Лекокса (Lekoxa) (434869) - инструкция по применению ATC-классификация

фармакодинамика. Механизм действия. Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм его действия связан с ингибированием синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования ЦОГ-2. Целекоксиб представляет собой мощный ингибитор синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигнутые во время терапии, приводили к эффектам in vivo.
Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб — ингибитор синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.
Фармакодинамические свойства
Влияние на тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение целекоксиба в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не влияло на снижение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб нельзя применять в качестве заменителя ацетилсалициловой кислоты для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.
Задержка жидкости. Подавление синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГЕ2 ингибирует реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.
Фармакокинетика. Показатели воздействия целекоксиба повышаются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах отмечают менее пропорциональное повышение показателей. Целекоксиб характеризуется широким распределением и высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP 2C9 с Т_½ около 11 ч.
Абсорбция. После перорального применения C_max целекоксиба в плазме крови достигается примерно через 3 ч. При приеме натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как C_max целекоксиба в плазме крови, так и AUC примерно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения C_max и AUC увеличиваются сублинейно (см. Влияние приема пищи).
Исследований абсолютной биодоступности целекоксиба не проводили. При многократном применении равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев представлены в табл. 1.
Таблица 1
Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев¹

Vss/F — объем распределения в равновесном состоянии.
CL/F — плазменный клиренс.
Воздействие приема пищи. При применении целекоксиба с пищей с высоким содержанием жиров C_max достигалась с задержкой примерно на 1–2 ч с повышением общей абсорбции (AUC) на 10–20%. При применении целекоксиба натощак в дозах более 200 мг отмечают сублинейное повышение C_max и AUC, что связывают с его низкой растворимостью в водной среде.
Одновременное применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению его концентрации в плазме крови с уменьшением показателя C_max на 37% и AUC на 10%. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.
У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении (AUC) целекоксиба не отличалось при проглатывании капсулы и разведении ее содержания в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не отмечено никаких значимых изменений показателей C_max, времени достижения C_max (T_max) или Т_½ (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Распределение. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 97%). Исследования in vitro доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени с α₁-кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в равновесном состоянии составляет около 400 л, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественное связывание с эритроцитами.
Метаболизм. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется посредством CYP 2C9. В плазме крови человека выявлены 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не проявляют активности относительно ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2.
Экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и лишь небольшое количество (менее 3%) неизмененного вещества выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы целекоксиба, меченного радиоизотопом, около 57% выводилось с калом и 27% — с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также выявляли небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость целекоксиба удлиняет абсорбционный процесс, что делает Т_½ более вариабельным. Эффективный Т_½ — около 11 ч при применении натощак. Клиренс плазмы крови — около 500 мл/мин.
Отдельные группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) в равновесном состоянии C_max была на 40% выше и AUC — на 50% выше по сравнению с таковыми у больных младшего возраста. У женщин пожилого возраста C_max и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В целом корректировать дозу у пациентов пожилого возраста не нужно. Однако у больных с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с самой низкой рекомендуемой дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Дети. В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте 2–17 лет и массой тела ≥10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивали фармакокинетику равновесия после приема целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (нескорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет ниже на 40 и 24% соответственно по сравнению со взрослым пациентам с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.
Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥12 и ≤25 кг и капсул по 100 мг у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела >25 кг должно обеспечить концентрацию целекоксиба в плазме крови подобную таковой, выявляемой во время клинического исследования, в котором продемонстрирована не низшая эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг массы тела 2 раза в сутки (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Исследований применения целекоксиба у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела <10 кг не проводили, также не проводили исследования продолжительностью более 24 нед.
Пациенты разных рас. Учитывая результаты метаанализа фармакокинетических исследований, сделано предположение, что значение AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40% выше, чем у лиц европеоидной расы. Причины и клиническая значимость этих результатов неизвестны.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетическое исследование у пациентов с легкими (класс А по классификации Чайлда — Пью) и умеренными (класс В по классификации Чайлда — Пью) нарушениями функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40 и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля. Поэтому рекомендуемую суточную дозу целекоксиба следует снизить примерно на 50% при применении у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлда — Пью).
Пациенты с нарушением функции почек. Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с ХПН (скорость клубочковой фильтрации 35–60 мл/мин) была примерно на 40% меньше, чем у больных с нормальной функцией почек. Значительной связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба не отмечено.
Исследование взаимодействия лекарственных средств. Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования in vivo показали следующее.
Ацетилсалициловая кислота. При применении НПВП с ацетилсалициловой кислотой степень их связывания с белками плазмы крови снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Клинически значимые взаимодействия НПВП с ацетилсалициловой кислотой указаны в разделе ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Препараты лития. В исследовании, проводившемся при участии здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17% у пациентов, у которых применяли 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с теми, кто применял только препарат лития (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом P450 2C9 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Другие лекарственные средства. Проведены исследования in vivo по изучению влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), фенитоина и толбутамида, но клинически значимых взаимодействий не отмечено.
Фармакогеномика. У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготностью по CYP 2C9*2 и полиморфизмом CYP 2C9*3) отмечено снижение активности CYP 2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в 4 отчетах, включавших в общей сложности 8 пациентов, гомозиготных по CYP 2C9*3/*3, показали, что у этих больных системные уровни целекоксиба были в 3–7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP 2C9*1/*1 и *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP 2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3 до 1,0% для разных этнических групп (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
В процессе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом с сердечно-сосудистыми заболеваниями с высоким риском их развития сравнивали целекоксиб с напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба 2 раза в сутки, 600 мг ибупрофена 3 раза в сутки или 375 мг напроксена 2 раза в сутки с возможностью повышения дозы при необходимости уменьшения выраженности боли.
Для оценки не меньшей эффективности (80%) экспертами рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration — APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включавшая летальные случаи из-за сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе летальные случаи от кровоизлияний), нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Всем пациентам назначен в открытом режиме эзомепразол (20–40 мг) как гастропротектор. Рандомизация у группы лечения была стратифицирована по исходному уровню применения низких доз ацетилсалициловой кислоты.
Дополнительно проводилось 4-месячное исследование (PRECISION-ABPM) для оценки влияния трех вышеперечисленных препаратов на АД, измеренное во время амбулаторного мониторинга.
Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах отвечал предварительно определенным критериям не меньшей эффективности (p<0,001 для не меньшей эффективности в обоих сравнениях) для указанной выше комбинированной конечной точки, определенной APTC.
При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 мес смертность по всем причинам составила 1,6% в группе целекоксиба, 1,8% в группе ибупрофена и 2,0% в группе напроксена.
Поскольку повышение дозы целекоксиба до 200 мг 2 раза в сутки отмечено в сравнительно небольшой части от общего количества пациентов, принимавших целекоксиб (5,8%), результаты исследования PRECISION неприемлемы для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применение целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.
В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов по состоянию на четвертый месяц после применения целекоксиба в дозе 100 мг 2 раза в сутки среднесуточное значение систолического АД снижалось на 0,3 мм рт. ст., тогда как после применения ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах среднесуточное значение систолического АД повышалось на 3,7 и 1,6 мм рт. ст. соответственно. Эти изменения привели к статистически и клинически значимой разнице в 3,9 мм рт. ст. (р=0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимой разницей в 1,8 мм рт. ст. (р=0,119) между целекоксибом и напроксеном.

• симптоматическое лечение пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и анкилозивным спондилитом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Лечение взрослых пациентов с острой болью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Лечение больных первичной дисменореей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

лекарственное средство предназначено для перорального применения. Капсулы можно принимать независимо от приема пищи.
Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения целекоксиба и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения.
Следует применять самую низкую эффективную дозу лекарственного средства в течение кратчайшего периода согласно цели терапии отдельного пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Остеоартрит. Лекарственное средство применять в дозе 200 мг/сут 1 раз в сутки или в дозе 100 мг 2 раза в сутки.
Ревматоидный артрит. Препарат применять в дозе 100–200 мг 2 раза в сутки.
Анкилозирующий спондилит. Лекарственное средство применять в дозе 200 мг, которую следует принимать сразу (1 раз в сутки) или делить (прием 2 раза в сутки).
Если в течение 6 нед не отмечено положительного эффекта, дозу можно повысить до 400 мг/сут.
Если в течение 6 нед не выявлен эффект при применении в дозе 400 мг/сут, ответ на лечение маловероятен, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты терапии.
Контроль острой боли и лечение пациентов с первичной дисменореей. Лекарственное средство применять в начальной дозе 400 мг с последующим приемом дополнительной дозы 200 мг в 1-е сутки при необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда — Пью) дозу целекоксиба следует снизить на 50%.
Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP 2C9. У взрослых пациентов с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP 2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP 2C9 (таких как варфарин, фенитоин) целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы.
У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP 2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Фармакогеномика).
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста по сравнению с больными младшего возраста отмечают более высокий риск развития серьезных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВП, со стороны сердечно-сосудистой системы, пищеварительного тракта и/или со стороны почек.
Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста больше, чем потенциальные риски, следует начинать применение лекарственного средства с самой низкой дозы и мониторить состояние больного относительно развития побочных реакций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Из общего количества пациентов, применявших целекоксиб в процессе клинических исследований до его выхода на рынок, возраст более 3300 больных составлял 65–74 года, при этом возраст около 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных отличий по эффективности для этой категории пациентов и для больных младшего возраста не отмечено. В клинических исследованиях, в процессе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азоту мочевины в плазме крови и креатинину) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегации тромбоцитов), не отмечали разницы в результатах для добровольцев пожилого возраста и более молодых лиц. Однако, как и при применении других НПВП, в том числе тех, которые избирательно угнетают ЦОГ-2, в период после выхода целекоксиба на рынок поступало больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечных нарушениях с летальным исходом и об острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с больными младшего возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Лекарственное средство не предназначено для применения у детей.

• повышенная чувствительность (например анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу и/или другим компонентам лекарственного средства (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Наличие в анамнезе БА, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП. У таких пациентов зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Наличие в анамнезе реакции аллергического типа на сульфаниламидные препараты.
• После проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Установленная ИБС, заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярная болезнь.
• Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение.
• Расчетный клиренс креатинина <30 мл/мин.
• Застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по классификации NYHA).
• Тяжелые нарушения функции печени (альбумин плазмы крови <25 г/л или показатель по шкале Чайлда — Пью ≥10).

поскольку клинические исследования проводятся при очень разных условиях, частоту возникновения побочных реакций в исследованиях одного лекарственного средства нельзя непосредственно сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого лекарственного средства, и ожидать такой же частоты на практике. Однако информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с применением лекарственного средства и для получения приблизительных показателей частоты.
Среди пациентов, применявших целекоксиб во время контролируемых клинических исследований, проводившихся до его выхода на рынок, у около 4250 больных отмечали остеоартрит, у около 2100 пациентов — ревматоидный артрит и у около 1050 —послеоперационную боль. Более 8500 пациентов применяли целекоксиб в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или более, в том числе более 400 больных — в дозе 800 мг (400 мг 2 раза) в сутки). Около 3900 пациентов применяли целекоксиб в этих дозах в течение 6 мес или больше; около 2300 из этих больных применяли целекоксиб в течение 1 года или более и 124 из этих пациентов применяли в течение 2 лет или более.
Контролируемые исследования применения целекоксиба для лечения пациентов с артрита, которые проводили до выхода на рынок. В табл. 2 приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, зарегистрированные у ≥2% пациентов во время 12 контролируемых исследований целекоксиба с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и/или группу положительного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели разную продолжительность и время воздействия на пациентов в этих исследованиях могло быть разным, эти процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.
Таблица 2
Побочные реакции, возникавшие более чем у 2% пациентов с артритом, принимавших целекоксиб, во время контролируемых исследований, которые проводили до его выхода на рынок

ЦБС — целекоксиб в дозе 100–200 мг 2 раза в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки;
НАП — напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;
ДКФ — диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки;
ИБУ — ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составляла 7,1% среди лиц, применявших целекоксиб, и 6,1% среди пациентов, получали плацебо. Наиболее распространенными причинами прекращения лечения из-за побочных реакций в группах пациентов, применявших целекоксиб, были диспепсия и боль в животе (0,8 и 0,7% соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его прием из-за диспепсии, а 0,6% — из-за боли в животе.
Нижеупомянутые побочные реакции зарегистрированы у 0,1–1,9% пациентов, которые применяли целекоксиб (100–200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).
Со стороны пищеварительного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хиатальная грыжа, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения АГ, стенокардия, ИБС, инфаркт миокарда; сердечная недостаточность.
Общие нарушения: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, периферический отек/задержка жидкости.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, АГ, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго.
Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.
Нарушения ЧСС и сердечного ритма: сердцебиение, тахикардия.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов (в том числе числе повышения уровня АсАТ и АлАТ).
Со стороны метаболизма и питания: повышение уровня азота мочевины, повышение уровня КФК в плазме крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня ЩФ, увеличение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.
Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертываемость крови): экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.
Со стороны психики: анорексия, встревоженность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.
Со стороны крови: анемия.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, заболевания кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.
Расстройства в месте применения: паникулит, контактный дерматит.
Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.
Указанные ниже серьезные побочные реакции (причинную связь не оценивали) зарегистрированы у <0,1% пациентов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: кровотечение из ЖКТ, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки, непроходимость кишечника, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.
Общие расстройства: сепсис, внезапный летальный исход.
Со стороны печени и желчного пузыря: холелитиаз.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Со стороны почек: ОПН.
Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения пациентов с артритом
Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (>2 г/дл) была ниже у пациентов, применявших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5%) по сравнению с больными, применявшими диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9%). Такая более низкая частота реакций при применении целекоксиба сохранялась как на фоне приема ацетилсалициловой кислоты, так и без него (см. Фармакодинамика).
Прекращение лечения/серьезные побочные реакции. Суммарная частота прекращения применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных реакций за 9 мес, рассчитанная по методу Каплана — Майера, составляла 24; 29 и 26% соответственно. Частота серьезных побочных реакций (то есть приводящих к госпитализации либо представляющих угрозу для жизни пациента, либо иным образом являющихся важными медицинскими реакциями), независимо от причинно-следственной связи, в различных исследуемых группах пациентов не отличалась (8; 7 и 8% соответственно).
Исследование применения целекоксиба при лечении пациентов с ювенильным ревматоидным артритом. В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте 2–17 лет применяли целекоксиб или напроксен, 77 больных с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 3 мг/кг массы тела 2 раза в сутки, 82 пациента принимали целекоксиб в дозе 6 мг/кг массы тела 2 раза в сутки и 83 пациента применяли напроксен в дозе 7,5 мг/кг массы тела 2 раза в день. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥5%), которые регистрировали у пациентов, применявших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры тела (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее распространенными зарегистрированными побочными реакциями (≥5%) у пациентов, применявших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры тела, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (см. табл. 2). Во время этого 12-недельного двойного слепого исследования с применением целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг массы тела 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не отмечено. Между группами лечения не отмечали значимых отличий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.
В 12-недельной открытой расширенной фазе описанного выше двойного слепого исследования 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была сходной с показателем, полученным во время двойного слепого исследования; не выявлено никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.
Таблица 3
Побочные реакции, возникающие у ≥5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределенные по системно-органным классам (% от количества пациентов с побочными реакциями)

*Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, включающие увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурию (без дополнительных уточнений), повышенный уровень КФК в плазме крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в плазме крови, повышенное АД, повышенный уровень мочевины в плазме крови, сниженный гематокрит, наличие гематурии, сниженный уровень гемоглобина, отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминазы (без дополнительных уточнений), отклонение от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений).
Другие исследования, проводившие до выхода целекоксиба на рынок
Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом. В общей сложности целекоксиб получали 378 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Исследовали применение целекоксиба в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом, были подобны тем, о которых сообщали в исследованиях лечения лиц с остеоартритом/ревматоидным артритом.
Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения пациентов с дисменореей. Около 1700 лиц применяли целекоксиб в исследованиях обезболивания и дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью в результате хирургической операции в полости рта все участники получили разовую дозу исследуемого целекоксиба. В исследованиях лечения лиц с первичной дисменореей и болью после ортопедического хирургического вмешательства исследовали применение целекоксиба в дозах до 600 мг/сут. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения лиц с дисменореей, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба (постэкстракционный луночковый альвеолит).
Исследование PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы
Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов. Влияние препарата на пациентов в исследовании целекоксиба для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составило 400–800 мг/сут в течение периода до 3 лет. Некоторые побочные реакции возникали у большей части пациентов, чем при исследованиях целекоксиба для лечения лиц с артритом, которые проводили до выхода на рынок (продолжительность лечения — до 12 нед). В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, применявших целекоксиб, по сравнению с участвовавшими в исследованиях целекоксиба для лечения лиц с артритом, проведенных до выхода на рынок.
Таблица 4

Cледующие дополнительные побочные реакции отмечали у ≥0,1% и <1% пациентов, которые применяли целекоксиб, и частота которых превышала частоту возникновения при приеме плацебо в длительных исследованиях по профилактике полипов и о них или не сообщали во время контролируемых исследований целекоксиба для лечения пациентов с артритом, которые проводили до его выхода на рынок, или их наблюдали с большей частотой в длительных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов:
Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.
Со стороны органа зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.
Со стороны органа слуха и равновесия: лабиринтит.
Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, желудочковая гипертрофия.
Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.
Результаты лабораторных исследований: повышенный плазменный уровень калия, повышенный плазменный уровень натрия; повышенный плазменный уровень тестостерона.
Травмы, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.
После выхода на рынок целекоксиба отмечены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщают на добровольной основе и они касаются неизвестного количества пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с влиянием целекоксиба.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.
Общие нарушения: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.
Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или требующая трансплантации печени), фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), печеночный некроз, холестаз; холестатический гепатит.
Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.
Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальное внутричерепное кровоизлияние).
Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальным поражением.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это дает возможность постоянно наблюдать за соотношением пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

риск сердечно-сосудистых тромботических явлений. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, непонятно, сходен ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, которые связывают с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у лиц без подобных заболеваний и факторов. Однако у пациентов с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний отмечали еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений стабильно фиксировали при применении целекоксиба в более высоких дозах.
В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) выявлено повышение риска примерно в 3 раза для комбинированной конечной точки (смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки и целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обоих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.
Проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом, по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. Фармакодинамика).
Для минимизации потенциального риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, принимающих НПВП, следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций на протяжении всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.
Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск возникновения серьезных реакций со стороны ЖКТ (см. Риск желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язвы и перфорации).
В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана — Майера через 9 мес при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза выше рекомендованных доз при остеоартрите и ревматоидном артрите соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составляли 4,5; 6,9 и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения АГ у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4; 4,2 и 2,5% соответственно.
Применение при хирургической операции аортокоронарного шунтирования. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Применение у пациентов после инфаркта миокарда. В процессе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, продемонстрировано, что у пациентов, применявших НПВП в период после инфаркта миокарда, отмечали повышенный риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием и летального исхода по какой-либо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, которые применяли НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди лиц, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается спустя год после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере 4 лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, которые применяют НПВП, сохраняется.
Риск желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язвы и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны ЖКТ, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предшествующими симптомами у пациентов, применявших целекоксиб, или без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе ЖКТ во время лечения НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Приблизительно у 1% пациентов, применявших целекоксиб в течение 3–6 мес, и примерно у 2–4% больных, принимавших целекоксиб в течение 1 года, отмечали язвы верхних отделов ЖКТ, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.
Факторы риска развития желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. У пациентов с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавших НПВП, отмечали более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают более длительную продолжительность лечения, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например ацетилсалициловой кислоты), антикоагулянтов или селективными ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны ЖКТ, поступавших после выхода целекоксиба на рынок, зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных больных. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.
В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 мес составила 0,78%, а в подгруппе лиц, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты — 2,19%. У пациентов в возрасте старше 65 лет частота случаев составила 1,40% через 9 мес и 3,06% — при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.
Стратегия минимизации рисков со стороны ЖКТ у пациентов, применяющих НПВП:

• применять самую низкую эффективную дозу лекарственного средства в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
• избегать применения лекарственного средства у пациентов группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет превосходить повышенный риск возникновения кровотечения (у таких пациентов, а также у больных с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП);
• постоянно наблюдать за признаками и симптомами образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
• в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны ЖКТ следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение лекарственного средства до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны ЖКТ не будет исключена;
• при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует более тщательно осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Риск гепатотоксичности. Повышение уровня АлАТ или АсАТ (в 3 раза выше верхнего предела нормы (ВПН)) зарегистрировано примерно у 1% пациентов, которые применяли НПВП в клинических исследованиях. Кроме того, отмечены редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночная недостаточность.
Повышение уровня АлАТ или АсАТ (менее чем в 3 раза выше ВПН) может отмечаться примерно у 15% пациентов, применяющих НПВП, включая целекоксиб.
Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение ВПН от 1,2 до менее чем в 3 раза) уровня ферментов, связанных с функцией печени, составила 6% у пациентов, применявших целекоксиб и 5% у лиц, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, применявших целекоксиб, и у 0,3% больных, принимавших плацебо, отмечали значительное повышение уровня АлАТ и АсАТ.
Пациентов следует поинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболеваниях печени, или системных проявлений заболевания (например эозинофилия, сыпь) применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.
Риск развития АГ. Применение НПВП, в том числе целекоксиба, может привести к развитию АГ или увеличению выраженности уже существующей АГ, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, могут отмечать нарушения ответа на применение этих лекарственных средств при приеме НПВП (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В начале применения лекарственного средства и в течение курса лечения следует проводить мониторинг АД.
Риск возникновения сердечной недостаточности и отеков. Результаты совместного метаанализа Группы совместного анализа антитромбоцитарной терапии (Trialists’ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксиба и традиционных НПВП продемонстрировали примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ-2 препараты, и у больных, применявших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летальным исходом.
Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВП, отмечали задержку жидкости и отеки. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана — Майера, после 9 мес применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза выше дозы, рекомендованной для лечения пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5; 6,9 и 4,7% соответственно.
Риск развития нефротоксичности. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу и другим повреждениям почек.
Также нефротоксичность обнаружена у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют роль почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы снижение продуцирования простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может обусловить выраженную декомпенсацию функции почек. В группу повышенного риска развития этих реакций входят пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, больные, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также лица пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП обычно сопровождается возвращением к состоянию, зафиксированному до начала лечения.
Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.
Перед началом применения лекарственного средства следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если их отмечают у пациента. У лиц с нарушениями функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией в течение лечения следует осуществлять мониторинг функции почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Следует избегать применения лекарственного средства у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет превышать риск нарушения функции почек. Если лекарственное средство применяют у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния больных относительно появления признаков нарушения функции почек.
Риск гиперкалиемии. Случаи повышения концентрации калия в плазме крови, в том числе числе гиперкалиемия, зарегистрированы при применении НПВП, у некоторых пациентов даже без нарушения функции почек. У больных с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически-гипоальдостероническим состоянием.
Риск анафилактических реакций. Применение целекоксиба связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у больных с аспириновой астмой. Целекоксиб является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды БА у некоторых чувствительных лиц (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться для получения неотложной медицинской помощи.
Риск обострения БА, связанный с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте. У части пациентов с БА могут отмечать аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение лекарственного средства противопоказано больным с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении лекарственного средства у пациентов с уже существующей БА (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует проводить мониторинг на предмет изменения признаков и симптомов БА.
Риск развития серьезных кожных реакций. Целекоксиб может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная сыпь с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и могут быть летальными.
Пациентам необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения лекарственного средства при первом появлении сыпи на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Лекарственное средство противопоказано к применению у пациентов с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) у пациентов, применявших НПВП, такие как целекоксиб. Некоторые из этих случаев имели летальный исход или представляли угрозу для жизни. DRESS-синдром обычно, хотя и не исключительно, проявляется повышением температуры тела, сыпью, лимфаденопатией и/или отеком лица. Другие клинические проявления могут включать в себя гепатит, нефрит, гематологические нарушения, миокардит или миозит. Иногда симптомы DRESS-синдрома могут быть подобны острой вирусной инфекции. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку этот синдром имеет разные проявления, могут быть поражены и другие системы органов. Важно отметить, что возможны ранние проявления гиперчувствительности, такие как повышение температуры тела или лимфаденопатия, даже без видимой сыпи. Если эти признаки или симптомы наблюдаются, следует прекратить применение лекарственного средства и немедленно обследовать пациента.
Риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, у беременных, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП, включая целекоксиб, приблизительно с 20-й недели беременности может вызвать нарушение функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях — почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя нечасто сообщалось об олигогидрамнионе уже через 48 ч после начала приема НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, обратим после прекращения лечения. Осложнения длительного олигогидрамниона могут, например, включать контрактуру конечностей и задержку созревания легких. В некоторых случаях, в период послерегистрационного применения, нарушения функции почек у новорожденных требовали проведения инвазивных процедур, таких как обменная трансфузия или диализ.
Если применение НПВП необходимо примерно между 20-й и 30-й неделями беременности, следует ограничить применение лекарственного средства до самой низкой эффективной дозы и наименьшей продолжительности. Следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга амниотической жидкости, если лечение длится более 48 ч. Следует прекратить применение лекарственного средства при развитии олигогидрамниона и продолжить наблюдение в соответствии с клинической практикой (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Риск гематологической токсичности. У пациентов, применяющих НПВП, зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или влиянием на эритропоэз, которое еще полностью не описано. Если у пациента при применении лекарственного средства имеются какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.
В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составляла 0,6% при применении целекоксиба и 0,4% при приеме плацебо. У пациентов, проходящих длительный курс лечения лекарственным средством, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них отмечают какие-либо признаки или симптомы анемии или кровопотери.
НПВП, в том числе целекоксибы, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например ацетилсалициловой кислоты), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина могут повышать этот риск. Во время применения лекарственного средства следует проводить мониторинг состояния таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Маскировка воспаления и повышенной температуры тела. Фармакологическая активность целекоксиба, заключающаяся в уменьшении выраженности воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры тела, может снизить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.
Мониторинг результатов лабораторных исследований. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупредительных симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, применяющих НПВП, в том числе целекоксиб, в течение длительного периода. Мониторинг предполагает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также отмечали у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отличия от нормы не установлена.
Риск диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Поскольку при применении целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными ювенильными проявлениями ревматоидного артрита, во время применения лекарственного средства следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения, и информировать больных и их опекунов о необходимости как можно быстрее сообщать о симптомах.
Воздействие на фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПВП (в том числе целекоксиба) опосредован простагландинами, применение этих лекарственных средств может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, применявших НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе целекоксиба, у женщин, имеющих трудности с зачатием, или проходящих обследование на предмет бесплодия.
Предостережения, связанные с вспомогательными веществами. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозным синдромом мальабсорбции.
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически свободно от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Применение НПВП, в том числе целекоксиба, в течение ІІІ триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода и нарушение функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях к почечной недостаточности у новорожденных. Вследствие этих рисков следует ограничивать дозу и длительность применения лекарственного средства приблизительно между 20-й и 30-й неделями беременности и избегать применения целекоксиба, начиная с 30-й недели беременности.
Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение НПВП, включая целекоксиб, примерно с 30-й недели беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока у плода.
Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП примерно с 20-й недели беременности было связано со случаями нарушения функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону, а в некоторых случаях — почечной недостаточности у новорожденных.
На основании данных, полученных в ходе наблюдений, относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП у женщин в I или II триместр беременности нельзя было сделать окончательных выводов.
В репродуктивных исследованиях на животных отмечали случаи эмбриофетального летального исхода и повышения частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например пороки перегородки, сращивание ребер, сращивание сегмента грудины и деформации сегментов грудной клетки) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые примерно в 2 раза превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, показано, что простагландины играют немаловажную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.
Известно, что простагландины также играют немаловажную роль в развитии почек плода. В опубликованных исследованиях на животных сообщалось, что ингибиторы синтеза простагландинов ухудшают развитие почек при применении в клинически значимых дозах.
Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных пороков, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, вне зависимости от влияния лекарственного средства, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2–4% значительных врожденных пороков и 15–20% потери плода в период беременности.
Побочные реакции у плода/новорожденного
Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Следует избегать применения НПВП женщинам примерно с 30-й недели беременности, поскольку НПВП, включая целекоксиб, могут вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода. Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных. Если прием НПВП необходим примерно с 20-й недели беременности, следует ограничить применение самой низкой эффективной дозой и наиболее короткой продолжительностью. Если лечение длится более 48 ч, следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга на наличие олигогидрамниона. Если наблюдается олигогидрамнион, следует прекратить применение лекарственного средства и продолжать лечение в соответствии с клинической практикой (см. ниже данные, полученные для человека).
Схватки и роды. Исследований влияния целекоксиба на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.
Данные, получаемые для человека. Имеющиеся данные не дают возможности оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба. Эффекты целекоксиба на течение схваток и родов у беременных неизвестны.
Преждевременное закрытие артериального протока у плода. В публикациях сообщается, что применение НПВП примерно на 30-й неделе беременности и позже может повлечь за собой преждевременное закрытие артериального протока у плода.
Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных. Опубликованные исследования и сообщения о послерегистрационном применении описывают применение НПВП женщинам примерно на 20-й неделе беременности или позже, которое было связано с нарушением функции почек у плода, что привело к олигогидрамниону, а в некоторых случаях и почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя существуют нечастые сообщения об олигогидрамнионе уже через 48 ч после начала приема НПВП. Во многих случаях, но не всегда, уменьшение количества амниотической жидкости было временным и проходило после прекращения целекоксиба. Существует ограниченное количество сообщений о применении НПВП женщинам и нарушениях функции почек у новорожденных без олигогидрамниона, некоторые из которых были необратимы. Некоторые случаи нарушения функции почек у новорожденных нуждались в лечении с применением инвазивных процедур, таких как обменная трансфузия или диализ.
Методологические ограничения этих послерегистрационных исследований и сообщений включают в себя отсутствие контрольной группы; ограниченную информацию о дозе, длительности и времени экспозиции препарата; одновременное применение других лекарственных средств. Эти ограничения препятствуют достоверной оценке риска неблагоприятных последствий для плода и новорожденных при применении НПВП их матерям. Поскольку опубликованные данные о безопасности для новорожденных касаются преимущественно недоношенных детей, обобщение определенных рисков для доношенных младенцев, подвергающихся воздействию НПВП через применение матери, неоднозначно.
Период кормления грудью. Малочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются всего 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком уровне содержания целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составляла 10–40 мкг/кг/сут, что соответствовало менее 1% терапевтической дозы для 2-летнего ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух младенцах 17 и 22 мес, которых кормили грудью, не сообщали ни о каких побочных реакциях.
Лекарственное средство следует с осторожностью применять в период кормления грудью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в лекарственном средстве, а также любыми потенциальными побочными реакциями целекоксиба или влиянием основного заболевание матери на младенца.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксиба, следует избегать управления транспортными средствами или другими механизмами.

лекарственные средства, влияющие на гемостаз. При одновременном применении целекоксиба и антикоагулянтов повышается риск серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих средств отдельно. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечение. Высвобождаемый тромбоцитами серотонин играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина и НПВП, повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в виде монотерапии.
В случае одновременного применения целекоксиба с антикоагулянтами (например с варфарином), антитромбоцитарными лекарственными средствами (например с ацетилсалициловой кислотой), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина следует осуществлять мониторинг пациентов относительно возникновению кровотечения (ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ацетилсалициловая кислота. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты в дозе, оказывающей обезболивающий эффект, не приводит к более выраженному терапевтическому эффекту, чем применение НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны пищеварительного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200–400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие ацетилсалициловой кислоты (в дозе 100–325 мг).
Обычно одновременное применение целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих дозах не рекомендуется из-за повышенного риска кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Целекоксиб не следует применять вместо ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и блокаторы β-адренорецепторов. При одновременном применении с НПВП возможно снижение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или блокаторов β-адренорецепторов (в том числе пропранолола).
Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у лиц с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также с нарушениями работы почек может привести к нарушению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы.
При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг АД, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня АД.
При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует проводить мониторинг признаков нарушения функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При одновременном применении этих лекарственных средств пациентам следует употреблять надлежащее количество жидкости. В начале лечения и периодически в ходе терапии необходимо проводить оценку функции почек.
Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода целекоксиба на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.
При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациента относительно появления признаков нарушения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дигоксин. Доказано, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и удлинению его Т_½. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.
Препараты лития. НПВП вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15%, а почечный клиренс снижался приблизительно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.
При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг состояния пациентов относительно признаков токсического действия лития.
Метотрексат. При одновременном применении с НПВП повышается токсичность метотрексата (например нейтропения, тромбоцитопения, нарушение функции почек). Целекоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата. При одновременном применении следует проводить мониторинг состояния пациентов относительно токсичности метотрексата.
Циклоспорин. При одновременном применении с целекоксибом повышается нефротоксичность циклоспорина. При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно признаков нарушения функции почек.
Другие НПВП, салицилаты. При одновременном применении целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например с дифлунизалом и салсалатом) повышается риск токсичности для ЖКТ с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.
Пеметрекседы. При одновременном применении целекоксиба и пеметрекседа может повышаться риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и ЖКТ (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).
При одновременном применении этих лекарственных средств пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина у которых колеблется в диапазоне 45–79 мл/мин, следует проводить мониторинг признаков миелосупрессии и токсического воздействия на почки и ЖКТ.
Следует избегать применения НПВП с коротким Т_½ (например диклофенак и индометацин) в течение 2 дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.
В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным Т_½ (например мелоксикам и набуметон) пациентам, применяющим эти НПВП, следует прекратить их прием не менее чем за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применение.
Ингибиторы или индукторы CYP 2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 (CYP) 2C9 в печени. При одновременном применении целекоксиба с лекарственными средствами, являющимися известными ингибиторами CYP 2C9 (например флуконазолом), может повышаться уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как при одновременном применении с индукторами CYP 2C9 (например с рифампином) может снижаться эффективность целекоксиба.
Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба одновременно с ингибиторами или индукторами CYP 2C9 обоснована коррекция дозы этого целекоксиба (см. Фармакокинетика).
Субстраты CYP 2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, не будучи субстратом, является ингибитором CYP 2D6. Следовательно, потенциально возможно взаимодействие лекарственных средств in vivo с препаратами, метаболизируемыми CYP 2D6 (например с атомоксетином), а также целекоксиб может повышать уровень воздействия и токсичность этих лекарственных средств.
Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. В случае применения целекоксиба одновременно с субстратами CYP 2D6 обоснована коррекция его дозировки (см. Фармакокинетика).
Кортикостероиды. При одновременном применении целекоксиба с кортикостероидами может повышаться риск возникновения язв в ЖКТ или кровотечения. При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно признаков кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

симптомы острой передозировки НПВП обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области и, как правило, обратимы при применении поддерживающей терапии. Зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях зарегистрированы АГ, ОПН, угнетение дыхания и кома (см. ОСОБЕЫЕ УКАЗАНИЯ).
В течение клинических исследований случаев передозировки целекоксиба не зарегистрировано. В результате его применения в дозах до 2400 мг/сут в период до 10 дней у 12 пациентов случаев серьезной интоксикации не зарегистрировано. Информация о возможности выведения целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, но исходя из высокой степени связывания с белками плазмы крови (>97%), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.
При передозировке НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специальных антидотов нет. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60–100 г для взрослых, 1–2 г/кг массы тела для детей) и/или осмотическое слабительное средство у пациентов, у которых в течение 4 ч после инъекции отмечают симптомы передозировки, а также у больных с тяжелой передозировкой (доза в 5–10 раз превышающая рекомендованную). Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокого связывания с белками.

при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.