0
UA | RU

Топотекан-Хемотека

(Topotecan-Chemoteca)
Классификация
Активное вещество

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Противоопухолевая активность топотекана заключается в угнетении топоизомеразы-I — фермента, который принимает непосредственное участие в репликации ДНК. Топотекан подавляет топоизомеразу-I путем стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщепленной нити ДНК, которая является промежуточным звеном каталитического механизма. Клеточными последствиями подавления топоизомеразы-I топотеканом является индукция протеинассоциированных единичных разрывов цепи ДНК.

Фармакокинетика. При в/в введении топотекана путем 30-минутной инфузии в дозе 0,5–1,5 мг/м2 в течение 5 дней препарат имеет высокий клиренс (64 л/ч), что составляет около ⅔ печеночного кровотока. Около 51% в виде топотекана и 2,5% в виде N-десметилтопотекана выводится с мочой. Элиминация с калом топотекана составляет 18%, тогда как такая элиминация N-десметилтопотекана составляет около 1,5%. В общем N-десметил метаболит составляет в среднем менее 7% (4–9%) общего количества веществ препарата, которые оказываются в моче и кале. Топотекан-О-глюкуронид и N-десметилтопотекан-О-глюкуронид в моче составляют около ≤2% дозы. При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в течение 5 последовательных дней) клиренс топотекана на 5-й день снижался по сравнению с таковым в 1-й день (19,1 л/ч/м2 по сравнению с 21 л/ч/м2 соответственно). Топотекан также имеет высокий объем распределения — около 132 л, что примерно в 3 раза превышает общее количество воды в организме, и относительно короткий Т½ — 2–3 ч. Учитывая фармакокинетические параметры, не происходит изменений фармакокинетики препарата в течение 5 дней применения. Площадь под кривой концентрации увеличивалась пропорционально повышению дозы. Связывание топотекана с белками плазмы крови было низким (35%). Инактивация топотекана главным образом является обратимым pH-зависимым процессом преобразования открытого кольца до неактивной формы карбоксилата. Метаболизм составляет менее 10% выведения топотекана. N-десметила метаболит, который проявляет подобную или низшую активность, чем исходное вещество в пробах на клетках, определяется в моче, плазме крови и кале. AUC (площадь под кривой концентрация/время) соотношения промежуточный метаболит/исходное вещество была менее 10% как для общего топотекана, так и для лактона топотекана после в/в введения. В-глюкуронид и N-десметилтопотекан оказываются в моче. In vitro топотекан не угнетает ферменты системы цитохрома Р450 человека — CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E, CYP 3A или CYP 4A, и не подавляет цитозольные ферменты человека — дигидропиримидины дегидрогеназы или ксантин оксидазы.

У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс снижается примерно на 67% по сравнению с таковым в контрольной группе. Т½ топотекана возрастает примерно на 30%, однако четких признаков изменений объема распределения не выявлено. Общий клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью снижается лишь на 10% по сравнению с таковым в контрольной группе.

Плазменный клиренс у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 41–60 мл/мин) снижается примерно на 67% по сравнению с таковым в контрольной группе пациентов. Объем распределения уменьшается незначительно и, таким образом, Т½ увеличивается на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью клиренс топотекана снижается до 34% по сравнению с таковым в контрольной группе пациентов. Объем распределения также уменьшается примерно на 25%, в результате чего увеличивается Т½ с 1,9 до 4,9 ч.

Плазменный клиренс и объем распределения несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия подобны различиям между площадями поверхности тела у женщин и мужчин.

Показания Топотекан-Хемотека

монотерапия топотеканом показана:

— пациентам с метастатическим раком яичников после первой линии химиотерапии или дальнейшей терапии, если не достигнут положительный эффект;

— пациентам с рецидивирующим мелкоклеточным раком легких, которым проведение повторной химиотерапии первой линии не может быть рекомендовано.

Топотекан в комбинации с цисплатином показан пациентам с рецидивирующим раком шейки матки после лучевой терапии, а также больным со стадией IV-В. Для подтверждения лечения этой комбинацией пациентов, ранее получавших цисплатин, следует провести оценку свободного от применения цисплатина интервала лечения.

Применение Топотекан-Хемотека

применять препарат следует в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением врача, имеющего опыт лечения химиотерапевтическими препаратами. Р-р топотекана необходимо готовить непосредственно перед применением.

Перед началом первого курса лечения топотеканом у пациентов начальный уровень нейтрофилов должен составлять ≥1,5·109/л, тромбоцитов ≥100·109/л и уровень гемоглобина ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста

Рак яичников и мелкоклеточный рак легких

Начальный курс лечения. Рекомендуемая доза топотекана составляет 1,5 мг/м2/сут, которая применяется в течение 5 дней подряд в виде 30-минутной инфузии, введение которой повторяют через 21 день.

В случае хорошей переносимости лечение следует продолжить, пока будет прогрессировать болезнь (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Повторные курсы лечения. Следующие курсы лечения топотеканом нельзя назначать, пока количество нейтрофилов не составит ≥1·109/л, количество тромбоцитов — ≥100·109/л и уровень гемоглобина — ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).

Для лечения нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты (например колониестимулирующий фактор) или снижают дозы топотекана.

Если для лечения пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ≤0,5·109/л) в течение 7 и более дней или тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или проявлениями инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропении, необходимо снижение дозы топотекана, дозу следует снизить на 0,25 мг/м2/сут до 1,25 мг/м2/сут (или при необходимости последовательно снижать дозу до 1,0 мг/м2/сут).

Если уровень тромбоцитов в процессе лечения составит ниже 25·109/л, дозу топотекана следует снижать аналогично.

Если при применении 1,0 мг/м2 необходимо дальше снижать дозу с целью предотвращения побочных реакций, лечение топотеканом отменяли.

Рак шейки матки

Начальный курс лечения. Рекомендуемая доза топотекана составляет 0,75 мг/м2, которая применяется как ежедневная 30-минутная в/в инфузия в 1-й, 2-й и 3-й день. Цисплатин вводят в виде в/в инфузии в 1-й день в дозе 50 мг/м2 после введения дозы топотекана. Такой режим лечения повторяют через 21 день в течение 6 курсов или до тех пор, пока будет прогрессировать болезнь.

Повторные курсы лечения. Следующие курсы лечения топотеканом нельзя назначать, пока количество нейтрофилов не составит ≥1,5·109/л, количество тромбоцитов — ≥100·109/л и уровень гемоглобина — ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).

Для лечения нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты (например колониестимулирующий фактор) или снижают дозу топотекана.

Если для лечения пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов менее 0,5·109/л) в течение 7 и более дней или тяжелая нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой или проявлениями инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропении, необходимо снижение дозы топотекана, дозу следует снизить на 20% до 0,60 мг/м2 для следующих курсов (или соответственно до 0,45 мг/м2 поверхности тела в сутки в дальнейшем).

Для лечения пациентов, уровень тромбоцитов которых в процессе лечения стал меньше 25·109/л, рекомендуется снизить дозу топотекана аналогично.

Дозирование при нарушении функции почек

Монотерапия. Для пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥40 мл/мл) коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с клиренсом креатинина 20–39 мл/мин является 0,75 мг/м2/сут в течение 5 последовательных изменений. Для рекомендаций относительно дозирования у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин данных недостаточно.

Комбинированная терапия. Рекомендуется, чтобы лечение топотеканом в комбинации с цисплатином у больных раком шейки матки начиналось только тогда, когда уровень креатинина в них составлял ≤1,5 мг/дл. Если при применении комбинированной топотекан/цисплатин терапии уровень креатинина в сыворотке крови будет превышать 1,5 мг/дл, рекомендуется тщательно взвесить возможность снижения дозы/продолжения лечения цисплатином. Недостаточно данных относительно продолжения монотерапии топотеканом у больных раком шейки матки в случае прекращения лечения цисплатином.

Пациенты пожилого возраста. Корректировать дозу у пациентов пожилого возраста не требуется, если не нужна такая коррекция вследствие нарушения функции почек.

Режим дозирования при комбинации с другими препаратами. Дозу топотекана при применении с другими цитотоксическими препаратами можно изменять (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Способ приготовления р-ра

Топотекан 2,5 мг. Для образования р-ра, содержащего топотекан в концентрации 1 мг/мл, во флакон, содержащий 2,5 мг топотекана в форме лиофилизированного порошка, добавляют 2,5 мл воды для инъекций. Полученный р-р разводят 0,9% р-ром натрия хлорида для в/в инфузий или 5% р-ром глюкозы для в/в инфузий до достижения концентрации 25–50 мкг/мл.

Топотекан 4 мг. Для образования р-ра, содержащего топотекан в концентрации 1 мг/мл, во флакон, содержащий 4 мг топотекана в форме лиофилизированного порошка, добавляют 4 мл стерильной воды для инъекций. Полученный р-р разводят 0,9% р-ром натрия хлорида для в/в инфузий или 5% р-ром глюкозы для в/в инфузий до достижения концентрации 25–50 мкг/мл.

Противопоказания

тяжелые реакции гиперчувствительности к топотекану и/или его компонентам в анамнезе.

Период беременности и кормления грудью.

Тяжелое угнетение костного мозга перед началом первого курса лечения (начальный уровень нейтрофилов перед применением <1,5·109/л, уровень тромбоцитов <100·109/л).

Побочные эффекты

кровь и лимфатическая система: обратимая контролируемая дозозависимая гематологическая токсичность — анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения (см. Желудочно-кишечный тракт), тромбоцитопения, панцитопения, тяжелое кровотечение (ассоциированное с тромбоцитопенией).

Дыхательная система и органы грудной клетки: интерстициальные заболевания легких (в некоторых случаях даже с летальным исходом).

Желудочно-кишечный тракт: диарея, тошнота и рвота (которые могут быть тяжелыми), боль в животе, запор, мукозит. Сообщалось о случаях нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, которые возникли как осложнения индуцированной топотеканом нейтропении.

Кожа и подкожная клетчатка: алопеция, зуд.

Метаболизм и расстройства пищеварения: анорексия (которая может быть тяжелой).

Инфекции и инвазии: инфекции, сепсис (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса у пациентов, лечившихся топотеканом.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: астения, лихорадка, утомляемость, выпотевание жидкости из сосудов, гипертермия, недомогание.

Явления выпотевания жидкости из сосудов имеют умеренный характер и не требуют в большинстве случаев специфической терапии.

Данных о кардиотоксичности, нейротоксичности или другой органной токсичности при применении топотекана не выявлено.

Длительное лечение топотеканом не приводило к повышению частоты случаев токсичности.

Иммунная система: гиперчувствительность, включая сыпь, зуд, анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу.

Гепатобилиарная система: гипербилирубинемия.

Ниже приведены гематологические и негематологические побочные реакции, связанные/возможно связанные с применением топотекана.

Гематологические: нейтропения: часто — тяжелая (количество нейтрофилов <0,5·109/л); тромбоцитопения: часто — тяжелая (количество тромбоцитов <25·109/л); анемия от умеренной до тяжелой (Hb ≤8,0 г/л).

Негематологические: реакции со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, запор и мукозит.

Умеренная боль в животе.

Утомляемость, астения у пациентов, лечившихся топотеканом.

Тотальная или выраженная алопеция.

Другими побочными реакциями являются анорексия, недомогание и гипербилирубинемия.

Известно о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Особые указания

топотекан следует применять под контролем врача, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами.

Гематологическая токсичность является дозозависимой, поэтому следует регулярно контролировать параметры крови, включая количество тромбоцитов (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Как и другие цитотоксические средства, топотекан может вызвать тяжелую миелосупрессию. Сообщалось о случаях миелосупрессии, которая приводила к сепсису и летальным исходам в результате сепсиса у пациентов, лечившихся топотеканом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Индуцированная топотеканом нейтропения может вызвать нейтропенический колит. Известно о летальных случаях в связи с нейтропеническим колитом. У больных с симптомами лихорадки, нейтропении и одновременной абдоминальной болью следует рассмотреть возможность возникновения нейтропенического колита.

При применении топотекана сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, в некоторых случаях с летальным исходом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Факторами риска, лежащими в основе, являются интерстициальные заболевания легких в анамнезе, легочный фиброз, рак легких, влияние радиации на легкие и применение пневмотоксических препаратов и/или колониестимулирующего фактора. За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать для выявления симптомов, которые могут быть признаками интерстициальных заболеваний легких (таких, как кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). В случае выявления у пациента интерстициального заболевания легких применение топотекана следует прекратить.

Монотерапия топотеканом и топотекан в комбинации с цисплатином часто ассоциируются с клинически значимой тромбоцитопенией. Это следует учитывать при назначении топотекана, например, для лечения пациентов с повышенным риском кровотечения из опухоли.

Как ожидалось, пациенты с тяжелым соматическим статусом хуже отвечают на лечение и у них повышается частота возникновения таких осложнений, как лихорадка, инфекции и сепсис (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поэтому важным является точное определение соматического статуса пациента во время терапии для предотвращения его ухудшения.

Недостаточно данных для лечения топотеканом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови ≥10 мг/дл), связанной с циррозом печени. Топотекан не рекомендуется для лечения этих групп пациентов.

У пациентов с печеночной недостаточностью (уровень сывороточного билирубина 1,5–10 мг/дл), лечившихся в/в топотеканом в дозе 1,5 мг/м2 в течение 5 дней каждые 3 нед, наблюдалось снижение клиренса топотекана. Однако данных для дозовых рекомендаций препарата для этой группы пациентов недостаточно.

При применении топотекана в комплексе с другими цитостатиками может потребоваться коррекция дозы топотекана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

При работе с топотеканом необходимы следующие меры предосторожности: персонал должен быть обучен правилам приготовления р-ров; не допускать беременных сотрудниц к работе с препаратом; при приготовлении р-ров следует пользоваться защитной одеждой (в том числе маской, защитными очками, защитными перчатками); все предметы, использованные при работе с препаратом, относятся к категории предметов высокого риска, их следует помещать в мешки для высокотемпературной переработки; оставшуюся жидкость можно смыть большим количеством воды; при случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо немедленно промыть их большим количеством воды.

Контроль лабораторных показателей. В процессе терапии топотеканом необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, включая уровень тромбоцитов.

Применение следует ограничить при обострении герпесвирусных инфекций.

Применение в период беременности или кормления грудью. Как и другие цитотоксические средства, топотекан может оказать вредное воздействие на плод, поэтому его назначение беременным противопоказано. Пациентку нужно предупреждать о необходимости предотвращать беременность во время лечения топотеканом и немедленно сообщать врачу, если во время лечения топотеканом она забеременела.

Топотекан противопоказан кормящим грудью.

Дети. Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных детям (в возрасте до 18 лет) назначение топотекана не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При лечении топотеканом необходимо соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами, если отмечаются утомляемость и астения.

Взаимодействия

как и при применении других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, при комбинированном применении топотекана с другими цитотоксическими препаратами (например с паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупресивного эффекта, что требует снижения дозы препарата. Однако при применении с препаратами платины взаимодействие этих препаратов зависит от последовательности их введения, от того, на какой день курса лечения (1-й или 5-й) назначаются препараты платины. Если цисплатин или карбоплатин вводят в 1-й день курса лечения топотеканом, то дозы препарата снижают по сравнению с дозами препаратов, которые назначают на 5-й день курса лечения.

При одновременном применении топотекана (0,75 мг/м2/сут в течение 5 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м2/сут в 1-й день) для лечения больных раком яичников средний плазменный клиренс топотекана на 5-й день слегка снижался по сравнению с уровнем на 1-й день. В результате системное распределение общего топотекана при измерении AUC и Cmax на 5-й день увеличивалось на 12 и 23% соответственно. Фармакокинетических данных о применении топотекана (0,75 мг/м2/сут в течение 3 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м2/сут в 1-й день) у больных раком яичников нет.

Топотекан не тормозит ферменты цитохрома Р450 человека. При одновременном применении топотекана и гранисетрона, ондансетрона, морфина или кортикостероидов не отмечено существенного влияния на фармакокинетику топотекана.

Топотекан является субстратом для обоих ABCG2 (BCRP) и ABCB1 (P-гликопротеин) — транспортных белков и белка резистентности рака молочной железы. Ингибиторы ABCG2 и ABCB1 (например элакридар) при одновременном применении с пероральным топотеканом увеличивают влияние топотекана. Влияние элакридара на фармакокинетику в/в топотекана значительно меньше, чем влияние на пероральный топотекан.

Передозировка

известно о передозировке (доза в 10 раз выше рекомендуемой) при лечении пациентов в/в топотеканом. Предполагается, что первичными признаками передозировки будут угнетение костного мозга и стоматит. Симптомы передозировки находятся в пределах побочных реакций, ассоциированных с топотеканом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Дополнительно сообщалось о повышенных уровнях ферментов печени при передозировке препарата. Тактика врача направлена на устранение симптомов передозировки. Антидот при передозировке неизвестен.

Дата добавления: 19.10.2021 г.
© Компендиум 2021
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko