в случае неожиданного кровотечения из влагалища во время терапии медроксипрогестерона ацетатом следует определить причину кровотечения.
Применение медроксипрогестерона ацетата может привести к некоторой задержке жидкости в организме, поэтому применять препарат у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут обостриться в результате такой задержки жидкости, следует с осторожностью.
При применении медроксипрогестерона ацетата следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов, которые в прошлом получали лечение по поводу клинической депрессии.
Применение медроксипрогестерона ацетата у некоторых пациентов сопровождается снижением толерантности к глюкозе, поэтому в течение применения препарата необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов с сахарным диабетом.
Изучение влияния медроксипрогестерона ацетата на метаболизм липидов не выявило четкого взаимодействия. В ходе исследований отмечали как повышение, так и снижение уровня общего ХС, ТГ и ЛПНП. Применение препарата Депо-Провера связано со снижением на 15–20% уровня ЛПВП в плазме крови, что может защитить женщину от кардиоваскулярных нарушений. Клинические последствия этого наблюдения неизвестны. До применения препарата необходимо рассмотреть возможность повышенного риска возникновения ИБС.
Врачам необходимо тщательно обдумать решение о применении Депо-Провера у пациентов, у которых недавно возникла трофобластическая болезнь, пока уровень хорионического гонадотропина человека не нормализовался.
Применение препарата Депо-Провера может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая тест толерантности к глюкозе, тест с метирапоном, функциональные печеночные тесты (могут быть повышены), тесты функции щитовидной железы (уровень связывания йода протеинами может быть повышенным и уровень поглощения тироксина Т₃ может снижаться). Показатели коагулограммы для протромбина (фактор II) и факторы VII, VIII, IX и X могут повышаться.
При направлении образцов эндометрия или эндоцервикальной ткани на исследование следует предупредить лаборанта о том, что пациент применял медроксипрогестерона ацетат.
Врачу/лаборанту необходимо сообщить, что применение медроксипрогестерона ацетата может привести к снижению уровня следующих эндокринных биомаркеров:
- стероидов в плазме крови/моче (например кортизола, эстрогена, прегнанедиола, прогестерона, тестостерона);
- гонадотропных гормонов в плазме крови/моче (например ЛГ и ФСГ);
- глобулина, связывающего половые гормоны.
При внезапной частичной или полной потере зрения или внезапном появлении проптоза, диплопии или мигрени не следует применять препарат повторно до проведения осмотра пациента. Если при осмотре будут выявлены поражения сосудов сетчатки глаза или отек диска зрительного нерва, применение препарата следует прекратить.
Хотя не установлено, что применение медроксипрогестерона ацетата вызывает развитие тромботических или тромбоэмболических осложнений, не рекомендуется применять препарат у пациентов с венозной тромбоэмболией в анамнезе. Следует прекратить прием медроксипрогестерона ацетата в случае развития венозной тромбоэмболии во время его применения.
Контрацепция/эндометриоз
Потеря минеральной плотности костной ткани
Применение инъекций медроксипрогестерона ацетата снижает уровень эстрогенов в плазме крови у женщин в период пременопаузы, что связано со значительной потерей минеральной плотности костной ткани вследствие приспособления метаболизма этой ткани к сниженному уровню эстрогенов. Потеря минеральной плотности костной ткани приобретает особое значение в подростковом и раннем взрослом возрасте — в критический период роста костей. Потеря костной ткани усугубляется при увеличении продолжительности приема препарата и может быть не полностью обратимой. Неизвестно, приведет ли применение медроксипрогестерона ацетата у женщин более молодого возраста к уменьшению пика костной массы и повышению риска развития переломов костей вследствие остеопороза в зрелом возрасте. Как у взрослых женщин, так и у девочек-подростков снижение минеральной плотности костной ткани частично восстанавливается после отмены инъекций медроксипрогестерона ацетата и усиления выработки эстрогена яичниками.
Изменение минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин после 6 мес лечения эндометриоза
В ходе 2 клинических исследований с участием 573 взрослых женщин с эндометриозом сравнивали влияние на минеральную плотность костной ткани 6-месячного применения медроксипрогестерона ацетата п/к с влиянием 6-месячного применения лейпролида. После окончания лечения пациентов далее наблюдали в течение следующих 12 мес.
Доля пациентов со сниженной минеральной плотностью костной ткани на уровне 5% или выше была статистически значимо больше в группе применения лейпролида по сравнению с группой применения медроксипрогестерона ацетата п/к в каждый временной отрезок.
Доля пациентов со сниженной минеральной плотностью костной ткани на уровне 5% или выше от исходного уровня после 6-месячного применения медроксипрогестерона ацетата п/к или лейпролида и через 6 мес после прекращения лечения (исследования 268 и 270, объединенные)

Минеральная плотность костной ткани	*Медроксипрогестерона ацетат п/к, n/N (%)**	Лейпролид, n/N* (%)	p-значение**
Окончания лечения (6 мес терапии)
Позвоночник	12/208 (5,8)	85/229 (37,1)	<0,001
Бедро в целом	1/207 (0,5)	25/227 (11,0)	<0,001
Визит через 12 мес (6 мес без лечения)
Позвоночник	8/166 (4,8)	32/178 (18,0)	<0,001
Бедро в целом	3/166 (1,8)	25/178 (14,0)	<0,001

*n — количество пациентов со сниженной минеральной плотностью костной ткани на уровне ≥5%; N — общее количество пациентов.
**χ².
В Великобритании проведено ретроспективное когортное исследование для оценки влияния инъекций медроксипрогестерона ацетата на частоту возникновения переломов костей у 312 395 женщин, получавших данный препарат или другие препараты с целью контрацепции. Частоту переломов сравнивали у женщин, применявших медроксипрогестерона ацетат, и женщин, которые использовали другие контрацептивы (без показаний к применению ими медроксипрогестерона ацетата). Соотношение рисков возникновения любого перелома в ходе периода последующего наблюдения (в среднем 5,5 года) составило 1,41 (95% доверительный интервал 1,35–1,47). Среди подгруппы, для которой были получены данные за периоды до и после первого зарегистрированного применения контрацептивов (N=166 367), сравнение проводили для срока последующего наблюдения, а также для 6-месячного периода перед первым зарегистрированным использованием контрацептивов. При проведении сравнения между женщинами, которые применяли медроксипрогестерона ацетат, и женщинами, которые его не применяли, соотношение рисков возникновения любого перелома до лечения (соотношение рисков возникновения 1,28; 95% доверительный интервал 1,07–1,53) было сопоставимым с соотношением рисков возникновения переломов после лечения (соотношение рисков 1,37; 95% доверительный интервал 1,29–1,45). Общие результаты свидетельствуют в пользу того, что высокая частота возникновения переломов, которую отмечали в рамках этого исследования среди женщин, применявших медроксипрогестерона ацетат, является преимущественно результатом действия других факторов, а не следствием введения медроксипрогестерона ацетата. Инъекции медроксипрогестерона ацетата следует применять как долговременный (например более 2 лет) метод контроля рождаемости или лечения эндометрия только тогда, когда другие методы контроля рождаемости или лечения эндометрия не приемлемы. Если требуется применение медроксипрогестерона ацетата в течение длительного времени, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани у пациентки. При интерпретации результатов исследования минеральной плотности костной ткани у девочек-подростков следует учитывать возраст пациента и степень зрелости скелета.
По результатам анализа соотношения риск/польза применения инъекций медроксипрогестерона ацетата следует рассмотреть возможность использования других методов контроля рождаемости или лечения эндометрия у женщин, которые имеют следующие факторы риска развития остеопороза:
- хроническое употребление алкоголя и/или курение;
- хроническое применение лекарственных средств, которые могут уменьшать костную массу, таких как противосудорожные препараты или ГКС;
- низкий индекс массы тела или пищевые расстройства, например нервная анорексия или булимия;
- заболевание, связанное с нарушением метаболизма костной ткани;
- многочисленные случаи остеопороза в семейном анамнезе.
Всем пациентам рекомендуется употреблять кальций и витамин D в достаточном количестве.
Контрацепция
У большинства женщин, которые применяют суспензию медроксипрогестерона ацетата для инъекций, регистрируют нарушение характера менструального кровотечения (например нерегулярные или непрогнозируемые кровотечения/кровянистые выделения, редко — интенсивные или продолжительные кровотечения). При продолжении применения суспензии медроксипрогестерона ацетата для инъекций у все меньшего числа женщин отмечают нерегулярные кровотечения и у все большего — аменорею.
В рамках долговременного наблюдения по типу случай-контроль при применении суспензии медроксипрогестерона ацетата для инъекций отмечали незначительное повышение или отсутствие повышения общего риска развития рака молочной железы и отсутствие повышения общего риска развития рака яичника, печени или шейки матки, а также длительный защитный эффект — снижение риска развития рака эндометрия.
Суспензия медроксипрогестерона ацетата для инъекций имеет длительный контрацептивный эффект. Медиана периода контрацепции после последней инъекции препарата для тех, кто забеременел, составляет 10 мес с диапазоном 4–31 мес и не зависит от длительности применения.
Во время лечения медроксипрогестерона ацетатом у женщин появляется склонность к увеличению массы тела.
В случае развития желтухи следует рассмотреть возможность не применять повторно данное лекарственное средство.
Пациентов необходимо проинформировать о том, что суспензия медроксипрогестерона ацетата не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа) или других заболеваний, передающихся половым путем.
Рак молочной железы
Сообщалось, что применение комбинированных пероральных эстрогенов/прогестинов у женщин в период постменопаузы повышает риск развития рака молочной железы. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» и эпидемиологических исследований (см. Фармакодинамика) продемонстрировали наличие повышенного риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинации эстрогена/прогестина как гормональную терапию в течение нескольких лет. В ходе клинического исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» по применению конъюгированных лошадиных эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом и обсервационных исследований этот чрезмерный риск повышался с увеличением длительности применения препаратов (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Кроме этого, сообщалось, что применение эстрогена в комбинации с прогестином приводило к увеличению количества отклонений от нормы результатов маммографии, что требовало проведения дальнейшего оценивания.
Во время нескольких эпидемиологических исследований у женщин, получавших инъекции депо-прогестагенов, не отмечено повышения общего риска развития рака молочной железы по сравнению с пациентками, которые их не получали. Однако у женщин, которые в настоящее время получали инъекции депо-прогестагенов или получали их лишь несколько лет назад, регистрировали повышение относительного риска (например 2,0 в рамках одного исследования). Основываясь на этих данных, невозможно сделать вывод, является ли повышение частоты диагностирования рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время получают такое лечение, следствием более внимательного наблюдения таких лиц, биологического эффекта инъекционных прогестагенов или комбинации этих факторов.
Сердечно-сосудистые расстройства
Эстрогены в комбинации с прогестинами или без них не следует применять для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В рамках нескольких рандомизированных проспективных исследований долговременных эффектов (см. ПРИМЕНЕНИЕ) комбинированных схем лечения эстрогеном/прогестином у женщин в период постменопаузы сообщалось о повышении риска развития сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, ИБС, инсульт и венозная тромбоэмболия.
Заболевание коронарных артерий. Рандомизированные контролируемые исследования не свидетельствуют о пользе непрерывного комбинированного применения конъюгированного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата для сердечно-сосудистой системы. Два больших клинических исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата и исследования влияния заместительной терапии эстрогеном/прогестином на сердце (см. Фармакодинамика) продемонстрировали возможность повышения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в первый год лечения и отсутствие общих преимуществ этой терапии.
В рамках исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, получавших конъюгированные лошадиные эстрогены/медроксипрогестерона ацетат, отмечали повышение риска развития осложнений ИБС (которые определяли как нелетальный инфаркт миокарда и смерть, связанная с ИБС) по сравнению с пациентками, которые получали плацебо (37 по сравнению с 30 на 10 000 пациенто-лет). Повышенный риск развития венозной тромбоэмболии возникал в 1-й год и сохранялся в течение всего периода наблюдения (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Инсульт. В ходе клинического исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, получавших конъюгированные лошадиные эстрогены/медроксипрогестерона ацетат, отмечено повышение риска развития инсульта по сравнению с таковым у пациенток, получавших плацебо (29 по сравнению с 21 на 10 000 пациенто-лет). Повышенный риск возникал в 1-й год и сохранялся в течение всего периода наблюдения (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Венозная тромбоэмболия/эмболия легочной артерии. Гормональная терапия связана с высоким относительным риском развития венозной тромбоэмболии, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. В ходе клинического исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, получавших конъюгированные лошадиные эстрогены/медроксипрогестерона ацетат, отмечена в 2 раза большая частота развития венозной тромбоэмболии, включая тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии, по сравнению с женщинами, которые получали плацебо. Повышенный риск возникал в первый год и сохранялся в течение всего периода наблюдения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Деменция
Исследования памяти в рамках «Инициативы в отношении здоровья женщин» (см. Фармакодинамика), которое было дополнительным исследованием «Инициативы в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата, продемонстрировало повышение риска возможного развития деменции у женщин в возрасте старше 65 лет в период постменопаузы. Кроме того, применение конъюгированных лошадиных эстрогенов/медроксипрогестерона ацетата не предотвратило развития когнитивных нарушений легкой степени у этих женщин. Не рекомендуется применять гормональную терапию для профилактики деменции или когнитивных нарушений легкой степени у пациентов в возрасте старше 65 лет.
