введение препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения самого низкого количества гранулоцитов составило 13 дней (в пределах 3–25 дней) и для тромбоцитов — 16 дней (в пределах 2–32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, вследствие заболевания или в результате предыдущего лечения, повлекшего миелосупрессию.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, применение флударабина требует тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабин — сильнодействующее противоопухолевое средство с потенциально возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, которые лечатся препаратом флударабина, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически осуществлять общий анализ периферической крови.

Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, что вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, составляла от 2 мес до 1 года. Данные эпизоды отмечали как у пациентов, предварительно получавших лечение, так и у тех, кто раньше не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о дальнейшем взятии образцов гематопоэтических стволовых клеток.

Аутоиммунные явления. Независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) во время или после лечения флударабином. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы флударабином отмечали рецидив гемолитического процесса. Пациентам, у которых применяли флударабин, необходимо проводить тщательный мониторинг признаков гемолиза.

В случае выявления гемолиза рекомендуется прекратить лечение флударабином. Самым распространенным лечением аутоиммунной гемолитической анемии являются переливание крови (облученной см. ниже) и применение адренокортикоидных препаратов.

Нейротоксичность. Влияние длительного применения флударабина на ЦНС неизвестно. Однако в некоторых исследованиях пациенты выдерживали рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).

Пациентов следует тщательно обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз во время исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом в/в введение флударабина сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому и смерть. Симптомы появлялись через 21–60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсическое поражение ЦНС выявлено у 36% пациентов, которым вводили в/в дозы, которые примерно в 4 раза превышали дозу (96 мг/м2/сут в течение 5–7 дней), рекомендованную для лечения при ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения ЦНС отмечали редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или редко (спутанность сознания) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Постмаркетинговый опыт применения препарата свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые возникали раньше или позже случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований.

Беременность. Женщинам следует избегать беременности при осуществлении терапии флударабином (см. Применение в период беременности или кормления грудью и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Контрацепция. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 мес после его прекращения (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у пациентов с ХЛЛ с большой массой опухоли. Поскольку применение флударабина может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, а во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

Реакция «трансплантат против хозяина». Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат флударабином. Часто сообщалось о летальном исходе этой реакции. Несмотря на это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, которые нуждаются в переливании крови и проходят или прошли лечение флударабином, необходимо переливать только облученную кровь.

Рак кожи. Сообщалось об ухудшении или внезапном обострении уже существующих поражений рака кожи, а также о впервые выявленном раке кожи у некоторых пациентов во время или после лечения флударабином.

Ослабленное состояние здоровья. Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать флударабин с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистической инфекцией в анамнезе.

Нарушение функции почек. Общий клиренс основного метаболита плазмы крови 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для выведения данного соединения. У пациентов с нарушением функции почек отмечено более выраженное общее воздействие на организм (AUC 2-Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных относительно пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <70 мл/мин).

У пациентов с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять флударабин. Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30–70 мл/мин) дозу препарата следует снизить до 50% и осуществлять тщательный мониторинг их состояния (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Лечение флударабином фосфатом противопоказано, если клиренс креатинина <30 мл/мин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациенты пожилого возраста. Поскольку данные по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (>75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять флударабин у этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует определять клиренс креатинина до начала лечения (см. ПРИМЕНЕНИЕ и подраздел Нарушение функции почек этого раздела).

Прививки. Во время и после лечения флударабином фосфатом следует избегать прививок живыми вакцинами.

Повторное лечение после начального лечения флударабином. Следует избегать перехода от начальной терапии флударабином на лечение хлорамбуцилом при отсутствии ответа на терапию флударабином, поскольку большинство пациентов, которые были резистентными к лечению флударабином, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

Вспомогательные вещества. Каждый флакон препарата содержит менее 5 мг (а значит менее 1 моль) ионов натрия, то есть по сути флударабин является безнатриевым препаратом.

Применение в период беременности или кормления грудью

Репродуктивная функция. Пациентов репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 мес после его прекращения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Беременность. Данные доклинических исследований, которые проводились на крысах, свидетельствуют о прохождении флударабина и/или метаболитов через плацентарный барьер.

Результаты исследований эмбриотоксичности при в/в применении у крыс и кроликов указывают на ембриолетальное и тератогенное действие препарата при применении в рекомендованных терапевтических дозах (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Имеется очень ограниченное количество данных по применению флударабина у беременных в I триместр беременности.

Флударабин не следует применять в период беременности без веских оснований для такого лечения (например в ситуациях, представляющих угрозу для жизни, при отсутствии альтернативной безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствии возможности обойтись без лечения). Флударабин может негативно влиять на плод. Врач может рассматривать вопрос о применении данного препарата только в случае, если ожидаемая польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникают ли данный препарат или его метаболиты в грудное молоко. Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабин и/или его метаболиты проникают из материнской крови в грудное молоко. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, данный препарат противопоказан к применению у женщин, кормящих грудью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата флударабина у детей не установлены, поэтому не следует назначать препарат этой категории пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Флударабин может снижать способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, поскольку при его применении отмечали такие побочные явления, как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Особые меры безопасности. Флударабин следует применять только в отделениях, специализирующихся на применении потенциально токсичных онкологических препаратов, под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при лечении раковых заболеваний.

Обращение с этим потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер для гарантии защиты работника и его окружения.

Приготовление р-ров потенциально токсичных веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для осуществления подготовительных операций. В отведенном для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными средствами, например стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных о необходимости избегать работы с потенциально токсичными веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих предостережений и считать ее загрязненными отходами.

При попадании флударабина или приготовленного р-ра для инфузий или инъекций на кожу или слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом пораженный участок.

Утилизация. Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для растворения и введения флударабина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов, руководствуясь действующими нормативными актами относительно уничтожения токсичных отходов.

Взаимодействия

в ходе клинических исследований при применении флударабина вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ отмечали неприемлемо высокую долю летальной легочной токсичности. Поэтому не рекомендуется применять флударабин в комбинации с пентостатином.

Терапевтическая эффективность флударабина может снижаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro продемонстрировали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может повысить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-C в плазме крови и скорость элиминации Ara-CTP не отмечалось.

Передозировка

применение высоких доз флударабина сопровождалось необратимым токсическим поражением ЦНС, которое вызывало замедленную слепоту, кому и смерть. Высокие дозы препарата могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот флударабина до сих пор неизвестен.

Лечение заключается в прекращении приема препарата и проведении поддерживающей терапии.

Дата добавления: 19.10.2021 г.
© Компендиум 2021
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko