Доцетаксел-Хемотека раствор для инфузий 100 мг, №1 Лекарственный препарат

Доцетаксел - 100 мг

фармакодинамика. Доцетаксел является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого базируется на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.
Исследования in vitro показали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль в реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.
Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела относительно различных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также только что удаленных клеток опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В ходе исследований in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности относительно распространенных опухолей — как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.
Фармакокинетика. Фармакокинетика доцетаксела изучалась в исследованиях I фазы у больных раком после назначения 20–115 мг/м² препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с Т½ для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 ч соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры. После применения дозы 100 мг/м², которая вводилась инфузионно в течение 1 ч, средняя пиковая концентрация в плазме крови — 3,7 мкг/мл — достигнута с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/ч. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составляли соответственно 21 л/м²/ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали около 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.
У трех больных раком проведено исследование с применением радиоизотопа ¹⁴С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6%, с калом — 75% количества введенного радиоизотопа.
Около 80% изотопа, который находился в кале, выводилось в течение первых 48 ч в виде одного основного неактивного метаболита трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.
Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень схожи с полученными в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов. У небольшого числа пациентов (N=23), у которых по данным биохимического анализа крови выявлены легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АлАТ, АсАТ в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) вместе с повышением уровня ЩФ ≥2,5 раза выше ВГН), общий клиренс снижался в среднем на 27%. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.
При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при их одновременном применении.
Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C_max и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина — 5’-DFUR (5’-дезокси-5-фторуридина).
Клиренс доцетаксела, который применялся в комбинации с цисплатином, подобен отмечаемому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен выявленному при монотерапии цисплатином.
Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-флуороурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.
Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не выявлено какого-либо влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

рак молочной железы. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:
— операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;
— операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.
Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию необходимо проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.
Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно-прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую химиотерапию по поводу этого состояния.
Доцетаксел в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно-прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующий препарат.
Доцетаксел в сочетании с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов.
Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно-прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.
Немелкоклеточный рак легких. Доцетаксел предназначен для лечения больных с местно-прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.
Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным местно-прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.
Рак предстательной железы. Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.
Аденокарцинома желудка. Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-флуороурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.
Рак головы и шеи. Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-флуороурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местно-прогрессирующей сквамозноклеточной карциномой головы и шеи.

применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел должен назначаться исключительно врачом, компетентным в применении противораковой химиотерапии.
Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи может применяться (если не противопоказана) премедикация ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг/сут (например 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней; первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетаксела (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела может профилактически применяться гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
При лечении рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать назначение 8 мг за 12, 3 и за 1 ч до начала первой инфузии доцетаксела (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Доцетаксел вводится инфузионно в течение 1 ч каждые 3 нед.
Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводимого через 1 ч после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 нед, всего 6 циклов (см. также Коррекция дозы во время лечения).
Для лечения пациенток с местно-прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м². Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг/м² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).
В сочетании с трастузумабом (вводимом еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг/м² каждые 3 нед. В ходе опорного клинического исследования доцетаксела первая инфузия препарата проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в общей характеристике лекарственного средства трастузумаба.
В комбинации с капецитабином доцетаксел применяется в рекомендованной дозе 75 мг/м² каждые 3 нед; капецитабин при этом вводится в дозе 1250 мг/м² 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 нед с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в общей характеристике лекарственного средства капецитабина.
Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапии, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг/м², сразу после чего вводится цисплатин 75 мг/м² в течение 30–60 мин. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².
Рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в сутки перорально (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которая вводится инфузионно в течение 1 ч, сразу после чего назначается цисплатин 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 ч (оба препарата применяются только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-флуороурацила (750 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 5 сут. Этот цикл повторяется каждые 3 нед. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять Г-КСФ (см. также Коррекция дозы время лечения).
Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, в которых применялся доцетаксел, получали антибиотики в целях профилактики.
— Индукционная химиотерапия, после которой назначается лучевая терапия (согласно данным исследования TAX 323).
Для индукционной химиотерапии неоперабельной местно-прогрессирующей сквамозноклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которая вводится инфузионно в течение 1 ч, сразу после чего в 1-й день цикла назначается цисплатин 75 мг/м² инфузии в течение 1–3 ч; немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-флуороурацила (750 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 5 сут. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 нед в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.
— Индукционная химиотерапия, после которой назначается химиорадиотерапия (согласно данным исследования TAX 324).
Для индукционной химиотерапии местно-прогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², который вводится инфузионно в течение 1 ч, сразу после чего в 1-й день цикла назначается цисплатин 100 мг/м² инфузионно в течение 0,5–3 ч; немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-флуороурацила (1000 мг/м²/сут), которая продолжается непрерывно 4 сут. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 нед в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию.
Особенности коррекции доз цисплатина и 5-флуороурацила изложены в соответствующих общих характеристиках лекарственного средства.
Коррекция дозы во время лечения
Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм³. Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм³ в течение более 1 нед, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выраженная периферическая нейропатия дозу доцетаксела следует снизить с 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м².
Если подобные реакции отмечают и на фоне приема дозы 60 мг/м², препарат следует отменить.
Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м² в последующих циклах лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени выраженности, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м².
В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов составил <25 000 клеток/мм³, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, необходимо в следующих курсах снизить дозу доцетаксела до 65 мг/м². Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в общей характеристике лекарственного средства цисплатина.
В комбинации с капецитабином
— Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в общей характеристике лекарственного средства капецитабина.
— Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, которые сохраняются и к тому времени, когда нужно проводить последующее введение доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100% начальной дозы препаратов.
— Пациентам, у которых в любое время цикла лечения вдруг возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м².
— В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.
Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в общей характеристике лекарственного средства трастузумаба.
В комбинации с цисплатином и 5-флуороурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м². Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м². В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м². Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется до уровня >1500 клеток/мм³, тромбоцитов — до уровня >100 000 клеток/мм³. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Рекомендуемые мероприятия относительно коррекции дозы химиопрепаратов пациентам, которые принимают комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-флуороурацила:

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-флуороурацила изложены в соответствующих общих характеристиках лекарственного средства.
В ходе опорного клинического исследования доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), рекомендуется применять профилактически Г-КСФ (например с 6-х по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии препаратом в дозе 100 мг/м², для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АлАТ и/или АсаТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, а также ЛФ — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². Для пациентов, у которых отмечено повышение уровня билирубина (>ВГН) и/или АлАТ и АсАТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, которое сопровождается повышением уровня ЛФ более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.
В ходе опорного клинического исследования доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-флуороурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АлАТ и/или АсАТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, ЛФ — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина — более ВГН; следовательно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано; препарат вообще не следует применять у этой категории больных, если нет крайней необходимости.
Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функции печени нет.
Лица пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа особых указаний по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет.
При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином у пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (см. общую характеристику лекарственного средства капецитабина).

гиперчувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам.
Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм³.
Тяжелые нарушения функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Следует учитывать также противопоказания к применению других лекарственных препаратов, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).
В составе каждой группы побочные эффекты представлены в порядке снижения серьезности. Наиболее частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм³) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может увеличиваться при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.
При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) отмечали у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация повышала частоту серьезных побочных эффектов (40 vs 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 vs 23%).
Наиболее частые (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, выявленные в ходе клинического исследования III фазы у пациенток с раком молочной железы, в которых предшествующая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в общей характеристике лекарственного средства капецитабина.
При применении доцетаксела чаще наблюдались нижеуказанные побочные явления.
Поражения иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом кожи или без него), ощущение сдавления в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма, или генерализованной сыпи/эритемы.
Поражения нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует снижения дозы препарата. Проявления нейросенсорных реакций легкой и средней степени включали парестезии, дизестезии или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.
Поражения кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись сыпью, в том числе локализованной, на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, или пальмарно-плантарную эритродизестезию), а также на руках, лице или грудной клетке, которая часто сопровождалась зудом. Чаще всего сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже отмечали тяжелые проявления, например сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела. Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях — болью и онихолизисом.
Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, по которой проводилась инфузия препарата. Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже — плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, вызывая увеличение общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности.
Монотерапия доцетакселом в дозе 100 мг/м²

Поражения крови и лимфатической системы: редко — кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.
Поражение нервной системы. Известны данные об обратимости поражения нервной системы в 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м². Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 мес.
Поражение кожи и подкожной клетчатки: очень редко — известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21 сут.
Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м², а среднее время до обратимого развития задержки жидкости в организме — 16,4 нед (0–42 нед). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени отложено у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза — 818,9 мг/м²) по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза — 489,7 мг/м²); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.
Монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м²

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином

Доцетаксел в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Поражение крови и лимфатической системы: очень часто — гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом повышалась по сравнению с таковой при монотерапии доцетакселом (32% случаев развития нейтропении III/IV степени vs 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute — Common Toxicity Criteria; общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления в данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² нейтропения согласно имеющимся данным возникает у 97% пациентов, при этом у 76% — IV степени (соответственно пиковому снижению уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинации герцептина и доцетаксела (23 против 17% по сравнению с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).
Поражение сердца. Симптомная сердечная недостаточность выявлена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначалась комбинация доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантную терапию, тогда как в группе, в которой назначалась монотерапия доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.
Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом

Со стороны нервной системы. В ходе исследования пациентов с раком молочной железы и поражением регионарных лимфоузлов (ТАХ316) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась в течение периода последующего наблюдения у 10 из 84 пациентов, у которых развилось такое нарушение в конце химиотерапии.
Со стороны сердца. В ходе исследования ТАХ316 застойная сердечная недостаточность возникла у 26 пациентов (3,5%) в группе, получавшей лечение по схеме ТАС, и у 17 пациентов (2,3%) в группе, получавшей лечение по схеме FAC. У всех пациентов, кроме одного, в каждой из групп застойная сердечная недостаточность диагностирована более чем через 30 дней после проведения лечения. 2 пациента в группе ТАС и 4 пациента в группе FAC умерли от сердечной недостаточности.
Со стороны кожи и подкожных тканей. В ходе исследования ТАХ316 алопеция, которая возникла в конце химиотерапии и сохранялась в течение периода последующего наблюдения, зарегистрирована у 687 пациентов из группы ТАС и 645 пациентов из группы FAC. В конце периода последующего наблюдения алопеция сохранялась у 29 (4,2%) пациентов из группы ТАС и 16 (2,4%) пациентов из группы FAC.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В ходе исследования ТАХ316 аменорея, которая возникла в конце химиотерапии и сохранялась в течение периода последующего наблюдения, выявлена у 121 из 202 пациенток с аменореей в конце химиотерапии.
Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата. В ходе исследования ТАХ316 периферические отеки сохранялись в течение периода последующего наблюдения у 19 из 119 пациентов с периферическими отеками в группе ТАС и у 4 из 23 пациентов в группе FAC. В ходе исследования GEICAM 9805 лимфатический отек сохранялся у 4 из 5 пациентов с лимфатическим отеком конце химиотерапии.
Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. За 10-летний период последующего наблюдения в исследовании ТАС316 острый лейкоз зарегистрирован у 4 из 744 пациентов в группе ТАС и у 1 из 736 пациентов в группе FAC. Миелодиспластический синдром зарегистрирован у 2 из 744 пациентов в группе ТАС и в 1 из 736 пациентов в группе FAC. Во время исследования GEICAM 9805, медиана периода последующего наблюдения в котором составила 77 мес, острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2%) пациентов, получавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид. Ни одного случая острого лейкоза не зафиксировано у пациентов, получавших флуороурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Миелодиспластический синдром не диагностирован ни у одного из пациентов исследуемых групп.
Нейтропенические осложнения. Приведенная ниже таблица показывает, что в ходе исследования GEICAM у пациентов группы ТАС, которые получали первичную профилактику по применению Г-КСФ, нейтропения, фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция IV степени возникали реже после того, как эта профилактика стала обязательной.
Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без таковой (исследование GEICAM 9805)

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-флуороурацилом для лечения аденокарциномы желудка

Поражение крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применялся ли Г-КСФ. Г-КСФ назначался с целью вторичной профилактики у 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1 и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась.
Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-флуороурацилом для лечения рака головы и шеи
Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (исследование TAX 324)

Данные постмаркетингового наблюдения
Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.
Поражение крови и лимфатической системы. Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.
Поражение иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.
Поражение нервной системы. Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда отмечали во время инфузии препарата.
Поражения органа зрения. Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мелькания света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Получены сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивающихся как следствие обструкции слезного протока и обуславливающих усиленное слезотечение.
Поражение органа слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшении и/или потере слуха.
Поражения сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.
Поражения сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.
Поражение дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии и легочного фиброза. У пациентов, получающих лучевую терапию, были редкие случаи развития радиационного пневмонита.
Поражение пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Получены сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.
Гепатобилиарные поражения. Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов с печеночной дисфункцией еще до начала химиотерапии).
Поражение почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях почечной недостаточности, но в большинстве случаев они были связаны с применением сопутствующих нефротоксических лекарственных средств.
Поражение кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и буллезной сыпи, такой как мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфедема.
Общие нарушения и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии). Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

у пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг/сут (например 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может снизить частоту развития и выраженность аллергических реакций. У пациентов с раком предстательной железы премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12; 3 и 1 ч до начала инфузии доцетаксела.
Гематологические изменения при применении препарата. Частая побочная реакция при лечении доцетакселом — нейтропения. Низкие уровни нейтрофилов отмечают в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении может быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мл³. Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мл³ в течение 7 дней или дольше), рекомендуется снизить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение. У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-флуороурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под тщательным наблюдением.
У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные кожные реакции, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.
Реакции со стороны кожи. Отмечали случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождающейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенной кожной сыпи с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.
Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых отмечается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.
Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м² определяются повышенные уровни трансаминаз (АлАТ и/или АсАТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и ЩФ более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, подвержены более высокому риску развития тяжелых побочных реакций, в том числе с летальным исходом, в результате токсического действия препарата (в частности из-за сепсиса или летальных кишечных кровотечений), фебрильной нейтропении, инфекций, тромбоцитопении, стоматита и астении. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м²; содержание печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии. Для пациентов, у которых отмечают повышение уровня билирубина (>ВГН) и/или АлАТ и АсАТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, которое сопровождается повышением уровня ЩФ больше чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости. В ходе опорного клинического исследования доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-флуороурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АлАТ и/или АсАТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, ЩФ — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина — больше ВГН; следовательно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять у этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в составе комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.
Пациенты с нарушением функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.
Нервная система. Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует снижения дозы препарата.
Кардиотоксическое действие. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), отмечали случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 мес), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в общей характеристике лекарственного средства трастузумаба.
Другие предостережения. Во время лечения и в течение не менее 6 мес после окончания курса терапии следует использовать эффективные методы контрацепции.
Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы
Осложненная нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.
Со стороны ЖКТ. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.
Застойная сердечная недостаточность. Во время лечения и периода последующего наблюдения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. Продемонстрировано, что у пациентов, получающих лечение по схеме ТАС по поводу рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов, в течение первого года лечения существует повышенный риск возникновения ЗСН (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Лейкоз. Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.
Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узлов. В ходе промежуточного анализа соотношение польза/риск для TAC для пациентов, которые имеют метастазы в ≥4 лимфатические узлы, полностью не выяснено.
Пациенты пожилого возраста. Существуют ограниченные данные по применению доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов в возрасте от 70 лет. Во время одного из исследований рака предстательной железы среди 333 пациентов, получавших лечение доцетакселом каждые 3 нед, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет и 68 пациентов — в возрасте старше 75 лет. При лечении доцетакселом каждые 3 нед у пациентов, возраст которых превышал 65 лет, частота возникновения связанных с лечением изменений ногтей была на >10% больше по сравнению с таковой у молодых пациентов. Частота возникновения связанных с лечением повышения температуры тела, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше у пациентов, возраст которых превышал 75 лет, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Во время исследования аденокарциномы желудка среди 300 пациентов (221 пациент в части клинического исследования III фазы и 79 пациентов в части клинического исследования II фазы), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-флуороурацилом, 74 человека были в возрасте 65 лет и старше и 4 человека — в возрасте 75 лет и старше. Частота возникновения тяжелых побочных явлений у пациентов пожилого возраста была выше по сравнению с молодыми пациентами. Частота развития таких побочных явлений (всех степеней тяжести), как вялость, стоматит, нейтропенические инфекции, была более чем на 10% выше у пациентов, возраст которых превышал 65 лет, по сравнению с молодыми пациентами. При лечении по схеме TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.
Предостережения относительно вспомогательных веществ. После разведения этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт. Это обусловливает пагубность препарата для пациентов с алкоголизмом, а также при лечении детей и пациентов, относящихся к группам высокого риска, например лиц с заболеваниями печени или эпилепсией.
Подготовка препарата к в/в введению. Подробная информация по приготовлению р-ра для инфузий представлена в разделе Особые меры безопасности.
Каждый флакон предназначен для одноразового использования и его следует использовать немедленно после открывания. Если препарат не был использован немедленно, то за продолжительностью и условиями его хранения должно следить лицо, работающее с ним.
Особые меры безопасности. Доцетаксел следует применять только в отделениях, специализирующихся на применении потенциально токсичных онкологических препаратов, под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при лечении раковых заболеваний.
Обращение с этим потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех предостерегающих мер для гарантии защиты работника и его окружения.
Приготовление р-ров для инъекций потенциально токсичных веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного места для осуществления подготовительных операций. В отведенном для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки.
Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными средствами, например стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и пакетами для сбора отходов.
Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.
Следует предупредить беременных о необходимости избегать работы с потенциально токсичными веществами.
С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер и считать ее загрязненными отходами.
При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного р-ра или р-ра для инфузий на кожу/слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом/водой.
Утилизация. Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для растворения и введения доцетаксела, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов в соответствии с действующими нормативными актами относительно уничтожения токсичных отходов.
Особенности приготовления р-ра для инфузии
Приготовление промежуточного р-ра. Для того чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Доцетаксел, концентрат для р-ра для инфузий.
1. Соблюдая правила асептики, отбирают необходимое количество доцетаксела и растворителя — 13% спирта (если флаконы хранились в холодильнике, выдерживают их при комнатной температуре).
2. Используя калиброванный шприц с иглой, соблюдая правила асептики, отбирают весь растворитель из флакона с растворителем (около 1,8 мл для доцетаксела концентрата для р-ра для инфузий 0,5 мл во флаконе, и около 7,1 мл для доцетаксела концентрата для р-ра для инфузий по 2 мл во флаконе), содержащийся в одной упаковке с концентратом доцетакселом.
3. Вводят растворитель в соответствующий флакон с концентратом доцетаксела.
4. Вынув шприц с иглой из флакона, переворачивая флакон, перемешивают полученную смесь растворителя и концентрата в течение 45 с. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ! Полученный промежуточный р-р содержит 10 мг/мл доцетаксела.
5. Оставляют флакон с приготовленным р-ром при комнатной температуре на 5 мин, после этого проверяют гомогенность и прозрачность р-ра (наличие пены даже через 5 мин является нормой, поскольку в состав препарата входит полисорбат 80).
6. С микробиологической точки зрения, разведение/растворение препарата следует проводить в контролируемых и асептических условиях, а промежуточный р-р, содержащий 10 мг/мл доцетаксела, следует использовать немедленно. Однако было продемонстрировано, что промежуточный р-р, приготовленный в соответствии с рекомендациями, остается физически и химически стабильным на протяжении периода до 8 ч при условии хранения при температуре 2–8 °С или при комнатной температуре.
Приготовление р-на для инфузий. Готовя инфузионный р-р, следует помнить, что 1 мл приготовленного промежуточного р-ра содержит 10 мг доцетаксела. Используя калиброванный шприц с иглой, необходимое количество промежуточного р-ра вводят путем однократной инъекции (за один раз) в 250-миллилитровый мешок или флакон для инфузий, содержащий 5% р-р глюкозы или 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций для получения р-ра для инфузий с концентрацией 0,3–0,74 мг/мл. Если необходимая доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.
Колебательными движениями перемешивают содержимое инфузионного мешка или флакона. Р-р для инфузий следует использовать в течение следующих 4 ч путем инфузии, которая длится 1 ч, в асептических условиях, при нормальном освещении помещения и комнатной температуре.
Так же, как и другие препараты для парентерального введения, промежуточный р-р или р-р для инфузии следует визуально осмотреть перед применением. Если при его осмотре выявлен осадок, такой р-р надо уничтожить.
Р-р доцетаксела для инфузии является перенасыщенным р-ром, поэтому со временем может кристаллизоваться. В случае появления кристаллов такой р-р нельзя использовать и его следует уничтожить.
Применение в период беременности или кормления грудью. Данных о применении доцетаксела у беременных нет. В ходе экспериментов на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел в случае применения у беременных может оказать вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел не следует назначать в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, необходимо рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности. В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.
В ходе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и мог влиять на фертильность подопытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией относительно консервирования спермы перед началом лечения.
Доцетаксел является липофильной субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Поэтому учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на вскармливании грудным молоком, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.
Дети. Доцетаксел не рекомендуется к применению у детей из-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных.
Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела у детей не получены.
Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 мес до 18 лет пока не установлены.
Нет значимых доказательных данных о применении доцетаксела у детей для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования влияния доцетаксела на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Спирт, содержащийся в приготовленном р-ре доцетаксела, может нарушать способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450 3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью относиться к одновременному приему этих лекарств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.
Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>95%). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при одновременном приеме с другими лекарствами формально не исследовали in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывания доцетаксела с белками плазмы крови. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы крови и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы крови дигитоксина. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровни этого показателя, определенные на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.
Фармакокинетика доцетаксела при одновременном применении с преднизоном изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется под действием фермента CYP 3A4, а преднизон, как известно, обусловливает индукцию CYP 3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.
Пациентам, принимающим препараты, которые потенциально ингибируют CYP 3A4 (в частности ингибиторы протеаз, например ритонавир; антифунгальные азолы, например кетоконазол или итраконазол), доцетаксел следует назначать с осторожностью. Исследование взаимодействия препаратов у пациентов, которые одновременно получали кетоконазол и доцетаксел, показало, что кетоконазол обусловил снижение клиренса доцетаксела вдвое, возможно, потому, что CYP 3A4 в метаболизме доцетаксела играет ключевую роль в главном (единственном) метаболическом пути. Это может привести к ухудшению переносимости доцетаксела, даже в более низких дозах.
Спирт, содержащийся в доцетакселе, может изменять клинические эффекты других лекарственных препаратов.

существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата.
В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненно важных функций.
При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек.
После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, проводят другие необходимые симптоматические мероприятия. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен.