Допрокин (Doprokin)
Вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизированный; повидон (K90); натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; масло растительное гидрогенизированное; магния стеарат.
Домперидон - 10 мг
фармакодинамика. Домперидон — антагонист дофамина с противорвотными свойствами. Домперидон незначительно проникает через ГЭБ. Применение домперидона редко сопровождается экстрапирамидными побочными эффектами, особенно у взрослых, однако домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Его противорвотное действие, возможно, обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к рецепторам дофамина в триггерной зоне хеморецепторов, которая находится вне ГЭБ в задней области (area postrema).
Исследования на животных, а также низкие концентрации, которые определялись в мозге, указывают на преимущественно периферическое действие домперидона на рецепторы дофамина.
Исследования у человека показали, что при приеме внутрь домперидон повышает давление в нижних отделах пищевода, улучшает антродуоденальную моторику и ускоряет эвакуацию из желудка. Домперидон не влияет на желудочную секрецию.
Тщательное исследование интервала Q–T было проведено у здоровых людей. Это исследование было двойным плацебо-контролируемым, и его проводили с использованием рекомендованных и сверхтерапевтических доз (10 и 20 мг 4 раза в сутки). При одновременном приеме 20 мг домперидона 4 раза в сутки отмечалось удлинение интервала Q–T, изменения варьировали от 3,4 до 5,9 мс в течение всего периода наблюдения, и этот показатель не превышал 10 мс. Удлинение интервала Q–T, наблюдаемое в этом исследовании, когда доперидон вводился в соответствии с рекомендованной дозой, не является клинически значимым.
Это отсутствие клинической значимости подтверждается фармакокинетическими параметрами и данными относительно интервала Q–Tc, полученными в ходе двух более ранних исследований, которые включали 5-дневное введение 20 и 40 мг домперидона 4 раза в сутки. ЭКГ записывали перед исследованием, на 5-й день через 1 ч (примерно в Tmax) после утреннего приема дозы и через 3 дня. В обоих исследованиях не наблюдалось разницы между Q–Tc после активного лечения и применения плацебо. Таким образом, был сделан вывод, что прием домперидона в дозе 80 и 160 мг в сутки не имел клинически значимого влияния на Q–Tc у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика. Абсорбция. Домперидон быстро абсорбируется при приеме внутрь натощак, Сmax в плазме крови достигается через 60 мин. Низкая биодоступность (приблизительно 15%) домперидона при пероральном введении обусловлена экстенсивным метаболизмом первого прохождения в стенке кишечника и печени. Хотя у здоровых людей биодоступность домперидона увеличивается при приеме его после еды, больным с жалобами желудочно-кишечного характера следует принимать домперидон за 15–30 мин до еды. Пониженная кислотность желудка уменьшает абсорбцию домперидона. При пероральном применении домперидона после еды максимальная абсорбция несколько замедляется.
Распределение. При пероральном введении домперидон не накапливается и не индуцирует собственный обмен; Сmax через 90 мин (21 нг/мл) после двухнедельного приема по 30 мг в сутки была почти такой же, как после приема первой дозы (18 нг/мл). Домперидон на 91–93% связывается с белками плазмы крови. Исследование распределения домперидона, проведенные на животных с помощью домперидона, меченого радиоактивным изотопом, показали его значительное распределение в тканях, но низкую концентрацию в головном мозге. У животных небольшие количества домперидона проникают через плаценту.
Метаболизм. Домперидон быстро и экстенсивно метаболизируется в печени путем гидроксилирования и N-деалкилирования. Исследования метаболизма in vitro с диагностическими ингибиторами показали, что CYP3A4 является главной формой цитохрома P450, вовлеченной в N-деалкилирование домперидона, а CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона.
Выведение. Выведение домперидона с мочой и калом составляет соответственно 31 и 66% от перорально введенной дозы. Выделение в неизмененном виде составляет небольшую часть (10% с калом и приблизительно 1% с мочой). Т½ из плазмы крови после однократного приема дозы домперидона составляет 7–9 ч у здоровых добровольцев, но удлинен у больных с тяжелой почечной недостаточностью.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени средней степени (7–9 баллов по шкале Пью, класс В по классификации Чайлда — Пью) AUC и Cmax домперидона были в 2,9 и 1,5 раза выше, соответственно, чем у здоровых добровольцев. Свободная фракция повышалась на 25%, а конечный Т½ удлинялся с 15 до 23 ч. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени наблюдалась экспозиция несколько ниже, чем у здоровых добровольцев, учитывая Cmax и AUC без изменений в связи с белками или конечным Т½. Применение домперидона пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовалось (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (уровень креатинина плазмы крови 6 мг/100 мл, то есть 0,6 ммоль/л ) T½ домперидона увеличивается с 7,4 до 20,8 ч, но его концентрация в плазме крови ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Очень небольшое количество домперидона (примерно 1%) выводится почками в неизмененном виде (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
облегчение симптомов тошноты и рвоты.
взрослые и дети старше 12 лет или с массой тела не менее 35 кг. Препарат следует применять по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в сутки.
Максимальная суточная доза — 3 таблетки (30 мг в сутки).
Рекомендуется принимать препарат перед едой. Всасывание домперидона несколько задерживается, если его принимать после еды. Продолжительность лечения не должна превышать 1 нед.
Пациентам в возрасте старше 60 лет перед применением препарата следует проконсультироваться с врачом.
Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку Т½ домперидона при нарушениях функции почек тяжелой степени (уровень креатинина в плазме крови 6 мг/100 мл, то есть 0,6 ммоль/л) удлинен, частоту применения препарата следует уменьшить до 1 или 2 раз в сутки, в зависимости от степени тяжести нарушения; может также возникнуть необходимость в снижении дозы. Пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени следует регулярно обследовать (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Пациенты с нарушением функции печени. Препарат противопоказан пациентам с нарушениями функции печени средней (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) или тяжелой (9 баллов по шкале Чайлда — Пью) степени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
– установленная повышенная чувствительность к домперидону или вспомогательным веществам препарата;
– пролактин-секреторная опухоль гипофиза (пролактинома);
– тяжелые или умеренные нарушения функции печени и/или почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА);
– известное удлинение интервалов сердечной проводимости, в частности Q–Tc, значительные нарушения баланса электролитов или фоновые болезни сердца, такие как застойная сердечная недостаточность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
– печеночная недостаточность;
– если стимуляция двигательной функции желудка может быть опасной, например при желудочно-кишечном кровотечении, механической непроходимости или перфорации;
– одновременное применение с кетоконазолом, эритромицином или другими ингибиторами CYP3A4;
– одновременное применение со средствами, удлиняющими интервал Q–T, такими как флуконазол, эритромицин, итраконазол, пероральный кетоконазол, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, вориконазол, кларитромицин, амиодарон, телитромицин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
оценка частоты возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая изолированные данные; частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).
При условии соблюдения рекомендаций по дозировке и продолжительности лечения домперидон обычно хорошо переносится и нежелательные явления возникают редко.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок, гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы: редко — повышение уровня пролактина.
Со стороны психики: очень редко — нервозность, раздражительность, возбуждение, депрессия, тревожность, снижение или отсутствие либидо.
Со стороны нервной системы: очень редко — бессонница, головокружение, жажда, судороги, вялость, головная боль, сонливость, акатизия, экстрапирамидные расстройства.
Со стороны органа зрения: частота неизвестна — окулогирный криз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — отек, сердцебиение, нарушение ЧСС и ритма сердечных сокращений, удлинение интервала Q–T (частота неизвестна), серьезные желудочковые аритмии, желудочковая аритмия по типу torsade de pointes, внезапная сердечная смерть.
Со стороны пищеварительного тракта: редко — гастроинтестинальные расстройства, включая боль в животе, регургитацию, изменение аппетита, тошноту, изжогу, запор; очень редко — сухость во рту, кратковременные кишечные спазмы, диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — зуд, сыпь; частота неизвестна — крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — галакторея, увеличение молочных желез/гинекомастия, чувствительность молочных желез, выделения из молочных желез, аменорея, отек молочных желез, боль в области молочных желез, нарушение лактации, нерегулярный менструальный цикл.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — боль в ногах.
Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — задержка мочи, дизурия, частое мочеиспускание.
Общие расстройства: редко — астения.
Прочее: конъюнктивит, стоматит.
Изменения лабораторных показателей: очень редко — повышение уровня АлАТ, АсАТ и ХС; нечасто — отклонение от нормы показателей функциональных тестов печени; редко — повышение уровня пролактина в плазме крови.
Поскольку гипофиз находится вне ГЭБ, домперидон может вызвать повышение уровня пролактина. В редких случаях такая гиперпролактинемия может приводить к нейроэндокринным побочным эффектам, таким как галакторея, гинекомастия и аменорея.
В период постмаркетингового применения различий в профиле безопасности применения домперидона у взрослых и детей отмечено не было, за исключением экстрапирамидных расстройств и других явлений, судорог и возбуждения, связанных с ЦНС, которые наблюдались преимущественно у детей.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, чрезвычайно важны. Это позволяет постоянно наблюдать за балансом польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.
препарат не рекомендуется применять при укачивании.
Препарат следует с осторожностью применять у пациентов пожилого возраста или пациентам с заболеваниями сердца, в том числе в анамнезе.
Сердечно-сосудистые эффекты. Домперидон был связан с пролонгацией интервала Q–T на ЭКГ. За время постмаркетингового наблюдения зафиксированы очень редкие случаи пролонгации интервала Q–T и трепетания-мерцания желудочков у пациентов, принимавших домперидон. Эти сообщения включали информацию о пациентах с другими неблагоприятными факторами риска, электролитными нарушениями и сопутствующей терапией, которые могут быть способствующими факторами.
Было проведено исследование с тщательным изучением интервала Q–T у здоровых добровольцев. Удлинение интервала Q–T, которое наблюдали в исследовании при применении домперидона согласно рекомендованному режиму дозирования в обычных терапевтических дозах (по 10 или 20 мг 4 раза в сутки), не имеет клинического значения.
Вследствие повышенного риска желудочковой аритмии препарат противопоказан к применению у пациентов с удлинением интервалов сердечной проводимости, в частности Q–Tc, пациентов со значительными нарушениями баланса электролитов (гипокалиемией, гиперкалиемией, гипомагниемией) или брадикардией или пациентов с фоновыми заболеваниями сердца, такими как застойная сердечная недостаточность. Известно, что нарушение баланса электролитов (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) и брадикардия являются состояниями, повышающими проаритмогенный риск.
В случае появления признаков или симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией, применение препарата следует прекратить, а пациенту следует немедленно проконсультироваться с врачом.
Следует учитывать такую информацию в отношении риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных домперидоном.
– Некоторые эпидемиологические исследования показали, что домперидон может ассоциироваться с повышенным риском серьезных желудочковых аритмий или внезапной сердечной смерти.
– Риск серьезных желудочковых аритмий или внезапной сердечной смерти может быть выше у пациентов в возрасте старше 60 лет или при пероральном применении доз выше 30 мг в сутки. Поэтому следует с осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста. Пациентам в возрасте старше 60 лет перед применением препарата следует проконсультироваться с врачом.
– Препарат следует применять взрослым и детям в самой эффективной дозе.
Соотношение риска и пользы домперидона остается благоприятным.
Применение пациентам с нарушениями функции печени. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с легкими нарушениями функции печени.
Применение пациентам с нарушениями функции почек. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с легкими нарушениями функции почек. Т½ домперидона при тяжелом нарушении функции почек удлинен. При длительном применении частоту введения домперидона следует уменьшить до 1 или 2 раз в сутки в зависимости от тяжести нарушения. Также может возникнуть необходимость в снижении дозы.
Одновременное применение с антацидными или антисекреторными средствами не рекомендуется, поскольку они снижают биодоступность домперидона при его пероральном введении (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). При одновременном применении препарат следует принимать перед едой, а антацидные или антисекреторные средства — после еды.
Одновременное применение с кетоконазолом. В исследованиях взаимодействия с пероральной формой кетоконазола отмечалось удлинение интервала Q–T. Хотя значение этого исследования четко не установлено, следует выбрать альтернативное лечение, если показана противогрибковая терапия кетоконазолом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с непереносимостью лактозы, галактоземией и мальабсорбцией глюкозы/галактозы.
Применение в период беременности или кормления грудью. Данные по постмаркетинговому применению домперидона беременным ограничены. Поэтому препарат в период беременности следует применять только в случае, если, по мнению врача, ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.
Количество домперидона, которое может попасть в организм младенца с грудным молоком, чрезвычайно низкое. Максимальная относительная доза для младенцев (%) оценивается на уровне около 0,1% от дозы для матери с поправкой на массу тела. Неизвестно, оказывает ли домперидон негативное воздействие на младенца, поэтому матерям, которые применяют препарат, следует воздержаться от кормления грудью. Следует проявлять осторожность при наличии факторов риска удлинения интервала Q–Tc у детей, находящихся на грудном вскармливании. После экспозиции в результате проникновения домперидона в грудное молоко нельзя исключить появление побочных эффектов, в частности кардиологических.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. После применения домперидона наблюдались головокружение и сонливость. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами или другими механизмами, пока они не установят, как препарат воздействует на них.
Дети. Препарат следует применять для лечения детей в возрасте от 12 лет и массой тела не менее 35 кг.
Препарат следует применять детям в самой эффективной дозе в течение короткого периода.
антихолинергические средства могут нейтрализовать антидиспептическое действие домперидона. В связи с фармакодинамическим и/или фармакокинетическим взаимодействием повышается риск возникновения удлинения интервала Q–T.
Антацидные и антисекреторные средства снижают биодоступность домперидона после приема внутрь (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Не следует принимать эти средства одновременно.
Домперидон метаболизируется с помощью CYP3A4. По данным исследований in vitro, одновременное применение средств, которые значительным образом подавляют активность этого фермента, может привести к повышению уровня домперидона в плазме крови. При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4, способными удлинять интервал Q–T, наблюдались клинически значимые изменения интервала Q–T. Поэтому одновременное применение домперидона с определенными средствами противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение следующих средств вместе с домперидоном противопоказано.