Рак яичника.
В ходе некоторых эпидемиологических исследований текущее применение только эстрогенов или эстрогенов в сочетании с прогестинами у женщин в период постменопаузы в течение 5 лет или более было связано с повышенным риском развития рака яичника. Применение только эстрогенов или эстрогенов в сочетании с прогестинами в прошлом не сопровождалось повышением риска развития рака яичника. Другие исследования не продемонстрировали значимой связи между этими факторами. В рамках исследования «Инициатива в отношении здоровья женщин» по изучению конъюгированных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата сообщалось, что эстроген в комбинации с прогестином повышал риск развития рака яичника, но этот риск не был статистически значимым. В ходе одного исследования пациентки, которые получали заместительную гормональную терапию, имели повышенный риск развития рака яичника, приводящего к летальному исходу.
Рекомендации по сбору анамнеза и медицинского осмотра
Перед началом любой гормональной терапии следует собрать полный медицинский и семейный анамнез. Во время медицинского осмотра в рамках подготовки к лечению и периодических медицинских осмотров необходимо уделять особое внимание измерению АД, обследованию молочных желез, брюшной полости и органов малого таза (с цитологическим исследованием шейки матки).
После приема однократной или многократных доз медроксипрогестерона ацетата в виде инъекций может развиваться длительная ановуляция с аменореей и/или нерегулярными менструациями.
Онкология
Медроксипрогестерона ацетат может вызывать развитие кушингоидных симптомов.
У некоторых пациентов, которые применяют медроксипрогестерона ацетат, возможно угнетение функции надпочечников. Медроксипрогестерона ацетат может снижать уровень АКТГ и гидрокортизона в крови.
Врача/персонал лаборатории необходимо проинформировать о том, что, кроме эндокринных биомаркеров, перечень которых указан в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, применение медроксипрогестерона ацетата по онкологическим показаниям может также вызывать развитие частичной недостаточности надпочечников (снижение реакции гипофизарно-надпочечниковой системы) во время проведения пробы с метирапоном. Таким образом, оценку способности коры надпочечников реагировать на АКТГ следует провести до применения метирапона.
После приема однократной или многократных доз медроксипрогестерона ацетата в виде инъекций может развиваться длительная ановуляция с аменореей и/или нерегулярными менструациями.
Снижение минеральной плотности костной ткани
Исследований влияния на минеральную плотность костной ткани пероральных форм медроксипрогестерона ацетата или парентеральных форм медроксипрогестерона ацетата в высоких дозах (например при применении по онкологическим показаниям) не проводили. Оценка минеральной плотности костной ткани может быть уместной у некоторых пациентов, принимающих медроксипрогестерона ацетат на протяжении длительного времени (см. Снижение минеральной плотности костной ткани).
Применение в период беременности и кормления грудью. Медроксипрогестерона ацетат противопоказан беременным.
Некоторые сообщения позволяют предположить при определенных условиях наличие связи между экспозицией прогестагенов в матке в I триместр беременности и патологией половых органов у плода. Дети, рожденные в результате незапланированной беременности, наступившей через 1–2 мес после инъекции медроксипрогестерона ацетата, могут иметь повышенный риск рождения с малой массой тела, что, в свою очередь, связано с повышенным риском летального исхода в неонатальный период. Такой риск является низким, поскольку беременность при применении медроксипрогестерона ацетата наступает нечасто. Полная информация о других лекарственных формах медроксипрогестерона ацетата отсутствует.
Если пациентка забеременела во время применения этого лекарственного средства, ее следует проинформировать о существовании возможной угрозы для плода.
Применение в период кормления грудью. Медроксипрогестерона ацетат и его метаболиты проникают в грудное молоко. Доводы в пользу того, что это может представлять любую угрозу для младенца, отсутствуют.
Дети. Препарат Депо-Провера не показан к применению до наступления менструального периода. Доступны данные исследований у девочек-подростков (12–18 лет) (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Клинические исследования. Изменения минеральной плотности костной ткани у девочек-подростков (в возрасте 12–18 лет)). Если это не касается потери минеральной плотности костной ткани, безопасность и эффективность препарата Депо-Провера у девочек-подростков после наступления менструального периода ожидаются такими же, как и у взрослых женщин.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Системного изучения влияния медроксипрогестерона ацетата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводилось.

Диагнозы, при которых применяют Депо-Провера®

Диагнозы, при которых применяют Депо-Провера^®