Все аптеки Украины

Линпарза таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг блистер, №56 Лекарственный препарат

  • Инструкция
  • О препарате
  • Аналоги
Линпарза

Линпарза таблетки инструкция по применению

Фармакологические свойства

фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Олапариб — это мощный ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными лекарственными средствами химиотерапии. Для эффективной PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина фермент PARP самостоятельно видоизменился и отделился от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным центром фермента PARP, соединенного с ДНК, он препятствует разъединению фермента PARP, удерживая его на ДНК, таким образом блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к встрече репликационной вилки с аддуктом комплекса PARP-ДНК и возникновению двухцепочечных разрывов ДНК. В нормальных клетках эффективная репарация этих двухцепочечных разрывов обеспечивается путем гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). В раковых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты HRR, такие как гены BRCA1 или BRCA2, репарация двухцепочечных разрывов ДНК не может быть точной или эффективной. Зато активируется репарация альтернативными путями, такими как классическое негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что приводит к увеличению геномной нестабильности. После нескольких раундов репликации генетическая нестабильность может достичь критических уровней, что может привести к гибели раковых клеток, поскольку ДНК в раковых клетках уже имеет повреждения в большей степени, чем ДНК нормальных клеток. Процессы, происходящие на пути HRR, могут нарушаться вследствие реализации других механизмов, хотя аберрации и пенетрации, приводящие к этому, не до конца изучены. Отсутствие полностью функционирующего пути HRR является одним из основных факторов чувствительности рака яичников и других типов рака к лекарственным средствам платины.
В BRCA1/2-дефицитных моделях in vivo, когда после введения препаратов платины назначали олапариб, опухоль прогрессировала медленнее и ОВ была выше, чем при введении только препаратов платины, что коррелировало с периодом поддерживающей терапии олапарибом.
Выявление мутаций гена BRCA1/2. Генетические исследования должны проводиться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного метода. В различных исследованиях в местных или центральных лабораториях исследовали образцы крови и опухоли с целью выявления герминальных и/или соматических мутаций гена BRCA1/2. ДНК, полученная из образцов опухоли или крови, была проанализирована в большинстве исследований, где анализ циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) осуществляли для поисковых целей. В зависимости от используемого метода исследования и международного консенсуса по классификации, мутации гена BRCA1/2 классифицировали как вредные/предположительно вредные или патогенные/вероятно патогенные. Положительный статус HRD можно определить путем выявления мутации гена BRCA1/2, классифицированной как вредная/предположительно вредная или патогенная/вероятно патогенная. Выявление этих мутаций можно сочетать с положительной оценкой HRD (ниже) для определения положительного статуса HRD.
Выявление геномной нестабильности. Геномные изменения, связанные с HRD, которые были исследованы в PAOLA1, включают геномную потерю гетерозиготности, теломерный аллельный дисбаланс и широкомасштабный переход, что является непрерывной величиной с заранее определенными критериями и оценкой. Совокупный показатель геномной нестабильности (ПГН), также называемый оценкой HRD, определяют, когда комбинированные величины и соответствующие оценки используются для определения степени специфических геномных аберраций, накопленных в клетках опухоли. Меньшая оценка определяет меньшую вероятность HRD опухолевых клеток, а более высокая оценка определяет большую вероятность HRD опухолевых клеток при сборе образцов относительно влияния повреждающих ДНК агентов. Для определения положительного статуса ПГН следует использовать валидированные граничные пределы.
Положительный статус HRD можно определить совокупным ПГН для геномных изменений, связанных с нарушением гомологической рекомбинации, протестированных опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного теста.
Клиническая эффективность и безопасность
Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией гена BRCA
Исследование SOLO1. Безопасность и эффективность применения олапариба как средства поддерживающей терапии исследовали у пациенток с впервые диагностированным распространенным (III и IV стадий по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO)) серозным или эндометриоидным раком яичников высокой степени злокачественности и с мутацией гена BRCA1/2 (BRCA1/2m)после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании III фазы. В этом исследовании 391 пациентка были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы применения лекарственного средства Линпарза (300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки) или плацебо. Пациентки были стратифицированы по ответу на химиотерапию первой линии препаратами платины: с полным ответом (ПО) или частичным ответом (ЧО). Лечение продолжали до прогрессирования основного заболевания, которое определяли радиологическим методом, возникновения неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет. Лечение пациенток, у которых сохранялся полный клинический ответ (то есть у которых радиологическое исследование не выявляло каких-либо признаков заболевания), продолжалось не более 2 лет. Однако пациентки с признаками заболевания, которые оставались стабильными (то есть без признаков прогрессирования) могли продолжать принимать препарат Линпарза более 2 лет.
Пациенток с герминальными или соматическими мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали проспективно путем исследования крови в местной (n=208) или центральной лаборатории (n=181) или путем исследования образца опухоли в местной лаборатории (n=2). По результатам исследования на наличие герминальных мутаций в центральной лаборатории вредные или подозреваемые вредные мутации были выявлены соответственно у 95,3% (365/383) и 4,7% (18/383) пациенток. Большие перестройки гена BRCA1/2 были определены у 5,5% (21/383) рандомизированных пациенток. Статус gBRCAm набранных в исследование пациенток, определенный в местной лаборатории, подтверждался ретроспективно в центральной лаборатории. Ретроспективные исследования образцов опухолей проводили в центральной лаборатории. Успешные результаты были получены у 341 пациентки, у 95% из которых отмечали нужную мутацию (известная [n=47] или вероятно патогенная [n=277]), и у 2 пациенток с gBRCA wt была подтверждена только sBRCAm. В исследовании SOLO1 у 389 пациенток была отмечена герминальная мутация BRCA1/2m, и у 2 — соматическая мутация BRCA1/2m.
Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составляла 53 года. Рак яичников был первичной опухолью у 85% пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был серозный рак (96%). Эндометриоидный рак был зафиксирован у 2% пациенток. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) (78%). Данных о пациентках с функциональным статусом 2–4 нет. У 63% пациенток была выполнена первичная циторедукция. У большинства из них (75%) макроскопическое исследование не показало каких-либо остаточных явлений заболевания. Интервальная циторедукция была выполнена у 35% пациенток, у 82% из которых макроскопическое исследование не показало каких-либо остаточных явлений заболевания. У 7 пациенток с IV стадией циторедуктивную операцию не выполняли. Все пациентки получали терапию первой линии с применением препаратов платины. На момент включения в исследование у 73% и 77% пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе плацебо не было признаков заболевания, то есть был отмечен ПО, который определялся исследователем как отсутствие признаков заболевания по результатам радиологического исследования и уровни ракового антигена 125 (CA-125) в пределах нормы. ЧО, который определялся как наличие любых поражений, которые поддавались или не поддавались измерению, на момент начала исследования или повышение уровня CA-125, был зафиксирован у 27% и 23% пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе плацебо. 93% пациенток были рандомизированы не более чем через 8 нед после получения химиотерапии с применением препаратов платины в последний раз. Пациентки, которые получали бевацизумаб, были исключены из исследования, поэтому данных по безопасности и эффективности применения олапариба у пациентов, ранее получавших бевацизумаб, нет. Данные от пациентов с соматической мутацией гена BRCA крайне ограничены.
Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП), которую определяли как время от рандомизации до прогрессирования, которая оценивалась исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors — RECIST), версия 1.1, или смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП-2), общую выживаемость (ОВ), время от рандомизации до отмены лечения или смерти (TDT), время от рандомизации до первого последующего эпизода противоопухолевой терапии или смерти (TFST) и связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL). С помощью радиологического метода проводили оценку опухоли в начале исследования (на исходном уровне), через каждые 12 нед в течение 3 лет, а в дальнейшем через каждые 24 нед относительно даты рандомизации до объективного прогрессирования заболевания.
Исследование показало клинически релевантное и статистически значимое улучшение показателя ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо по оценке исследователя. Результат оценки ВБП исследователем проверялся с помощью ослепленной радиологической оценки ВБП, которую проводила независимая центральная лаборатория (BICR). На момент проведения анализа ВБП промежуточные данные оценки ОВ были неполными (21%), отношение рисков (ОР) составляло 0,95 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,60, 1,53; p-значение 0,9). Результаты оценки эффективности приведены в табл. 1.
Таблица 1. Результаты оценки эффективности у пациенток с впервые диагностированным распространенным раком яичников и мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO1

ПоказательОлапариб, 300 мг,
2 раза в сутки
Плацебо
ВБП (зрелость данных 51%)a
Количество событий: общее число пациенток (%)102: 260 (39)
96: 131 (73)
Медиана времени (мес)Н. д.13,8
ОР (95% ДИ)b0,30 (0,23–0,41)
P-значение (для двухстороннего теста)p<0,0001
ВБП-2 (зрелость данных 31%)
Количество событий: общее число пациенток (%)69:260 (27)52:131 (40)
Медиана времени (мес)Н. д.41,9
ОР (95% ДИ) c0,50 (0,35–0,72)
Р-значение (для двухстороннего теста)p = 0,0002
TFST (зрелость данных 49 %)
Количество событий: общее число пациенток (%)99:260 (38)94:131 (72)
Медиана времени (мес)51,815,1
ОР (95% ДИ) c0,30 (0,22–0,40)
Р-значение* (для двухстороннего теста)p <0,0001


Н.д. — не достигнуто.
a По результатам оценок методом Каплана — Мейера доли пациенток без прогрессирования заболевания через 24 и 36 мес составляли 74 и 60% в группе, получавшей олапариб и 35 и 27% в группе применения плацебо. Медиана времени последующего наблюдения в обеих группах составила 41 мес.
b Если значение <1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, которая включала ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ПО или ЧО) как ковариату.
c Из 94 пациенток в группе применения плацебо, которые получали следующую терапию, 49 (52%) получали ингибитор PARP.
*Без корректировок на множественность.
Оценка признаков заболевания на момент включения пациенток в исследование продемонстрировала результаты, согласующиеся между подгруппами пациенток. У пациенток с ПО, определенным исследователем, ОР составляло 0,34 (95% ДИ 0,24–0,47). Медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, достигнута не была, а в группе применения плацебо составила 15,3 мес. Через 24 и 36 мес ПО сохранялся соответственно у 68 и 45% пациенток в группе, получавшей олапариб, и у 34 и 22% пациенток в группе плацебо. У пациенток с ЧО на момент включения в исследование была достигнута ВБП при ОР 0,31 (95% ДИ 0,18, 0,52; медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, составляла 30,9, а в группе применения плацебо — 8,4 мес). У пациенток с ЧО на момент включения в исследование или был достигнут ПО (в 15% в группе, получавшей олапариб, и в 4% в группе плацебо, через 24 мес; ПО сохранялся в течение 36 мес), или сохранялся ЧО/отмечалась стабилизация заболевания (у 43% в группе, получавшей олапариб, и у 15% в группе плацебо через 24 мес; у 17% в группе, получавшей олапариб, и у 15% в группе, получавшей плацебо, через 36 мес). Доли пациенток, у которых болезнь прогрессировала не более чем через 6 мес после получения химиотерапии с применением препаратов платины в последний раз, составляли 3,5% в группе, получавшей олапариб, и 8,4% в группе плацебо.
Поддерживающая терапия чувствительного к препаратам платины рецидивирующего рака яичников
Исследование SOLO2. Безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии изучали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, раком фаллопиевых труб (РФТ) или первичным перитонеальным раком (ППР) с герминальной мутацией гена BRCA1/2. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии препаратом Линпарза (300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки), который назначался до прогрессирования, с эффективностью плацебо у 295 пациенток с серозным или эндометриоидным чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников высокой степени злокачественности (рандомизированных в соотношении 2:1: 196 пациенток получали олапариб и 99 пациенток — плацебо), у которых был достигнут ответ (ПО или ЧО) после завершения химиотерапии с применением препаратов платины.
В исследование были включены пациентки, которые получили 2 или более курса терапии препаратами платины, у которых через >6 мес после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины наступил рецидив. Пациентки не должны были ранее получать какого-либо лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли раньше, но не непосредственно перед рандомизацией, получать бевацизумаб.
У всех пациенток на момент начала исследования отмечали герминальную мутацию гена BRCA1/2. Пациенток с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путем исследования крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компанией «Мириад» (Myriad) или путем исследования образца опухоли в местной лаборатории. Крупные перестройки гена BRCA1/2 были выявлены у 4,7% (14/295) рандомизированных пациенток.
Демографические данные и исходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составила 56 лет. Рак яичников являлся первичной опухолью у >80% пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был серозный рак (>90%). Эндометриоидный рак зафиксирован у 6% пациенток. В группе, получавшей олапариб, 55% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 45% ранее получали 3 или более линий химиотерапии. В группе, получавшей плацебо, 61% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 39% ранее получали 3 или более линии химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (81%). Данных о пациентках с функциональным статусом 2–4 нет. Интервалы между приемами препаратов платины составляли: >12 мес у 60% и >6–12 мес у 40% пациенток. Ответ на химиотерапию препаратами платины был полным у 47% и частичным у 53% пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 17 и 20% пациенток ранее принимали бевацизумаб.
Первичной конечной точкой являлась ВБП, которую оценивал исследователь с помощью RECIST, версия 1.1. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ВБП-2, ОВ, TDT, TFST, TSST и HRQoL.
В исследовании была достигнута его первичная цель: было показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, который оценивал исследователь, у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, при ОР 0,30 (95% ДИ 0,22–0,41; p<0,0001; медиана 19,1 мес в группе, получавшей олапариб, и 5,5 мес в группе применения плацебо). Результат оценки ВБП исследователем проверялся с помощью ослепленной радиологической оценки ВБП, которую проводила независимая центральная лаборатория (ОР 0,25; 95% ДИ 0,18–0,35; p<0,0001; медиана 30,2 мес в группе, получавшей олапариб, и 5,5 мес в группе применения плацебо). Через 2 года прогрессирования не отмечали у 43% пациенток, получавших олапариб, и только у 15% пациенток, получавших плацебо.
Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2 приведены в табл. 2.
Таблица 2. Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2

ПоказательОлапариб, таблетки
по 300 мг, 2 раза в сутки
Плацебо
ВБП (зрелость данных 63%)
Количество событий: общее число пациенток (%)107:196 (55)80:99 (81)
Медиана времени (мес) (95% ДИ)19,1 (16,3–25,7)5,5 (5,2–5,8)
ОР (95% ДИ)a0,30 (0,22–0,41)
P-значение (для двухстороннего теста)p<0,0001


a Если значение <1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, которая включала ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ПО или ЧО) и время до прогрессирования заболевания (от >6 до 12 мес и >12 мес) при проведении предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины как ковариаты.
При завершающем анализе ОВ (зрелость данных — 61%) ОР составило 0,74 (95% ДИ 0,54–1,00; p=0,0537; медиана ОВ составила 51,7 мес для олапариба против 38,8 мес для плацебо); то есть статистически значимого улучшения показателя ОВ достигнуто не было. Результаты оценки по вторичным конечным точками TFST и ВБП-2 свидетельствовали об устойчивом и статистически значимом улучшении показателей при применении олапариба по сравнению с плацебо (табл. 3).
Таблица 3. Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с терминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2

ПоказательОлапариб, таблетки
по 300 мг, 2 раза
в сутки
Плацебо
ОВ (зрелость данных 61%)
Количество событий: общее число пациентов (%)116: 196 (59)65: 99 (66)
Медиана времени (мес) (95% ДИ)51,7 (41,5–59,1)38,8 (31,4–48,6)
ОР (95% ДИ)a0,74 (0,54–1,00) 
P-значение* (для двухстороннего теста)p=0,0537 
TFST (зрелость данных 58%)
Количество событий: общее число пациенток (%)139: 196 (71)86: 99 (87)
Медиана времени (мес) (95% ДИ)27,4 (22,6–31,1)7,2 (6,3–8,5)
ОР (95% ДИ)a0,37 (0,28–0,48)
P-значение* (для двухстороннего теста)p < 0,0001
ВБП-2 (зрелость данных 40 %)
Количество событий: общее число пациенток (%)70: 196 (36)49: 99 (50)
Медиана времени (мес) (95% ДИ)Н. д. (24,1–н. д.)18,4 (15,4–22,8)
ОР (95% ДИ)a0,50 (0,34–0,72)
P-значение (для двухстороннего теста)p = 0,0002


Без корректировок на множественность.
Н.д. — не достигнуто.
a Если значение <1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, которая включала ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ПО или ЧО) и время до прогрессирования заболевания (от >6 до 12 мес и >12 мес) при проведении предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины как ковариаты.
Среди включенных в исследование пациенток с опухолью, которая поддавалась измерению (с целевыми поражениями на момент начала исследования), объективный ответ была достигнут у 41% пациенток в группе, получавшей препарат Линпарза, и у 17% пациенток в группе применения плацебо. Среди пациенток, которые получали лечение препаратом Линпарза и были включены в исследование с признаками заболевания (с целевыми или нецелевым поражениями на момент начала исследования), у 15,0% был достигнут ПО, а среди пациенток, получавших плацебо, ПО наблюдался у 9,1%.
Во время анализа ВБП медиана продолжительности лечения составляла 19,4 мес в группе, получавшей олапариб, и 5,6 мес в группе применения плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе (300 мг 2 раза в сутки). Частота случаев прекращения лечения, снижения дозы, отмены препарата из-за возникновения побочного эффекта составляла соответственно 45,1, 25,1 и 10,8%. Чаще всего лечение прекращали в течение первых 3 мес, а дозу снижали в течение первых 3–6 мес лечения. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению лечения или снижению дозы, являлись анемия, тошнота и рвота.
Результаты, о которых сообщали пациентки, оценивали по изменению относительно исходного уровня индекса результатов исследования с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии при раке яичников (FACT-O). Каких-либо различий в результатах оценки между пациентками, получавшими олапариб, и пациентками, получавшими плацебо, не выявлено.
Study 19 (D0810C00019). В большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании II фазы (Study 19) изучали безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии при его применении для лечения пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, включая РФТ или ППР, после проведения 2 или более курсов химиотерапии препаратами платины. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии препаратом Линпарза, капсулы (400 мг (8 капсул по 50 мг) 2 раза в сутки), которые принимали до прогрессирования заболевания, с плацебо у 265 пациенток (136 из которых получали олапариб и 129 — плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичников высокой степени злокачественности, у которых был достигнут ответ (ПО или ЧО) после завершения химиотерапии препаратами платины. Первичной конечной точкой была ВБП, которую оценивал исследователь с помощью RECIST, версия 1.0. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ОВ, частоту контроля заболевания, которая определялась как подтвержденные ПО/ЧО + стабильное заболевание, HRQoL и симптомы, связанные с заболеванием. Также поисковыми методами проводили оценки TFST и TSST.
В исследование были набраны пациентки, у которых через >6 мес после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины наступил рецидив. Для включения пациентки в исследование подтверждения наличия мутации гена BRCA1/2 не являлось необходимым (мутационный статус гена BRCA у некоторых пациенток определяли ретроспективно). Пациентки не должны были ранее получать какого-либо лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Больные могли ранее, но не непосредственно перед рандомизацией получать бевацизумаб. После прогрессирования заболевания при приеме олапариба повторно олапариб не назначали.
Пациенток с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путем исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компанией «Мириад» или путем исследования образца опухоли методом компании «Фаундейшн Медисин» (Foundation Medicine). Крупные перестройки гена BRCA1/2 были выявлены у 7,4% (10/136) рандомизированных пациенток.
Демографические данные и исходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимыми. Медиана возраста в обеих группах составила 59 лет. Рак яичников был первичной опухолью у 86% пациенток. В группе, получавшей олапариб, 44% пациенток ранее получили только 2 линии терапии, а 56% ранее получали 3 или более линии терапии. В группе, получавшей плацебо, 49% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 51% ранее получали 3 или более линии химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (77%). Данных о пациентках с функциональным статусом 2–4 нет. Интервалы между приемами препаратов платины cоставляли >12 мес у 60% и >6–12 мес у 40% пациенток. Ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины был полным у 45% и частичным у 55% пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 6 и 5% пациенток ранее принимали бевацизумаб.
В исследовании была достигнута его первичная цель: в общей популяции отмечалось статистически значимое улучшение показателя ВБП у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с больными, принимавшими плацебо, при ОР 0,35 (95% ДИ 0,25–0,49; p <0,00001; медиана 8,4 мес в группе, получавшей олапариб, и 4,8 мес в группе применения плацебо). Как показала финальная оценка ОВ (дата закрытия базы данных: 9 мая 2016 г.), зрелость данных 79%, ОР между группами, получавшими олапариб и плацебо, составляло 0,73 (95% ДИ 0,55–0,95; p=0,02138 (не соответствовало заданному уровню значимости <0,0095); медиана 29,8 мес в группе, получавшей олапариб, и 27,8 мес в группе применения плацебо. Лечение в течение ≥2 лет получали 23,5% (n = 32/136) пациенток в группе применения олапариба, и 3,9% (n = 5/128) пациенток в группе плацебо. Несмотря на ограниченность количества больных, лечение в течение ≥5 лет получали 13,2% (n = 18/136) пациенток в группе применения олапариба и 0,8% (n = 1/128) пациенток в группе плацебо.
Проведя предварительно запланированный анализ подгрупп, выяснили, что пациентки с раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 (n=136, 51,3%, в том числе 20 пациенток с соматической мутацией BRCA1/2 в опухоли) составляли подгруппу, получившую наибольшую клиническую пользу от поддерживающей монотерапии олапарибом. Лучший эффект, хотя и меньший, также наблюдали у пациенток с геном BRCA1/2 дикого типа/его вариантами неопределенной значимости (BRCA1/2 wt/VUS). Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах не было.
Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2 wt/VUS в Study 19 приведены в табл. 4. Результаты, полученные у всех пациенток в Study 19 приведены в табл. 4.
Таблица 4. Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2 wt в Study 19

ПоказательВсе пациенткиaС мутацией гена BRCA1/2-С вариантом BRCA1/2 wt
Олапариб, капсулы по 400 мг, 2 раза в суткиПлацебоОлапариб, капсулы по 400 мг, 2 раза в суткиПлацебоОлапариб, капсулы по 400 мг, 2 раза в суткиПлацебо
ВБП (дата закрытия базы данных: 30 июня 2010 г.)
Количество событий: общее число пациенток (%)60:136 (44)
94:129 (73)
26:74 (35)
46:62 (74)
32:57 (56)
44:61 (72)
Медиана времени (мес) (95% ДИ)8,4
(7,4–11,5)
4,8
(4,0–5,5)
11,2
(8,3–н. д.)
4,3
(3,0–5,4)
7,4
(5,5–10,3)
5,5
(3,7–5,6)
ОР (95% ДИ)b0,35
(0,25–0,49)
0,18
(0,10–0,31)
0,54
(0,34–0,85)
P-значение (для двухстороннего теста)p <0,00001p <0,00001p = 0,00745


Н.д. — не достигнуто.
аВсе пациентки принадлежат к следующим подгруппам: подгруппа с мутацией гена BRCA1/2 , подгруппа с вариантом BRCA1/2 wt/VUS и подгруппа с неизвестным статусом мутаций гена BRCA1/2 (11 пациенток с неизвестным статусом мутаций не включены в таблицу как отдельная подгруппа).
bОР. Если значение <1, олапариб более эффективен. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как терапия, этническая принадлежность, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.
Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2 wt в Study 19 приведены в табл. 5. Результаты, полученные у всех пациенток в Study 19, приведены в табл. 5.
Таблица 5. Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точками у всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2 wt в Study 19

ПоказательВсе пациенткиaС мутацией гена BRCA1/2С вариантом BRCA1/2 wt
Олапариб, капсулы по 400 мг, 2 раза в суткиПлацебоОлапариб, капсулы по 400 мг, 2 раза в суткиПлацебоОлапариб, капсулы по 400 мг, 2 раза в суткиПлацебо
ОВ (дата закрытия базы данных 9 мая 2016 г.)
Количество событий: общее число пациенток (%)98:136 (72)112:129 (87)49:74 (66)50:62 (81)45:57 (79)57:61 (93)
Медиана времени (мес) (95% ДИ)29,8 (26,9–35,727,8 (24,9–33,7)34,9 (29,2–54,6)30,2 (23,1–40,7)24,5 (19,8–35,0)26,6 (23,1–32,5)
ОР (95% ДИ)b0,73 (0,55–0,95)0,62 (0,42–0,93)0,84 (0,57–1,25)
P-значение* (для двухстороннего теста)p = 0,0213p = 0,02140p = 0,39749
TFST(дата закрытия базы данных 9 мая 2016 г.)
Количество событий: общее число пациенток (%)106:136 (78)124:128 (97)55:74 (74)59:62 (95)47:57 (83)60:61 (98)
Медиана времени (мес) (95% ДИ)13,3 (11,3–15,7)6,7 (5,7–8,2)15,6 (11,9–28,2)6,2 (5,3–9,2)12,9 (7,8–15,3)6,9 (5,7–9,3)
ОР (95% ДИ)b0,39 (0,30–0,52)0,33 (0,22–0,49)0,45 (0,30–0,66)
P-значение* (для двухстороннего теста)p < 0,00001p < 0,00001p = 0,00006


* Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах или для анализа TFST у всех пациенток не было.
a Все пациентки принадлежат к таким подгруппам: подгруппа с мутацией гена BRCA1/2, подгруппа с вариантом BRCA1/2 wt и подгруппа с неизвестным мутационным статусом гена BRCA1/2 (11 пациенток с неизвестным мутационным статусом не включены в таблицу как отдельная подгруппа).
b Если значение <1, олапариб является более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как терапия, этническая принадлежность, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.
c Примерно четверть пациенток, получавших плацебо, в подгруппе с мутацией гена BRCA (14/62; 22,6%), затем получали ингибитор PARP.
При анализе ВБП медиана продолжительности лечения составляла 8 мес в группе, получавшей олапариб, и 4 мес в группе плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе (400 мг 2 раза в сутки). Частота случаев прекращения лечения, снижения дозы, отмены препарата из-за возникновения побочного эффекта составляла соответственно 34,6, 25,7 и 5,9%. Чаще всего прекращали лечение и снижали дозу в течение первых 3 мес лечения. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению лечения или снижению дозы, являлись тошнота, анемия, рвота, нейтропения и утомляемость. Частота возникновения побочных реакций в форме анемии составила 22,8% (≥3 степени согласно CTCAE, 7,4%).
Результаты, о которых сообщали пациентки, оценивали по частоте улучшений и ухудшений по индексу результатов исследования и общему баллу оценки рака яичников с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии). Каких-либо различий в результатах оценки между пациентками, применявшими олапариб, и пациентками, применявшими плацебо, не выявлено.
Поддерживающая терапия первой линии HRD-положительного распространенного рака яичников
Исследование PAOLA1. PAOLA1 было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым многоцентровым исследованием III фазы, в котором сравнивали эффективность и безопасность применения препарата Линпарза (300 мг (2 таблетки по 150 мг) дважды в сутки) в комбинации с бевацизумабом (15 мг/кг массы тела) один раз в 3 нед в виде в/в инфузии) и плацебо + бевацизумаб для поддерживающего лечения пациенток с распространенным (III и IV стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique)) эпителиальным раком яичников (ЭРЯ), РФТ или ППР высокой степени злокачественности после химиотерапии первой линии с применением препаратов платины и бевацизумаба. Лечение бевацизумабом длилось в среднем до 15 мес/22 цикла, включая период, когда назначали вместе с химиотерапией и как поддерживающую терапию.
В исследовании было рандомизировано 806 пациентов (рандомизация в соотношении 2:1:537 олапариб/бевацизумаб: 269 плацебо/бевацизумаб), у которых не было признаков заболевания вследствие полной хирургической резекции или у которых наблюдался ПО или ЧО на лечение после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины и бевацизумаба. Пациенты завершили минимум 4 и максимум 9 циклов лечения, причем большинство из них (63%) получили 6 циклов химиотерапии с применением препаратов платины или таксанов, включая минимум 2 цикла бевацизумаба в комбинации с 3 последними циклами химиотерапии. Среднее количество циклов бевацизумаба до рандомизации составило 5.
Пациентов стратифицировали по результатам терапии первой линии (сроки и результаты циторедуктивной операции и ответ на химиотерапию с применением препаратов платины) и статусом мутации tBRCA, определенных с помощью проспективного анализа в местной лаборатории. Пациенты продолжали принимать бевацизумаб как поддерживающую терапию и приступили к лечению препаратом Линпарза минимум через 3 нед и максимум через 9 нед после приема последней дозы химиотерапии. Лечение препаратом Линпарза продолжалось до прогрессирования основного заболевания, возникновения неприемлемой токсичности или не более 2 лет. Пациентки, которые, по мнению лечащего врача, могли бы извлечь дополнительную пользу от дальнейшего лечения, могли продолжать получать лечение более 2 лет.
Демографические данные и исходные характеристики были сравнимы в обеих группах лечения: во всей популяции, подлежащей лечению (IТТ), и в подгруппах с определенным по биомаркеру мутационным статусом гена tBRCA (определяли проспективно и ретроспективно), ПГН и HRD-статусом (определены в этом исследовании посредством комбинации двух биомаркеров). Медиана возраста в обеих группах составила 61 год. Большинство пациенток в обеих группах имели функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (70%). Рак яичников был первичной опухолью у 86% пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом являлся серозный рак (96%). Эндометриоидный рак был зафиксирован у 2% пациенток. У большинства пациенток (63%) был диагностирован рак ІІІС стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии. Все пациентки получали терапию первой линии с применением препаратов платины и бевацизумаб. Пациенток не ограничивали по результатам операции, у 63% пациенток была проведена полная первичная или интервальная циторедукция, а у 37% макроскопическое исследование показало остаточные явления заболевания. У 30% пациенток в обеих группах была обнаружена мутация tBRCA при скрининге. Демографические данные и исходные характеристики в подгруппах с определенным биомаркером статусом мутации были сравнимы с такими данными в популяции IТТ. В подгруппе с HRD-положительным раком 65% пациенток имели полную циторедукцию, а у 35% пациенток макроскопическое исследование показало остаточные явления заболевания. В общей популяции, включенной в исследование на момент скрининга, у 30% пациенток в обеих группах были обнаружены мутации tBRCA (вредные/патогенные мутации) при анализе в местной лаборатории, а для 4% пациенток мутационный статус tBRCA был неизвестен. Ретроспективный анализ имеющихся клинических образцов был проведен у 97% пациентов для подтверждения мутационного статуса tBRCA и исследования ПГН, как описано выше. У 29% пациентов, не имеющих мутации tBRCA (19% общей популяции), был положительный ПГН, предварительно определенный в данном исследовании как совокупный показатель ≥42. При сочетании мутационного статуса tBRCA и положительного ПГН пациенты с HRD-положительным, HRD-отрицательным и HRD-неизвестным статусом опухолей составляли соответственно 48%, 34% и 18% общей популяции.
Первичной конечной точкой была ВБП, которая определялась как время от рандомизации до прогрессирования, что оценивалось исследователем с помощью модифицированных критериев RECIST 1.1, или до смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ВБП-2, ОВ, TDT, TFST и HRQoL. С помощью критериев RECIST 1.1 проводили оценку опухоли в начале исследования (на исходном уровне), через каждые 24 нед (компьютерная томография/магнитно-резонансная томография через 12 нед, если произошло прогрессирование по клиническим признакам или по показателю СА-125) в течение 42 мес или до объективного прогрессирования болезни, выявляемого радиологическим методом.
В исследовании была достигнута его первичная цель в популяции IТТ и показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, оцениваемого исследователем, при применении олапариба/бевацизумаба по сравнению с применением плацебо/бевацизумаба (ОР 0,59, 95% ДИ 0,49–0,72, p-значение <0,0001; медиана 22,1 мес для олапариба/бевацизумаба по сравнению с 16,6 мес для плацебо/бевацизумаба). Результаты совпадали с анализом ВБП, оцениваемым ослепленным методом в независимой центральной лаборатории (BICR). Однако пациенты, определенные как «положительные» по биомаркерам (статус tBRCAm, ПГН, HRD-положительные, определенные как tBRCAm и/или ПГН-положительные), получили больше пользы от лечения. Данные об ОВ для общей популяции и подгрупп с биомаркерами к моменту обработки были незрелыми.
В tBRCAm в качестве рандомизированной подгруппы (241 из 806 пациентов) медиана ВБП для группы пациентов, принимавших олапариб/бевацизумаб, составляла 37,2 мес по сравнению с 22,0 мес в группе плацебо/бевацизумаба (ОР 0,34, 95% ДИ 0,23–0,51), а для ОВ показатель ОР составлял 0,66 (95% ДИ 0,37–1,21).
Результаты эффективности в других подгруппах с биомаркерами, сделанные на основе ретроспективного анализа образцов опухолей, представлены в табл. 6.
Таблица 6. Сводные результаты объективной оценки по основным показателям эффективности у пациенток с положительным статусом HRD, определенным или по tBRCAm и/или ПГН у пациенток с распространенным раком яичников в исследовании PAOLA1

Показатель tBRCAm*, c
(n=235)
 ПГН-положительные*, d
(n=152)
 HRD-положительные*
(n=387)
 
Олапариб/бевацизумабПлацебо/бевацизумабОлапариб/бевацизумабПлацебо/бевацизумабОлапариб/бевацизумабПлацебо/бевацизумаб
ВБП, оцениваемая исследователем (зрелость данных 46%). Дата закрытия базы данных
22 марта 2019 г.a
      
Количество событий: общее количество пациенток (%)44/158 (28)52/77 (68)43/97 (44)40/55 (73)87/255 (34)92/132 (70)
Медиана времени (мес)37,218,828,116,637,217,7
ОР (95 %) ДИb0,28
(0,19–0,42)
 0,43
(0,28–0,66)
 0,33
(0,25–0,45)
 
Промежуточный анализ ВБП-2, оцениваемый исследователем (зрелость данных 30%).
Дата закрытия базы данных 22 марта 2019 г.
      
Количество событий: общее количество пациенток (%)29/158 (18)24/77 (31)31/97 (32)24/55 (44)60/255 (24)48/132 (36)
Медиана времени (мес)НДНД37,828,6НД34,6
ОР (95%) ДИb0,59
(0,34–1,02)
 0,64
(0,37–1,10)
 0,60
(0,41–0,88)
 
Промежуточный анализ ОВ (зрелость данных 23%). Дата закрытия базы данных 30 сентября 2019 г.      
Количество событий: общее количество пациенток (%)27/158 (17)20/77 (26)27/97 (28)16/55 (29)54/255 (21)36/132 (27)
Медиана времени (мес)НДНДНДНДНДНД
ОР (95%) ДИb0,61
(0,34–1,09)
 0,88
(0,48–1,67)
 0,71
(0,47–1,10)
 


*Предварительно запланированная подгруппа.
а По результатам оценок методом Каплана — Мейера доли пациенток без прогрессирования заболевания через 12 и 24 мес составляли 89 и 66% в группе, получавшей олапариб/бевацизумаб, и 71 и 29% в группе применения плацебо/бевацизумаба.
b Если значение <1, олапариб более эффективен. Анализ проводился с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по ответу на химиотерапию первой линии на момент скрининга и статусом tBRCA, определенным в лаборатории.
c Статус мутации tBRCA по оценке Myriad.
d ПГН по оценке Myriad >42 (предварительно установленные пределы).

HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)
OlympiAD (исследование D0819C00003). Безопасность и эффективность применения олапариба у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминальными мутациями гена BRCA1/2 (gBRCA1/2) изучали в рандомизированном открытом контролируемом исследовании III фазы (OlympiAD). В этом исследовании 302 пациента с задокументированной патогенной или подозреваемой патогенной герминальной мутацией гена BRCA были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали препарат Линпарза (300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки) или выбранную врачом химиотерапию (капецитабин, 42%, эрибулин, 35%, или винорельбин, 17%) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта. Пациентов с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путем исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компании «Мириад». Пациентов стратифицировали по получению ранее курсов химиотерапии метастатического рака молочной железы (да/нет), гормон-рецептор-положительного и трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЗ), предыдущему применению препаратов платины для лечения рака молочной железы (да/нет). Первичной конечной точкой являлась ВБП, которую оценивали ослепленным методом в независимой центральной лаборатории с помощью RECIST, версия 1.1. Вторичные конечные точки включали ВБП-2, ОВ, частоту объективного ответа (ЧОО) и HRQoL.
У пациентов должно было проводиться лечение антрациклином при отсутствии к нему противопоказаний, и таксаном в составе (нео)адъювантной терапии или терапии метастатического поражения. Пациенты с гормон-рецептор-положительными (ER- и/или PgR-положительными) опухолями должны были получать хотя бы одну линию эндокринной терапии (адъювантную или терапию метастатического поражения), после которой у них должно бы прогрессировать заболевание, или у них должно было быть заболевание, которое, по мнению их врача, не подвергалось эндокринной терапии. Предыдущая терапия препаратами платины могла применяться для лечения метастатического поражения при условии, что во время лечения препаратами платины не было отмечено признаков прогрессирования болезни, и как (нео)адъювантная терапия при условии, что последний раз лекарственное средство принимали не менее чем за 12 мес до рандомизации. Получение лечения ингибитором PARP ранее, в частности олапарибом, не позволяло включить пациента в исследование.
Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и препарат сравнения, являлись в целом сопоставимыми (см. табл. 7).
Таблица 7. Демографические данные и исходные характеристики пациентов в исследовании OlympiAD

ПоказательОлапариб, 300 мг, 2 раза в сутки,
n = 205
Химиотерапия,
n = 97
Возраст, лет (медиана)4445
Пол (%)
Женщины200 (98)95 (98)
Мужчины5 (2)2 (2)
Раса (%)
Европеоидная раса134 (65)63 (65)
Азиатского происхождения66 (33)28 (29)
Другие5 (2)6 (6)
Функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (%)
0148 (72)62 (64)
157 (28)35 (36)
Общая классификация по типам
Метастазирующий рак205 (100)97 (100)
Местно-распространенный рак00
Впервые диагностированный рак молочной железы с метастазами26 (13)12 (12)
Гормон-рецепторный статус (%)
Гормон-рецептор-положительный103 (50)49 (51)
ТНРМЖ102 (50)48 (49)
С герминальной мутацией гена BRCA (gBRCA) (%)
gBRCA1117 (57)51 (53)
gBRCA284 (41)46 (47)
gBRCA1 и gBRCA24 (2)0
≥2 метастатических очагов (%)159 (78)72 (74)
Локализация метастазов (%)
Только метастазы в кости16 (8)6 (6)
Другие189 (92)91 (94)
Опухоль, поддающаяся измерению (%)167 (82)66 (68)
Прогрессирование заболевания во время рандомизации (%)159 (78)73 (75)
Стадия опухоли в момент определения диагноза
Высокодифференцированная (G1)5 (2)2 (2)
Умеренно дифференцированная (G2)52 (25)23 (24)
Низкодифференцированная (G3)108 (53)55 (57)
Недифференцированная (G4)4 (2)0
Не поддается оценке (GX)27 (13)15 (16)
Нет данных9 (4)2 (2)
Количество предыдущих линий химиотерапии метастазирующего рака молочной железы (%)
068 (33)31 (32)
180 (39)42 (43)
257 (28)24 (25)
Предыдущая терапия с применением препаратов платины (%)60 (29)26 (27)
(Нео)адъювантная терапия15 (7)7 (7)
Терапия метастатического поражения43 (21)14 (14)
(Нео)адъювантная терапия и терапия метастатического поражения3 (1)1 (1)
Предыдущее лечение антрациклином
(Нео)адъювантная терапия169 (82)76 (78)
Терапия метастатического поражения41 (20)16 (17)
Предыдущее лечение таксаном
(Нео)адъювантная терапия146 (71)66 (68)
Терапия метастатического поражения107 (52)41 (42)
Предыдущее лечение антрациклином и таксаном204 (99,5)96 (99)


В группах, получавших исследуемый препарат и препарат сравнения, соответственно 0,5 и 8% пациентов получали следующую терапию ингибитором PARP. Соответственно 29 и 42% пациентов получали следующую терапию препаратами платины.
У пациентов, получавших олапариб, по сравнению с теми, кто получал препарат сравнения, было показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, которая являлась первичной конечной точкой для оценки эффективности (см. табл. 8).
Таблица 8. Сводные данные об основных результатах оценки эффективности у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании OlympiAD

ПоказательОлапариб, 300 мг, 2 раза в суткиХимиотерапия
ВБП (зрелость данных 77%), дата закрытия базы данных: 9 декабря 2016 г.
Количество событий: общее число пациентов (%)163:205 (80)71:97 (73)
Медиана времени (мес) (95% ДИ)7,0 (5,7–8,3)4,2 (2,8–4,3)
ОР (95% ДИ)0,58 (0,43–0,80)
P-значение (для двухстороннего теста)ap = 0,0009
ВБП-2 (зрелость данных 65%), дата закрытия базы данных: 25 сентября 2017 г.b
Количество событий: общее число пациентов (%)130:205 (63)65:97 (67)
Медиана времени (мес) (95 % ДИ)12,8 (10,9–14,3)9,4 (7,4–10,3)
ОР (95% ДИ)0,55 (0,39–0,77)
P-значение (для двухстороннего теста)ap = 0,0005
ОВ (зрелость данных 64%), дата закрытия базы данных: 25 сентября 2017 г.
Количество событий: общее число пациентов (%)130:205 (63)62:97 (64)
Медиана времени (мес) (95% ДИ)19,3 (17,2–21,6)c17,1 (13,9–21,9)
ОР (95% ДИ)0,90 (0,66–1,23)
P-значение (для двухстороннего теста)ap = 0,5131
Подтвержденная ЧОО, дата закрытия базы данных: 9 декабря 2016 г.
Количество пациентов, у которых был зафиксирован объективный ответ: общее число пациентов с опухолью, поддающейся измерению (%)87: 167 (52)d15:66 (23)
95% ДИ44,2–59,913,3–34,7
Продолжительность ответа, дата закрытия базы данных: 9 декабря 2016 г.
Медиана, мес (95% ДИ)6,9 (4,2, 10,2)7,9 (4,5, 12,2)


aПри использовании стратифицированного логрангового критерия.
bРетроспективный анализ.
cМедиана времени последующего наблюдения в цензурированных случаях составляла 25,3 мес в группе, получавшей олапариб, и 26,3 мес в группе, получавшей препарат сравнения.
dПодтвержденные ответы (по результатам ослепленной оценки независимой центральной лабораторией или BICR) определялись как зафиксированный ПО или ЧО, повторно подтвержденный визуализационным методом не менее чем через 4 нед после визита, во время которого ответ наблюдали впервые. Полный ответ был зафиксирован у 8% пациентов с опухолью, поддающейся измерению, в группе, получавшей олапариб, и у 1,5% пациентов в группе, применявшей препарат сравнения. Частичный ответ отмечен у 74/167 (44%) пациентов в группе, получавшей олапариб, и 14/66 (21%) больных в группе, получавшей химиотерапию. В подгруппе пациентов с ТНРМЗ подтвержденный ЧОО составил 48% (41/86) в группе, получавшей олапариб, и 12% (4/33) в группе, получавшей препарат сравнения. В подгруппе пациентов с гормон-рецептор-положительным раком подтвержденный ЧОО составил 57% (46/81) в группе, получавшей олапариб, и 33% (11/33) в группе, получавшей препарат сравнения.
Результаты, полученные во всех сформированных подгруппах пациентов, согласовывались между собой. Анализ подгрупп показал лучшую ВБП у пациентов, получавших олапариб, чем у пациентов, получавших препарат сравнения, как в подгруппе с ТНРМЗ (ОР 0,43; 95% ДИ 0,29–0,63, n=152), так и в подгруппе с гормон-рецептор-положительным раком (ОР 0,82; 95% ДИ 0,55–1,26, n=150).
В ретроспективном анализе подгруппы пациентов, в которой не было выявлено прогрессирования заболевания после неплатиновой химиотерапии, медиана ВБП составила 8,3 мес (95% ДИ 3,1–16,7) в группе, получавшей олапариб (n=22), и 2,8 мес (95% ДИ: 1,4–4,2) в группе, получавшей химиотерапию (n=16). ОР составило 0,54 (95% ДИ 0,24–1,23). Однако количество пациентов было слишком ограниченным, чтобы сделать вывод об эффективности препарата в этой подгруппе.
Были рандомизированы 7 пациентов мужского пола (5 получали олапариб и 2 — препарат сравнения). При анализе ВБП у 1 пациента в группе, получавшей олапариб, был подтвержден частичный ответ, продолжавшийся 9,7 мес. В группе, получавшей препарат сравнения, подтвержденных ответов не было.
Анализ ОВ у пациентов, ранее не получавших химиотерапию метастазирующего рака молочной железы, показал лучший эффект у этих пациентов: ОР составило 0,45 (95% ДИ 0,27–0,77), тогда как после проведения линий терапии ОР составляло более 1.
Поддерживающее лечение после первой линии терапии у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с герминальной мутацией в гене BRCA
Исследование POLO. Безопасность и эффективность применения олапариба в качестве поддерживающей терапии изучали в рандомизированном (3:2) двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием 154 пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с герминальной мутацией гена BRCA. Пациенты получали либо препарат Линпарза 300 мг (2 таблетки по 150 мг) два раза в сутки (n=92), либо плацебо (n=62) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Заболевание пациентов не должно было прогрессировать во время химиотерапии первой линии с применением препаратов платины, и пациенты должны были пройти минимум 16 нед непрерывного лечения препаратами платины, которое могло быть прекращено в любое время после его начала из-за возникновения неприемлемой токсичности, тогда как прием остальных препаратов продолжали по планируемой схеме или до возникновения неприемлемой токсичности к другим компонентам. Пациентов, которые могли полностью переносить химиотерапию с применением препаратов платины до прогрессирования заболевания, не рассматривали как участников в этом исследовании. Поддерживающую терапию начинали через 4–8 нед после последней дозы компонента(ов) химиотерапии первой линии при отсутствии прогрессирования заболевания и если все токсические эффекты после предыдущей противоопухолевой терапии были сведены к 1-й степени по CTCAE, кроме алопеции, периферической нейропатии 3-й степени и уровня гемоглобина ≥9 г/дл.
31% пациентов с герминальной мутацией гена BRCA1/2 было обнаружено по результатам предварительных тестирований в местной лаборатории, а 69% пациентов — по результатам тестирования в центральной лаборатории. В группе олапариба 32% пациентов имели герминальную мутацию гена BRCA1, 64% — герминальную мутацию гена BRCA2 и 1% имели герминальную мутацию как гена BRCA1, так и гена BRCA2. В группе плацебо 26% пациентов имели герминальную мутацию BRCA1, 73% — герминальную мутацию гена BRCA2 и ни у одного пациента не было герминальной мутации одновременно в гене BRCA1 и в гене BRCA2. Мутационный статус BRCA всех пациентов, идентифицированных с помощью предварительных результатов тестирования в местной лаборатории, был подтвержден, в отдельных случаях отправлен в письме, тестированием в центральной лаборатории. 98% пациентов имели вредную мутацию, а 2% имели подозреваемую вредную мутацию. Большие перестройки в генах BRCA1/2 были обнаружены у 5,2% (8/154) рандомизированных пациентов.
Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и плацебо, были сопоставимыми. Медиана возраста в обеих группах составляла 57 лет; 30% пациентов в группе олапариба в возрасте ≥65 лет по сравнению с 20% пациентов в группе плацебо. 58% пациентов в группе олапариба и 50% пациентов в группе плацебо были мужского пола. В группе олопариба 89% пациентов принадлежали к европеоидной расе, а 11% — к неевропеоидной расе; в группе плацебо 95% пациентов относились к европеоидной расе, а 5% — к неевропеоидной расе. Большинство пациентов имели функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (71% в группе олапариба и 61% в группе плацебо). Всего до химиотерапии метастазирование локализовывалось в печени — 72%, легких — 10% и других местах — 50%. Медиана времени с момента установления исходного диагноза до рандомизации для обеих групп составляла 6,9 мес (диапазон от 3,6 до 38,4 мес).
В общей сложности 75% пациентов получали FOLFIRINOX с медианой 9 циклов (диапазон 4–61), 8% — FOLFOX или XELOX, 4% — GEMOX и 3% — гемцитабин плюс цисплатин; остальные 10% пациентов получали другие схемы химиотерапии. Продолжительность химиотерапии первой линии при метастатическом заболевании составляла 4–6 мес, от >6 до <12 мес и ≥12 мес соответственно у 77; 19 и 4% пациентов в группе олапариба и 80; 17 и 3% в группе плацебо с интервалом примерно 1 мес от последней дозы компонента(ов) химиотерапии первой линии до начала приема исследуемого лечения в обеих группах. Как лучший ответ на химиотерапию первой линии 7% пациентов в группе олопариба и 5% пациентов в группе плацебо имели ПО, 44% пациентов в группе олапариба и 44% пациентов в группе плацебо имели ЧО, а у 49% пациентов в группе олапариба и 50% пациентов в группе плацебо была стабилизация заболевания. К моменту рандомизации опухоль, подвергавшаяся измерению, была зарегистрирована у 85 и 84% пациентов соответственно в группах олапариба и плацебо. Медиана времени с начала химиотерапии первой линии с применением препаратов платины до рандомизации составляла 5,7 мес (диапазон от 3,4 до 33,4 мес).
На дату закрытия базы данных 33% пациентов в группе олапариба и 13% в группе плацебо продолжали получать исследуемое лечение. 49% пациентов в группе олапариба и 74% в группе плацебо получали дальнейшую терапию. 42% пациентов в группе олапариба и 55% в группе плацебо получали препараты платины в качестве дальнейшей терапии. 1% пациентов в группе олапариба и 15% в группе плацебо получали ингибитор PARP в качестве дальнейшей терапии. Из 33 (36%) и 28 (45%) пациентов, получавших первую дальнейшую терапию препаратами платины, в группах олапариба и плацебо наблюдалось стабильное заболевание соответственно у 8 и 6 пациентов, тогда как у 1 и 2 пациентов наблюдался ответ на лечение.
Первичной конечной точкой была ВБП, оцениваемая исследователем с помощью модифицированных критериев RECIST, версия 1.1, или до летального исхода. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ОВ, ВБП-2, TFST, ЧОО, ДО, частоту ответа, время до появления ответа и HRQoL.
Исследование показало статистически значимое улучшение показателя ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо (табл. 9). Оценка ВБП, проводимая методом ослепленной оценки независимой центральной лабораторией (BICR), была сопоставимой с оценкой исследователя.
На момент проведения промежуточного анализа ОВ (зрелость данных 46%) ОР было 0,91 (95% ДИ 0,56–1,46; p-значение 0,6833; медиана 18,9 мес для олапариба по сравнению с 18,1 мес для плацебо), что не достигло уровня статистической значимости. ОР для ВБП-2 (зрелость данных 47%, без контроля на множественность) было 0,76 (95% ДИ 0,46–1,23; p-значение 0,2597; медиана 13,2 мес для олапариба по сравнению с 9 ,2 мес для плацебо).
Таблица 9. Результаты оценки эффективности у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы и герминальной мутацией гена BRCA в исследовании POLO (BICR, дата закрытия базы данных 15 января 2019 г.)

ПоказательОлапариб 300 мг 2 раза в суткиПлацебо
ВБП (зрелость данных 68%)a,b
Количество событий: общее количество пациентов (%)60: 92 (65)44: 62 (71)
Медиана времени (мес) (95% ДИ)7,4 (4,14–11,01)3,8 (3,52–4,86)
ОР (95% ДИ)c, d0,53 (0,35–0,82) 
P-значение (для двустороннего теста)р=0,0038 
ЧОО
Количество пациентов, у которых был зафиксирован объективный ответ: общее количество пациентов с опухолью, подвершейся измерению на исходном уровне (%)18: 78 (23,1)6: 52 (11,5)
ПО (%)2 (2,6)0
ЧО (%)16 (20,5)6 (11,5)
ДО  
Медиана времени (мес) (95% ДИ)24,9 (14,75–НВ)3,7 (2,10–НВ)


a По результатам оценок Каплана — Мейера доля пациентов, живущих и не имеющих прогрессирования заболевания через 12 и 24 мес, составляла 34 и 22% в группе олапариба по сравнению с 15 и 10% в группе плацебо.
b Для ВБП медиана времени наблюдения для цензурированных случаев составляла 9,1 мес в группе олапариба и 3,8 мес в группе плацебо. Для ОВ медиана время наблюдения для цензурированных случаев составляла 13,4 мес в группе олапариба и 12,5 мес в группе плацебо.
c Если значение <1, олапариб более эффективен.
d Анализ выполнен с использованием стратифицированного логрангового критерия.
НВ — не поддается вычислению.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ) с мутациями гена BRCA1/2
Исследование PROfound. Безопасность и эффективность олапариба исследовали у пациентов с метастатическим КРРПЖ в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы, в котором оценивали эффективность лекарственного средства Линпарза и лекарственного средства сравнения в группе, принимавшей новый гормональный препарат (НГП) энзалутамид или абиратер.
У пациентов должно было произойти прогрессирование заболевания после предварительного лечения НГП для получения лечения метастатического рака предстательной железы и/или КРРПЖ. Для включения в когорту А пациентам требовалось иметь вредные или подозреваемо вредные мутации генов BRCA1 или BRCA2. Пациенты с мутациями ATM также были рандомизированы в когорту А, но положительное соотношение польза/риск невозможно было продемонстрировать в этой субпопуляции пациентов. Пациенты с мутациями других генов были рандомизированы в когорту В.
В этом исследовании 387 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо олапариба (300 мг (2 таблетки по 150 мг) дважды в сутки), либо препарата сравнения. В когорте А было 245 пациентов (162 получали олапариб и 83 — препарат сравнения), а в когорте В — 142 пациента (94 получали олапариб и 48 — препарат сравнения). Пациентов стратифицировали по опыту применения таксанов и доказательствам измеряемых проявлений болезни. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания. Пациентам, рандомизированным в группу применения лекарственного средства сравнения, была предоставлена возможность перехода на олапариб после прогрессирования заболевания, подтвержденного с помощью радиологической оценки, проводимой методом ослепленной оценки независимой центральной лабораторией (BICR). Пациенты с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, выявленными в опухолях, были зачислены на основе проспективного тестирования в центральной лаборатории, за исключением 3 пациентов, зачисленных по результатам тестирования в местной лаборатории. Из 160 пациентов с мутацией гена BRCA1 или BRCA2 в исследовании PROfound 114 пациентов прошли ретроспективный анализ для определения, носила ли обнаруженная мутация гена BRCA1/2 герминальный или соматический характер. У этих пациентов было обнаружено 63 мутации гена BRCA1/2 в герминальных образцах крови и, следовательно, было определено, что они носят герминальный характер. У остальных (51 пациент) не обнаружены опухоли, имеющие мутации гена BRCA1/2, которые можно идентифицировать в герминальных образцах крови, следовательно, мутации гена BRCA1/2 определены как соматические. У остальных (46 пациентов) характер мутаций неизвестен: соматические или герминальные.
Демографические данные и исходные характеристики были хорошо сбалансированы в группах пациентов с мутациями генов BRCA1/2, получавших олапариб или препарат сравнения. Медиана возраста составляла 68 лет и 67 лет соответственно в группах олапариба и препарата сравнения. Предыдущая терапия в группе олапариба составляла: 71% — таксаны, 41% — энзалутамид, 37% — абиратерона ацетат и 20% — энзалутамид и абиратерона ацетат. Предыдущая терапия в группе сравнения составляла: 60% — таксаны, 50% — энзалутамид, 36% — абиратерона ацетат и 14% как энзалутамид, так и абиратерона ацетат. 58% пациентов в группе олапариба и 55% в группе препарата сравнения имели измеренные проявления заболевания к моменту зачисления в исследование. Доля пациентов с метастазами в кости, лимфатические узлы, органы дыхания и печень составила соответственно 89; 62; 23 и 12% в группе олапариба и соответственно 86; 71; 16 и 17% в группе препарата сравнения. Большинство пациентов в обеих группах лечения имели функциональный статус 0 или 1 (93%) по шкале Восточной объединенной онкологической группы. Исходные показатели боли (сильнейшая боль по краткому опроснику оценки выраженности болевого синдрома (BPI-SF)) составляли от 0 до <2 (52%), 2–3 (10%) или >3 (34%) в группе олапариба и от 0 до <2 (45%), 2–3 (7%) или >3 (45%) в группе препарата сравнения. Медиана ПСА на исходном уровне составила 57,48 мкг/л в группе олапариба и 103,95 мкг/л в группе лекарственного средства сравнения.
Первичной конечной точкой исследования была радиологически подтвержденная ВБП (рВБП) в когорте A, которую определяла независимая центральная лаборатория (BICR) с помощью RECIST версии 1.1 (мягкие ткани) и Рабочая группа по исследованию рака предстательной железы (PCWG3) (кости). Основные вторичные конечные точки включали подтвержденную ЧОВ по оценке BICR, рВБП по оценке BICR, время до прогрессирования боли и ОВ.
Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение рВБП по оценке BICR и окончательной ОВ для олапариба по сравнению с лекарственным средством сравнения в когорте А.
Результаты пациентов с мутацией гена BRCA1/2 представлены в табл. 10. Отмечено статистически значимое улучшение рВБП по оценке BICR для олапариба по сравнению с НГП по выбору исследователя в группе пациентов с мутацией гена BRCA1/2. Окончательный анализ ОВ показал номинально статистически значимое улучшение ОВ у пациентов с мутацией BRCA1/2, рандомизированных в группу лечения лекарственным средством Линпарза, по сравнению с пациентами, принимавшими лекарственное средство сравнения.
Таблица 10. Сводные данные об основных результатах оценки эффективности у пациентов с метастатическим КРРПЖ с мутацией гена BRCA1/2 в исследовании PROfound

ПоказательОлапариб 300 мг 2 раза в сутки (N=102)НГП по выбору исслдователя (N=58)
рВБП по оценке BICRa,b,c .
Дата закрытия базы данных 4 июня 2019 г.
Количество событий/общее количество пациентов (%)62/102 (61)51/58 (88)c
Медиана рВБП (95% ДИ) (мес)9,8 (7,6–11,3)3,0 (1,8, 3,6)
ОР (95% ДИ)c0,22 (0,15–0,32) 
Подтвержденная ЧОО по оценке BICRa
Количество пациентов, у которых был зафиксирован объективный ответ/общее количество пациентов с опухолью, подвергшейся измерению на исходном уровне (%) 25/57 (44)0/33 (0)
Отношение шансов (95% ДИ)НВ (НВ, НВ) 
ОВa. Дата закрытия базы данных 20 марта 2020 г.c  
Количество событий/общее количество пациентов (%)53/102 (52)41/58 (71)
Медиана ОВ (95% ДИ) (мес)20,1 (17,4, 26,8)14,4 (10,7, 18,9)
ОР (95% ДИ)0,63 (0,42, 0,95) 


a Без контроля на множественность.
b рВБП 71% зрелость данных.
c ВР и ДИ рассчитывали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшей понятие лечения, фактора и лечения взаимодействием факторов.
Дети. Европейским агентством по лекарственным средствам отменено требование относительно обязательного уведомления о результатах исследований препарата Линпарза во всех подгруппах детской популяции при раке яичников (за исключением рабдомиосаркомы и герминогенных опухолей) (о применении препарата у детей см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетика олапариба в лекарственной форме таблеток в дозе 300 мг характеризуется кажущемся клиренсом из плазмы крови, равным приблизительно 7 л/ч, кажущемся объемом распределения, равным приблизительно 158 л, и конечным T½ — 15 ч. После введения повторных доз показатель AUC при накоплении лекарственного средства составил 1,8, фармакокинетика в определенной степени зависела от времени.
Абсорбция. После перорального применения в лекарственной форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается. Медиана времени до достижения его Cmax в плазме крови после приема препарата составляет, как правило, 1,5 ч.
При приеме олапариба с пищей его абсорбция замедлялась (tmax увеличивалось на 2,5 ч и Cmax повышалась примерно на 21%), но степень его абсорбции существенно не изменялся (показатель AUC увеличивался на 8%). Итак, препарат Линпарза можно принимать во время еды или в другое время (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Распределение. Степень связывания олапариба с белками плазмы крови in vitro составляет около 82% при концентрации 10 мкг/мл, близкой к Cmax.
Степень связывания олапариба с белками плазмы крови человека in vitro зависит от дозы. Его связанная фракция составляла около 91% при концентрации 1 мкг/мл, снижаясь до 82% при концентрации 10 мкг/мл и 70% при концентрации 40 мкг/мл. В р-рах очищенных белков фракция олапариба, связанного с альбумином, составляла около 56% и не зависела от концентрации олапариба. С помощью того же теста определили фракцию олапариба, связанного альфа-1-кислым гликопротеином, составившую 29% при концентрации 10 мкг/мл и уменьшавшуюся при более высоких концентрациях.
Биотрансформация. In vitro показано, что CYP 3A4/5 являются основными ферментами, отвечающими за метаболизм олапариба (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
После перорального применения пациентами меченого олапариба (14C-) неизмененный олапариб, на который приходилась большая часть циркулирующей радиоактивной метки в плазме крови (70%), являлся основным компонентом, выявленным как в моче, так и в кале (соответственно 15 и 6% дозы). Олапариб метаболизируется экстенсивно. Основную роль в метаболизме играли реакции окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергались глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме крови, моче и кале было выявлено соответственно 20, 37 и 20 метаболитов, на большинство из которых приходилось <1% введенной дозы. Основными циркулирующими компонентами были пиперазин-3-ол с разомкнутым циклом и 2 моноокисленных метаболита (на каждый из которых приходилось около 10%). Один из моноокисленных метаболитов также являлся основным метаболитом, имеющимся в экскретах (в моче и кале на него приходилось соответственно 6 и 5% радиоактивности).
In vitro олапариб слабо ингибировал UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 или изоформы CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1 либо не ингибировал их вовсе и не должен вызывать какого-либо клинически значимого зависящего от времени ингибирования любого из этих ферментов CYP. Олапариб ингибировал активность UGT1A1 in vitro, однако результаты моделирования с применением физиологически обоснованной фармакокинетической модели свидетельствуют, что этот эффект не является важным с клинической точки зрения. In vitro олапариб является субстратом эффлюксного белка-транспортера P-гликопротеина, однако маловероятно, чтобы это его свойство являлось клинически значимым (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
In vitro данные также свидетельствуют о том, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не является ингибитором OATP1B3, OAT1 или MRP2.
Выведение. После приема разовой дозы меченого олапариба (14С) ≈86% радиоактивной метки выводилось в течение 7-дневного периода сбора данных, ≈44% — с мочой и ≈42% — с калом. Подавляющее количество вещества выведено в виде метаболитов.
Особые группы пациентов. В популяционном анализе возраст пациентов, пол, масса тела или расовая принадлежность (включая пациентов европеоидной расы, и пациентов японской национальности) не являлись значимыми ковариатами.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (с клиренсом креатинина 51–80 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC увеличивалась на 24%, а Cmax — на 15%. Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется коррекция дозы препарата Линпарза.
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина  — 31–50 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC увеличивалась на 44%, а Cmax — на 26%.
Данные о пациентах с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной почечной недостаточностью (клиренсом креатинина <30 мл/мин) отсутствуют.
Нарушение функции печени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлда —Пью) AUC увеличивалась на 15% и Cmax — на 13%, а у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлда —Пью) AUC увеличивалась на 8% и Cmax уменьшалась на 13%. Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести не требуются коррекция дозы препарата Линпарза (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Безопасность и фармакокинетику препарата Линпарза у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда — Пью) не изучали.

Показания Линпарза таблетки

рак яичников. Линпарза показана как монотерапия для поддерживающего лечения взрослых пациенток:
— с распространенным (III и IV стадий по классификации FIGO) ЭРЯ, РФТ или ППР высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA1/2 (герминальной и/или соматической), у которых достигнут ответ (полный или частичный) после завершения первой линии химиотерапии с применением препаратов платины;
— с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим ЭРЯ, РФТ или ППР высокой степени злокачественности, у которых получен ответ (полный или частичный) на химиотерапию с применением препаратов платины.
Линпарза в комбинации с бевацизумабом показана для:
— поддерживающего лечения взрослых пациенток с распространенным (III и IV стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии) ЭРЯ, РФТ или ППР высокой степени злокачественности, у которых достигнут ответ (ПО или ЧО) после завершения химиотерапии с применением препаратов платины в комбинации с бевацизумабом и рак которых связан с положительным статусом HRD, который определяется мутацией гена BRCA1/2 и/или геномной нестабильностью (см. Фармакодинамика).
Рак молочной железы. Линпарза показана как монотерапия для лечения взрослых пациентов с герминальными мутациями гена BRCA1/2, у которых наблюдают HER2-отрицательный местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы. Пациентам ранее должно было проводиться лечение антрациклинами и таксанами в составе (нео)адъювантной терапии или терапии метастатического поражения, за исключением случаев, когда пациенты не подходили для такого лечения (см. Фармакодинамика).
У пациентов с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы также должно быть прогрессирование заболевания во время или после проведения им предварительной эндокринной терапии, или они должны считаться таковыми, которым не подходит эндокринная терапия.
Аденокарцинома поджелудочной железы. Линпарза показана в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых пациентов с герминальными мутациями гена BRCA1/2, имеющих метастатическую аденокарцину поджелудочной железы и у которых болезнь не прогрессировала после минимум 16 нед лечения препаратами платины в пределах химиотерапии первой линии.
Рак предстательной железы. Линпарза показана в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим КРРПЖ и мутациями гена BRCA1/2 (герминальной и/или соматической), у которых произошло прогрессирование после предварительного применения НГП.

Применение Линпарза таблетки

терапию препаратом Линпарза следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Отбор пациентов
Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией гена BRCA. Перед назначением Линпарзы в качестве препарата первой линии поддерживающей терапии ЭРЯ, РФТ или ППР высокой степени злокачественности у пациентов должны быть подтверждены вредные или подозреваемые вредные герминальные и/или соматические мутации гена склонности к раку молочной железы BRCA1 или BRCA2.
Поддерживающая терапия чувствительного к препаратам платины рецидивирующего рака яичников. Перед применением препарата Линпарза для поддерживающей терапии рецидивирующего ЭРЯ, РФТ или ППР у пациентов с ПО или ЧО на терапию с применением препаратов платины тест на ген BRCA1/2 проводить не требуется.
Поддерживающая терапия первой линии ПГР-положительного распространенного рака яичников в комбинации с бевацизумабом. Перед назначением лекарственного средства Линпарза с бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии первой линии ЭРЯ, РФТ или ППР у пациентов должны быть подтверждены вредные или подозреваемо вредные мутации гена BRCA1/2 и/или определена геномная нестабильность с помощью валидированного теста.
HER2–отрицательный метастатический рак молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2). В случае местнораспространенного или метастатического HER2-отрицательного рака молочной железы (где HER2 — это рецептор 2 эпидермального фактора роста человека) с герминальной мутацией гена склонности к раку молочной железы (gBRCA1/2) перед назначением препарата Линпарза у пациентов должна быть подтверждена мутация gBRCA1/2. Мутационный статус gBRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории посредством валидированного метода проведения теста. Данных, подтверждающих клиническую валидированность тестов гена BRCA1/2 опухоли при раке молочной железы, пока нет.
Поддерживающая терапия первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией гена BRCA. Перед назначением лекарственного средства Линпарза в качестве препарата первой линии поддерживающей терапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией гена BRCA1/2 у пациентов должна быть подтверждена вредная или подозреваемая вредная мутация gBRCA1/2. Мутационный статус gBRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории посредством валидированного метода проведения теста. Данных, подтверждающих клиническую валидированность тестов гена BRCA1/2 опухоли при аденокарциноме поджелудочной железы, пока нет.
Метастатический КРРПЖ с мутациями гена BRCA1/2. Перед назначением лекарственного средства Линпарза для лечения метастатического КРРПЖ с мутациями гена BRCA1/2 у пациентов должны быть подтверждены вредные или предположительно вредные мутации гена BRCA1/2 (с помощью образца опухоли или крови) (см. Фармакодинамика). Статус мутации гена BRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного теста.
В соответствии с местными руководствами необходимо проводить генетические консультации пациентам, которые проходят тесты по выявлению мутаций гена BRCA1/2.
Дозы. Препарат Линпарза доступна в форме таблеток по 100 мг и 150 мг.
Рекомендуемая доза Линпарза при монотерапии или в комбинации с бевацизумабом — 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки, которая эквивалентна суммарной суточной дозе 600 мг. Для снижения дозы можно принимать таблетки по 100 мг.
Монотерапия лекарственным средством Линпарза. Пациентки с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим ЭРЯ, РФТ или ППР высокой степени злокачественности, у которых достигнут ответ (полный или частичный) на химиотерапию с применением препаратов платины, должны начинать лечение препаратом Линпарза не позднее чем через 8 нед после последнего приема препарата платины.
Линпарза в сочетании с бевацизумабом. При применении лекарственного средства Линпарза в комбинации с бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии первой линии ЭРЯ, РФТ или ППР высокой степени злокачественности после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины доза бевацизумаба составляет 15 мг/кг один раз в 3 нед. См. полную информацию о бевацизумабе (см. Фармакодинамика).
Продолжительность лечения
Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией гена BRCA. Пациентки могут продолжать лечение до прогрессирования заболевания, которое будет определяться радиологическим методом, до возникновения неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет, если заболевание не подтверждено радиологическим методом спустя 2 года лечения. Пациентки, у которых спустя 2 года лечения определяется заболевание и которые, по мнению лечащего врача, получат дополнительную пользу от дальнейшего лечения, могут продолжать получать лечение более 2 лет.
Поддерживающая терапия при чувствительном к препаратам платины рецидивирующем раке яичников. Пациенткам с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим ЭРЯ, РФТ или ППР высокой степени злокачественности рекомендуется продолжать лечение до тех пор, пока не прогрессирует основное заболевание или не возникнет неприемлемый токсический эффект.
Поддерживающая терапия первой линии ПГР-распространенного положительного рака яичников в комбинации с бевацизумабом. Пациентки могут продолжать лечение лекарственным средством Линпарза до прогрессирования заболевания, выявленного радиологическим методом, до возникновения неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет, если заболевание не подтверждено радиологическим методом через 2 года лечения. Пациентки, у которых через 2 года лечения будет проявляться заболевание и, по мнению лечащего врача, получат дополнительную пользу от дальнейшего лечения лекарственным средством Линпарза, могут продолжать получать лечение более 2 лет. См. информацию о бевацизумабе относительно рекомендуемой общей продолжительности лечения, которая составляет максимум 15 мес, включая периоды сочетания с химиотерапией и в качестве поддерживающей терапии (см. Фармакодинамика).
HER2-негативный метастазирующий рак молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2). Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.
Поддерживающая терапия первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальной мутацией гена BRCA. Рекомендуется продолжать лечение, пока не прогрессирует основное заболевание или не возникнет неприемлемый токсический эффект.
Метастатический КРРПЖ с мутациями гена BRCA1/2. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Во время лечения пациентов, не подвергшихся хирургической кастрации, необходимо продолжать медицинскую кастрацию с помощью аналога лютеинизирующего гормона — рилизинг-гормона.
Данных об эффективности или безопасности поддерживающей повторной терапии препаратом Линпарза после первого или последующего рецидива рака яичников или повторного лечения рака молочной железы нет (см. Фармакодинамика).
Важные отличия между дозировкой Линпарзы, таблеток, и Линпарзы, капсул. Препарат Линпарза, таблетки (по 100 мг и 150 мг), не должен применяться вместо препарата Линпарза, капсулы (по 50 мг) с дозировкой с точностью до миллиграмма из-за различий в дозировке и биодоступности каждой лекарственной формы. Поэтому следует соблюдать конкретные рекомендации по дозировке каждой лекарственной формы.
Пропущенный прием. Если пациент пропустит прием препарата Линпарза, в следующий раз необходимо принять обычную дозу в назначенное время.
Коррекция дозы при возникновении побочных реакций. Лечение может быть прекращено для контроля побочных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия. Возможно, дозу придется снизить (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Дозу рекомендуется снижать до 250 мг (1 таблетка 150 мг и 1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 500 мг).
Если будет необходимо еще снизить дозу, ее рекомендуется снизить до 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 400 мг).
Коррекция дозы препарата при одновременном применении ингибиторов CYP 3A. Одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов CYP 3A не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств. Если будет необходимо сопутствующее введение сильного ингибитора CYP 3A, дозу препарата Линпарза рекомендуется снизить до 100 мг (1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 200 мг). Если будет необходимо сопутствующее введение умеренного ингибитора CYP 3A, дозу препарата Линпарза рекомендуется снизить до 150 мг (1 таблетка 150 мг) 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 300 мг) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция начальной дозы.
Нарушение функции почек. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (с клиренсом креатинина 31–50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Линпарза — 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 400 мг) (см. Фармакокинетика).
Препарат Линпарза могут принимать пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести (с клиренсом креатинина 51–80 мл/мин) без коррекции дозы.
Препарат Линпарза не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤30 мл/мин), поскольку у этих пациентов безопасность и фармакокинетику препарата не исследовали. Препарат Линпарза можно назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек только в случае, когда польза будет преобладать над риском. В этом случае пациенту будет необходим тщательный мониторинг функции почек и побочных явлений.
Нарушение функции печени. Препарат Линпарза можно принимать пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлда — Пью) без коррекции дозы (см. Фармакокинетика). Препарат Линпарза не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда — Пью), поскольку у этих пациентов безопасность и фармакокинетику препарата не исследовали.
Пациенты, не относящиеся к европеоидной расе. Клинические данные относительно пациентов, не относящихся к европеоидной расе, ограничены. Однако коррекция дозы с учетом этнического происхождения не требуется (см. Фармакокинетика).
Способ применения. Для перорального применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, не разжевывая, не измельчая, а не растворяя и не разделяя их на части. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать во время еды или в любое другое время.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Линпарза у детей и подростков не изучали. Данные отсутствуют.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА. Кормление грудью в период лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Побочные эффекты

за препаратом установлен дополнительный мониторинг. Это позволит быстро получать новую информацию по безопасности. Специалистов области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочные реакциях.
Резюме профиля безопасности. На фоне монотерапии препаратом Линпарза наблюдались побочные реакции легкой или умеренной степени тяжести (степени 1 или 2 согласно общим критериям определения терминологии для обозначения побочных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events— CTCAE)), которые, как правило, не требуют отмены лечения. Побочными реакциями, чаще всего наблюдавшимися в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза (≥10%), являлись тошнота, рвота, диарея, диспепсия, усталость, головная боль, дисгевзия, снижение аппетита, головокружение, боль в верхнем отделе живота, кашель, одышка, анемия, нейтропения, тромбоцитопения и лейкопения.
Побочными реакциями ≥3-й степени, которые возникали у >2% пациентов, являлись анемия (16%), нейтропения (5%), усталость/астения (5%), лейкопения (3%) и тромбоцитопения (3%) .
Побочными реакциями при монотерапии, которые чаще всего приводили к прекращению приема препарата и/или снижению дозы, являлись анемия (16,7%), рвота (6,3%), тошнота (6,2%), усталость/астения (6,1%) и нейтропения (6,0%). Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к полной отмене препарата, являлись анемия (1,7%), тромбоцитопения (0,8%), усталость/астения (0,7%) и тошнота (0,7%).
Когда Линпарза применяется в комбинации с бевацизумабом, профиль безопасности обычно согласуется с профилем безопасности каждого из указанных препаратов при их применении в качестве монотерапии.
Побочные реакции приводили к приостановлению приема олапариба и/или снижению его дозы у 57,4% пациентов при его применении в комбинации с бевацизумабом и полной отмене лечения олапарибом/бевацизумабом и плацебо/бевацизумабом соответственно у 20,4 и 5,6% пациентов. Побочными реакциями, которые часто приводили к приостановлению приема препарата и/или снижению его дозы, были анемия (20,6%) и тошнота (7,5%). Побочными реакциями, которые часто приводили к полной отмене лекарственного средства, были анемия (3,6%), тошнота (3,4%) и усталость/астения (1,5%).
Перечень побочных реакций в виде таблиц. В основу профиля безопасности легли объединенные данные 2901 пациентов с солидными опухолями, которые в клинических исследованиях получали монотерапию препаратом Линпарза в рекомендованной дозе.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза и у которых экспозиция была известной, были отмечены следующие побочные реакции. Побочные реакции на препарат представлены в табл. 11 в соответствии с классификацией Словаря медицинских терминов в сфере осуществления регуляторной деятельности (MedDRA) в соответствии с системно-органным классом и сроком преимущественного использования.
Внутри каждого системно-органного класса побочные реакции отмечаются предпочтительными терминами в порядке снижения частоты и серьезности реакции. По частоте возникновения побочные реакции определяют следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), реакции, частота возникновения которых неизвестна (нельзя оценить ввиду имеющихся данных).
Таблица 11.

Системно-органный класс в соответствии с классификацией MedDRAЧастота возникновения побочных реакций всех степеней согласно CTCAEЧастота возникновения побочных реакций 3-й степени и выше CTCAE
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипыНечасто — миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)Нечасто — МДС/ОМЛ
Со стороны крови и лимфатической системыОчень часто — анемияa, нейтропенияa, тромбоцитопенияa, лейкопенияa; часто — лимфопенияaОчень часто — анемияa, часто — нейтропенияa, тромбоцитопенияa, лейкопенияa; нечасто — лимфопенияa
Со стороны иммунной системы Нечасто — гиперчувствительностьa, ангионевротический отек*Редко — реакции гиперчувствительностиa
Со стороны обмена веществ и питанияОчень часто — снижение аппетитаНечасто — снижение аппетита
Со стороны нервной системыОчень часто — головокружение, головная боль, дисгевзияНечасто — головокружение, головная боль
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостенияОчень часто — кашельa, одышкаaЧасто — одышкаa; нечасто — кашельa
Со стороны ЖКТОчень часто — рвота, диарея, тошнота, диспепсия; часто — стоматитa, боль в верхнем отделе животаЧасто — рвота, диарея, тошнота; нечасто —стоматитa, боль в верхнем отделе живота; редко — диспепсия
Общие нарушения та реакции в месте введения лекарственного средстваОчень часто — усталость (в частности астения)Часто — усталость (в частности астения)
Результаты лабораторных и инструментальных исследованийЧасто — повышение уровня креатинина в крови, нечасто — повышение значения среднего объема эритроцитовНечасто — повышение уровня креатинина в крови


a Анемия включает такие предпочтительные термины, как анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение уровня гемоглобина, нормохромная анемия, нормоцитарная нормохромная анемия, нормоцитарная анемия и снижение количества эритроцитов. Нейтропения включая такие предпочтительные термины, как агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, снижение количества гранулоцитов, гранулоцитопения, идиопатическая нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и снижение количества нейтрофилов. Тромбоцитопения включая такие предпочтительные термины, как снижение количества тромбоцитов, снижение продукции тромбоцитов, снижение тромбоцитокрита и тромбоцитопения. Лейкопения включает такие предпочтительные термины, как лейкопения и снижение количества лейкоцитов. Лимфопения включая такие предпочтительные термины, как снижение количества B-лимфоцитов, снижение количества лимфоцитов, лимфопения и снижение количества T-лимфоцитов. Кашель включает такие предпочтительные термины, как кашель и продуктивный кашель. Сыпь включает такие предпочтительные термины, как эксфолиативная сыпь, генерализованная эритема, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь. Гиперчувствительность включает такие предпочтительные термины, как гиперчувствительность к лекарственному средству и гиперчувствительность. Дерматит включает такие предпочтительные термины, как дерматит, аллергический дерматит и эксфолиативный дерматит. Одышка включает такие предпочтительные термины, как одышка и одышка при физической нагрузке. Стоматит включает такие предпочтительные термины, как афтозная язва, образование язв в полости рта и стоматит.
Описание отдельных побочных реакций
Гематологическая токсичность. Анемия и другие проявления гематологической токсичности в целом были низкой степени (1-й или 2-й степени согласно CTCAE), однако были зафиксированы явления 3-й степени и выше согласно CTCAE. Наиболее распространенной побочной реакцией ≥3-й степени согласно CTCAE в клинических исследованиях являлась анемия. Медиана времени до первого наступления анемии составила около 4 нед (примерно 7 нед в случае явлений ≥3-й степени согласно CTCAE). Анемию контролировали путем прекращения лечения и снижения дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ), а также, если это было необходимо, выполняя гемотрансфузию. В клинических исследованиях препарата в лекарственной форме таблеток частота возникновения побочных реакций в виде анемии составила 39,2% (≥3-й степени согласно CTCAE — 17,2%), а частота случаев прекращения лечения, снижения дозы и отмены препарата из-за анемии соответственно 17,8, 11 и 2,2%. 21,5% пациентам, получавшим олапариб, требовалось проведение ≥1 гемотрансфузии. Продемонстрирована зависимость снижения уровня гемоглобина от дозы олапариба. В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (снижения) показателей относительно исходного уровня ≥2 степени согласно CTCAE была следующей: гемоглобин — 20%, абсолютное число нейтрофилов — 20%, тромбоциты — 5%, лимфоциты — 30%, лейкоциты  — 20% (все значения являются приблизительными). Частота случаев увеличения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального до превышения верхней границы нормы составляла примерно 68%. После отмены лечения показатели возвращались к норме без каких-либо клинических последствий.
На начальном этапе рекомендуется выполнить клинический анализ крови и повторять его ежемесячно в течение первых 12 мес лечения и затем периодически для мониторинга клинически значимых изменений любых показателей в период лечения, требующих прекращения терапии или снижения дозы и/или дальнейшего лечения (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
МДС/ОМЛ — это серьезные побочные реакции, которые редко возникали в клинических исследованиях монотерапии олапарибом, который применяли в терапевтических дозах по всем показаниям (0,4%). Частота возникновения составляла 0,5%, включая явления, зарегистрированные в течение длительного периода последующего наблюдения за безопасностью (частота рассчитана по данным общей популяции численностью 16 108 пациентов, на основании применения препарата которым была установлена его безопасность и которые получили хотя бы одну дозу олапариба перорально в клинических исследованиях). У всех пациентов были потенциальные факторы, которые могли вызвать развитие МДС/ОМЛ, поскольку они раньше получали химиотерапию, содержащую препараты платины. Многие также получали другие лекарственные средства, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. В большинстве случаев эти явления фиксировались у носителей герминальной мутации гена 1 или 2 склонности к раку молочной железы (gBRCA1/2). Частота случаев МДС/ОМЛ была аналогична у пациентов с gBRCA1m и gBRCA2m (2,3 и 1,6% соответственно). У некоторых пациентов в анамнезе были онкологические заболевания или дисплазия костного мозга.
У пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников и мутацией гена BRCA, которые предварительно получали по меньшей мере 2 линии химиотерапии препаратами платины и исследуемое лекарственное средство до прогрессирования заболевания (исследование SOLO2, применение олапариба в лекарственной форме таблетки в течение ≥2 лет у 45% пациентов), через 5 лет периода последующего наблюдения распространенность МДС/ОМЛ составила 8,2% в группе приема олапариба и 4% в группе плацебо. В группе олапариба 9 из 16 случаев МДС/ОМЛ возникли после отмены олапариба в ходе последующего наблюдения за выживаемостью. Частота МДС/ОМЛ рассматривалась в контексте повышения общей выживаемости в группе олопариба и позднего начала МДС/ОМЛ. Риск МДС/ОМЛ оставался <1,5% в течение 5-летнего периода последующего наблюдения за пациентами, получающими терапию первой линии, когда поддерживающая терапия олапарибом в лекарственной форме таблетки назначалась после одной линии химиотерапии препаратами платины в течение 2 лет (1,2% в исследовании SOLO1 и 0,7% в исследовании PAOLA1). Информацию о снижении рисков и управлении ими см. в ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Другие лабораторные показатели. В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (повышения) уровня креатинина в крови относительно исходного уровня ≥2-й степени согласно CTCAE составила примерно 11%. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана повышения этого показателя до 23% относительно исходного уровня значительно не изменялась с течением времени. Показатель возвращался к исходному значению после отмены лечения. Клинических последствий изменения этого показателя не наблюдалось. На момент начала исследования у 90% пациентов отмечались изменения уровня креатинина 0-й степени согласно CTCAE и у 10% — изменения 1-й степени согласно CTCAE.
Токсические эффекты со стороны ЖКТ. В целом тошноту фиксировали очень рано. У большинства пациентов она впервые наступала в течение 1-го месяца лечения препаратом Линпарза. Рвоту фиксировали рано. У большинства пациентов оно впервые наступала в течение первых 2 мес лечения препаратом Линпарза. У большинства пациентов фиксировали то тошноту, то рвоту. Их контролировали путем прекращения лечения, снижения дозы и/или проведения противорвотной терапии. Профилактику рвоты проводить не нужно.
При проведении поддерживающей терапии рака яичников первой линии у пациенток отмечалась тошнота (77% пациенток, получавших олапариб; 38% пациенток, получавших плацебо), рвота (40% пациенток, получавших олапариб; 15% пациенток, получавших плацебо), диарея (34% пациенток, получавших олапариб; 25% пациенток, получавших плацебо) и диспепсия (17% пациенток, получавших олапариб, 12% пациенток, получавших плацебо). Случаи тошноты привели к отмене препарата у 2,3% пациентов, получавших олапариб (2-й степени согласно CTCAE) и у 0,8% пациентов, получавших плацебо (1-й степени согласно CTCAE). Из-за рвоты и диспепсии низкой степени (2-й степени согласно CTCAE) лечение было отменено соответственно у 0,8% и 0,4% пациентов, получавших олапариб. Никому из пациентов, получавших олапариб или плацебо, лечение не было отменено из-за диареи. Ни у одного из пациентов, получавших плацебо, лечение не было отменено из-за рвоты или диспепсии. Случаи тошноты привели к прекращению лечения и снижению дозы соответственно у 14 и 4% пациентов, получавших олапариб. Случаи рвоты привели к прекращению лечения у 10% пациентов, получавших олапариб. Ни у кого из пациентов, получавших олапариб, не наблюдалась рвота, наличие которой привело бы к снижению дозы.
Дети. Исследований с участием пациентов детского возраста не проводили.
Другие особые группы пациентов. Данные по безопасности, полученные у пациентов, которые не принадлежат к европеоидной расе, ограничены.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения препарата. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций с помощью национальной системы отчетности.

Особые указания

гематологическая токсичность. У пациентов, получающих лечение препаратом Линпарза, сообщают о проявлениях гематологической токсичности, в том числе клинического диагноза и/или результатов лабораторных анализов, которые свидетельствовали об анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно легкой или умеренной степени тяжести (степени 1 или 2 согласно общим критериям CTCAE). Пациентам не следует начинать применение препарата Линпарза до полного исчезновения гематотоксических эффектов предыдущей противоопухолевой терапии (уровни гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов должны быть ≤1-й степени согласно CTCAE). На начальном этапе рекомендуется проводить полные исследования крови ежемесячно в течение первых 12 мес лечения и затем периодически для мониторинга клинически значимых изменений каких-либо показателей в период лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
В случае тяжелой гематологической токсичности или развития зависимости от переливания крови применение препарата Линпарза следует прекратить, после чего необходимо провести надлежащее гематологическое исследование. Если показатели крови остаются клинически патологическими через 4 нед после того, как применение препарата временно прекратили, рекомендуется выполнить анализ костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.
МДС/ОМЛ. Общая частота случаев миелодиспластического синдрома/острого миелоидного лейкоза (МДС/ОМЛ) у пациентов, получавших в клинических исследованиях монотерапию препаратом Линпарза, включая последующее наблюдение за продолжительностью выживаемости, составляла <1,5%, более высокая частота случаев была у пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников и мутацией гена BRCA, которые предварительно получали по меньшей мере две линии химиотерапии препаратами платины и находились под дальнейшим наблюдением в течение 5 лет (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), и большинство событий заканчивалось летальным исходом.
Терапия олапарибом у пациентов с МДС/ОМЛ варьировала от <6 мес до >4 лет. Частота возникновения МДС/ОМЛ у пациентов с герминальными мутациями генов BRCA1 и BRCA2 была сходной (соответственно 2,3 и 1,6%).
При подозрении на МДС/ОМЛ рекомендуется направить пациента к гематологу для проведения дополнительных обследований, включая анализ костного мозга и цитогенетический анализ крови. Если после пролонгированной гематологической токсичности МДС/ОМЛ подтверждается, рекомендуется прекратить применение этого лекарственного средства и предоставить пациенту надлежащее лечение.
Пневмонит. Имелись сообщения о случаях пневмонита, в том числе с летальным исходом, у <1,0% пациентов, получавших терапию препаратом Линпарза, в клинических исследованиях. Случаи пневмонита не имели явной клинической картины, и его нельзя было спутать с похожими явлениями, вызванными действием многочисленных факторов (рак легких и/или метастазы в легких, основное заболевание легких, курение в анамнезе и/или выполнение химио- и радиотерапии ранее). В случае возникновения новых или осложнения уже имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и повышение температуры тела, или отклонения на рентгенограмме со стороны органов грудной клетки следует прекратить лечение препаратом Линпарза и немедленно провести обследование. В случае подтверждения пневмонита лечение препаратом Линпарза следует отменить и обеспечить больному необходимое лечение.
Эмбриофетальная токсичность. Учитывая механизм действия (угнетение поли-(АДФ-рибозы) полимеразы), препарат Линпарза может негативно влиять на плод при применении в период беременности. В доклинических исследованиях олапариб вызывает побочные эффекты, влияющие на эмбриофетальную выживаемость у крыс, и значительные пороки развития плода при экспозициях, меньших тех, которые ожидаются при его применении в рекомендуемой для человека дозе (300 мг 2 раза в сутки).
Беременность/методы контрацепции. Препарат Линпарза не следует применять в период беременности. Прежде чем начать терапию препаратом Линпарза женщины репродуктивного возраста должны использовать 2 надежных метода контрацепции и продолжать их использовать во время терапии и в течение 1 мес после приема последней дозы препарата. Рекомендуется использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции, которые дополняют друг друга. Пациенты мужского пола и их партнерши репродуктивного возраста в период терапии и в течение 3 мес после последнего приема препарата Линпарза должны использовать надежный метод контрацепции (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Взаимодействия. Одновременное применение с препаратом Линпарза мощных или умеренных ингибиторов CYP 3A не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В случае необходимости сопутствующего введения сильного или умеренного ингибитора CYP 3A дозу препарата Линпарза необходимо снизить (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное применение препарата Линпарза с сильными или умеренными индукторами CYP 3A не рекомендуется. Если пациент уже получает препарат Линпарза и нуждается в лечении сильным или умеренным индуктором CYP 3A, врач, назначающий терапию, должен учитывать, что эффективность препарата Линпарза в этом случае может быть значительно ниже (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Лекарственное средство содержит 0,24 мг натрия на 100 мг (таблетки) и 0,35 мг натрия на 150 мг (таблетки), то есть практически не содержит натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. Женщинам репродуктивного возраста не следует беременеть во время приема препарата или быть беременными до начала лечения. Перед началом лечения и регулярно в течение всего периода лечения всем женщинам репродуктивного возраста необходимо проводить тесты на наличие беременности. Прежде чем начинать терапию препаратом Линпарза женщины репродуктивного возраста должны использовать 2 надежных метода контрацепции и продолжать их использовать во время терапии и в течение 1 мес после приема последней дозы препарата. Если избранным методом контрацепции не будет воздержание от половых отношений, необходимо использовать 2 надежных метода контрацепции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Рекомендуется использовать 2 высокоэффективных взаимодополняющих метода контрацепции,
Поскольку нельзя исключать вероятность того, что олапариб способен снижать экспозицию субстратов CYP 2C9, индуцируя этот фермент, эффективность некоторых гормональных контрацептивов при их одновременном применении с олапарибом может снижаться. Поэтому в период лечения следует рассмотреть возможность использования дополнительных негормональных методов контрацепции (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Женщинам с гормонозависимым раком необходимо рассмотреть возможность применения двух негормональных методов контрацепции.
Методы контрацепции у мужчин. Выделяется ли олапариб или его метаболиты в семенную жидкость, неизвестно. В период терапии и в течение 3 мес с момента получения последней дозы препарата Линпарза во время полового акта с беременной или женщиной репродуктивного возраста пациенты мужского пола должны пользоваться презервативом. Женщины репродуктивного возраста — партнерши пациентов мужского пола также должны пользоваться высокоэффективным методом контрацепции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В период терапии и в течение 3 мес от момента приема последней дозы препарата Линпарза пациенты мужского пола не должны быть донорами спермы.
Беременность. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое воздействие на репродуктивную функцию, в том числе серьезные тератогенные эффекты и эффекты, которые влияли на эмбриофетальную выживаемость у крыс при системных экспозициях лекарственного средства у беременных самок, были ниже, чем у человека при введении терапевтических доз. Данных о применении олапариба у беременных нет, однако, учитывая механизм действия олапариба, препарат Линпарза нельзя применять в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим надежный метод контрацепции во время терапии и в течение 1 мес от момента приема последней дозы препарата (дополнительно о методах контрацепции и тестах на наличие беременности см. Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин).
Кормление грудью. Исследований относительно проникновения олапариба в грудное молоко у животных не проводили. Неизвестно, проникает ли олапариб или его метаболиты в грудное молоко. Учитывая фармакологические свойства препарата Линпарза, его применение в период грудного вскармливания и в течение 1 мес после приема последней дозы противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Фертильность. Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных какое-либо влияние на оплодотворение отсутствовало, но наблюдалось нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат Линпарза умеренно влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. У пациентов, принимающих препарат Линпарза, возможна усталость, астения или головокружение. Пациенты, у которых возникают эти симптомы, должны управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами с осторожностью.

Взаимодействия

фармакодинамические взаимодействия. Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, в том числе средствами, вызывающими повреждения ДНК, свидетельствуют о потенцировании и продлении миелосупрессивной токсичности препарата. Доза, рекомендуемая для применения Линпарзы в качестве средства монотерапии, не подходит для ее применения в комбинации с миелосупрессивными противоопухолевыми лекарственными средствами.
Комбинации олапариба с вакцинами или иммуносупрессорами не исследовали. Поэтому следует с осторожностью применять эти лекарственные средства одновременно с олапарибом и проводить тщательный мониторинг состояния пациентов.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на действие олапариба. CYP 3A4/5 — это изоферменты, в основном отвечающие за метаболический клиренс олапариба.
Клиническое исследование, в котором оценивали влияние итраконазола, известного ингибитора CYP 3A, показало, что одновременное применение с олапарибом вызывает рост средней Cmax олапариба на 42% (90% ДИ 33–52%), а средней AUC — на 170% (90% ДИ 144–197%). Таким образом, не рекомендуется применять известные мощные (например итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, бустированные ритонавиром или кобицистатом, боцепревир, телапревир) или умеренные (например эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) ингибиторы этого фермента одновременно с препаратом Линпарза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В случае необходимости сопутствующего введения мощных или умеренных ингибиторов CYP 3A дозу препарата Линпарза следует снизить. Дозу препарата Линпарза рекомендуется снизить до 100 мг 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 200 мг) при введении в сочетании с мощным ингибитором CYP 3A или до 150 мг 2 раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 300 мг) при введении вместе с умеренным ингибитором CYP 3A (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Также во время терапии препаратом Линпарза не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, поскольку он является ингибитором CYP 3A.
В клиническом исследовании для оценки влияния рифампицина, известного индуктора CYP 3A, при его одновременном применении с олапарибом средняя Cmax олапариба снижалась на 71% (90% ДИ 76–67%), а средняя AUC — на 87% (90% ДИ 89–84%). Таким образом, применение известных мощных индукторов этого фермента (таких как фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя) с препаратом Линпарза не рекомендуется, учитывая возможное существенное снижение эффективности препарата Линпарза. Величина влияния умеренных или мощных индукторов (например эфавиренза, рифабутина) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому одновременное применение Линпарза с этими лекарственными средствами не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние олапариба на действие других лекарственных средств. Олапариб подавляет CYP 3A4 in vitro и, как прогнозируют, является слабым ингибитором CYP 3A in vivo . Поэтому при комбинировании с олапарибом чувствительных субстратов CYP 3A или субстратов с узкими терапевтическими границами (например симвастатина, цизаприда, циклоспорина, алкалоидов спорыньи, фентанила, пимозида, сиролимуса, такролимуса и кветиапина) следует действовать с осторожностью. В случае сопутствующего приема с олапарибом субстратов CYP 3A с узкими терапевтическими границами рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг пациента.
Индукция CYP 1A2, 2B6 и 3A4 свидетельствовала, что in vitro CYP 2B6 с более высокой вероятностью будет индуцированным до клинически значимого значения. Вероятная способность олапариба индуцировать CYP 2C9, CYP 2C19 и P-гликопротеин (P-gp) также не может быть исключена. Таким образом, олапариб после одновременного применения может вызывать снижение экспозиции субстратов этих метаболических ферментов и транспортного белка. Эффективность некоторых гормональных контрацептивов при одновременном применении с олапарибом может снижаться (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
In vitro олапариб ингибирует активность эффлюксного белка-транспортера P-гликопротеина (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) 76 мкмоль/л), поэтому нельзя исключать клинически значимого взаимодействия олапариба с субстратами P-гликопротеина (например симвастатином, правастатином, дабигатраном, дигоксином и колхицином). За пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства этого типа, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.
Как показано in vitro , олапариб является ингибитором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Нельзя исключить того, что олапариб способен увеличивать экспозицию субстратов BCRP (например метотрексата, розувастатина), OATP1B1 (например бозентана, глибенкламида, репаглинида, статинов и валсартана), OCT1 (например метформина), OCT2 (например креатинина сыворотки крови), OAT3 (например фуросемида и метотрексата), MATE1 (например метформина) и MATE2K (например метформина). В частности, с осторожностью применять олапариб в комбинации с любым статинами.
Комбинация с анастрозолом, летрозолом и тамоксифеном. Проводилось клиническое исследование применения олапариба в комбинации с анастрозолом, летрозолом или тамоксифеном. Существенного взаимодействия с анастрозолом или летрозолом не наблюдалось, тогда как тамоксифен снижал экспозицию олапариба на 27%. Клиническая значимость этого влияния неизвестна. Олапариб не влияет на фармакокинетику тамоксифена.

Передозировка

опыт лечения передозировки олапариба ограничен. У небольшого числа пациентов, принимавших олапариб в лекарственной форме таблеток в суточной дозе не более 900 мг в течение 2 дней, не зафиксировано каких-либо непредсказуемых побочных реакций. Симптомы передозировки не определены, лечение в случае передозировки препаратом Линпарза отсутствует. В случае передозировки врачи должны принять общие меры терапии сопровождения, обеспечивая симптоматическое лечение пациента.

Условия хранения

в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Препарат не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Дозировка
100 мг
Количество штук в упаковке
56 шт.
Регистрационное удостоверение
UA/14747/02/01 от 30.11.2020
Международное название