Все лекарственные средства, которые удлиняют интервал Q–T:
– антиаритмические средства класса IА (например, дизопирамид, хинидин, гидрохинидин);
– антиаритмические средства класса III (амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
– некоторые нейролептические средства (например, галоперидол, пимозид, сертиндол);
– некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам);
– некоторые антибиотики (например, левофлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин, спирамицин);
– некоторые противогрибковые средства (например, пентамидин);
– некоторые противомалярийные средства (например, галофантрин, люмефантрин);
– некоторые желудочно-кишечные средства (например, цизаприд, доласетрон, прукалоприд);
– некоторые антигистаминные средства (например, мекитазин, мизоластин);
– некоторые средства, применяемые при онкологических заболеваниях (например, торемифен, вандетаниб, винкамин);
– некоторые другие средства (например, бепридил, метадон, дифеманил).
Примеры сильных ингибиторов CYP3A4, с которыми противопоказано применять домперидон:
– азольные противогрибковые средства, такие как флуконазол*, итраконазол, кетоконазол* и вориконазол*;
– макролидные антибиотики, такие как кларитромицин* и эритромицин*;
– ингибиторы протеазы*;
– ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир;
– антагонисты кальция, такие как дилтиазем и верапамил;
– амиодарон*;
– амрепитант;
– нефазодон;
– телитромицин*.
*Пролонгируют интервал Q–Tc.
Одновременное применение следующих средств вместе с домперидоном требует осторожности.
Домперидон следует с осторожностью применять со средствами, которые вызывают брадикардию и гипокалиемию, а также с такими макролидами, которые могут вызвать удлинение интервала Q–T: азитромицин и рокситромицин (кларитромицин противопоказан, поскольку это мощный ингибитор CYP3A4).
Домперидон следует с осторожностью применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4, которые не вызывают удлинения интервала Q–T, такими как индинавир. За пациентами следует внимательно наблюдать на случай появления признаков или симптомов побочных эффектов.
Вышеприведенный перечень репрезентативный, но не исчерпывающий.
Домперидон можно сочетать с:
– нейролептиками, действие которых он усиливает;
– дофаминергическими агонистами (бромокриптин, L-допа), нежелательные периферические эффекты которых, такие как нарушения пищеварения, тошнота, рвота, он подавляет без нейтрализации основных свойств.
В отдельных исследованиях фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия in vivo при одновременном пероральном применении кетоконазола или эритромицина у здоровых добровольцев было подтверждено, что эти средства в значительной степени подавляют пресистемный метаболизм домперидона, опосредованный CYP3A4. При одновременном применении 10 мг домперидона перорально 4 раза в сутки и 200 мг кетоконазола перорально 2 раза в сутки в период наблюдения было отмечено удлинение интервала Q–Тc в среднем на 9,8 мс; отдельные значения колебались от 1,2 до 17,5 мс. При одновременном применении 10 мг домперидона 4 раза в сутки и 500 мг эритромицина внутрь 3 раза в сутки интервал Q–Тc в период наблюдения продлевался в среднем на 9,9 мс, интервал отдельных значений составлял от 1,6 до 14,3 мс. Равновесные значения Cmax и AUC домперидона возросли примерно в 3 раза в каждом из этих исследований взаимодействия. Вклад повышенных плазменных концентраций домперидона в отношении наблюдаемого влияния на Q–Тc неизвестен. В этих исследованиях в случае монотерапии домперидоном (10 мг перорально 4 раза в сутки) интервал Q–Тc продлевался в среднем на 1,6 мс (исследование кетоконазола) и 2,5 мс (исследование эритромицина), в то время как применение только кетоконазола (200 мг 2 раза в сутки) или эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) приводило к увеличению интервала Q–Тc в период наблюдения на 3,8 и 4,9 мс соответственно.
Теоретически, поскольку домперидон оказывает прокинетическое действие на желудок, это может оказать влияние на всасывание пероральных средств при их сопутствующем применении, в частности на лекарственные формы пролонгированного высвобождения или кишечнорастворимые. Однако у пациентов, состояние которых уже стабилизировалось на фоне применения дигоксина или парацетамола, одновременное применение домперидона не влияло на уровни этих средств в плазме крови.
симптомы: ажитация, нарушение сознания, судороги, дезориентация, сонливость и экстрапирамидные реакции.
Лечение. Специфического антидота домперидона нет, но в случае значительной передозировки рекомендовано промывание желудка в течение 1 ч после приема и применение активированного угля, а также тщательное наблюдение за пациентом и поддерживающая терапия. Антихолинергические средства, средства для лечения болезни Паркинсона могут быть эффективными для контроля экстрапирамидных реакций.
при температуре не выше 25 °.