Адениз-АМ (Adeniz-AM) (356862) - инструкция по применению ATC-классификация

Валсартан - 160 мг

Амлодипин - 5 мг

фармакодинамика. Адениз-АМ содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Комбинация этих ингредиентов проявляет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.
Амлодипин. Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению ОПСС и снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновым и негидропиридиновым местам связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме крови при длительном применении.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у молодых пациентов и лиц пожилого возраста.
У пациентов с АГ и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышения уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фракции, которая фильтруется, или протеинурии.
Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, принимавших амлодипин, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при сочетанном введении с блокаторами β-адренорецепторов.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с АГ или стенокардией, изменений показателей ЭКГ не отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, которая была подтверждена ангиографически.
Применение у пациентов с АГ. Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и летальности под названием «Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа» (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial — ALLHAT) было проведено с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2; 5–10 мг/сут (блокатора кальциевых каналов) или применение лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут (ингибитора АПФ) как первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут при легкой и умеренной АГ.
В общем 33 357 пациентов с АГ в возрасте >55 лет были рандомизированы с последующим наблюдением участников в среднем в течение 4,9 года. У пациентов было в наличии хотя бы по одному дополнительному фактору риска развития ИБС, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (>6 мес до включения в исследование) или документальное подтверждение другого заболевания сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (всего 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1%), концентрация ХС ЛПВП <35 мг/дл или <0,906 ммоль/л (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью ЭКГ или эхоКГ (20,9%), курение сигарет на момент включения в исследование (21,9%).
Первичной конечной точкой было сочетание случаев ИБС с летальным исходом или инфаркта миокарда без летального исхода. Значимых различий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95% ДИ (0,90–1,07), p=0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему) было значимо больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% по сравнению с 7,7%, ОР=1,38; 95% ДИ 1,25–1,52; p<0,001). Однако не отмечено значимых различий по показателю летальности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона, ОР=0,96; 95% ДИ 0,89–1,02; p=0,20.
Валсартан. Валсартан является активным специфическим АРА II, который предназначен для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, ответственные за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови после блокады АТ₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать неблокируемый АТ₂-рецептор, который уравновешивает эффект АТ₁-рецептора. Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ₁-рецептора, но имеет гораздо большее (примерно в 20 000 раз) сродство к АТ₁-рецептору, чем АТ₂-рецептору. Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин.
Исходя из отсутствия влияния на АПФ и потенцирования активности брадикинина или субстанции Р, применение АРА II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была значительно ниже (р<0,05) у пациентов, принимавших валсартан, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, ранее получавших лечение ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы.
Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 ч.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 нед и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не сопровождается восстановлением АГ или другими побочными клиническими явлениями.
Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA функционального класса II–IV). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или блокаторы β-адренорецепторов. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую летальность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET — «Глобальное исследование, которое продолжается, по установлению конечных точек при применении телмисартана в виде монотерапии и в комбинации с рамиприлом» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] и VA NEPHRON-D — «Исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсируемое Министерством по делам ветеранов» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и АРА II.
Исследование ONTARGET проводили с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярными заболеваниями, или сахарным диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводили с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не выявлено значимых положительных отличий по воздействию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и летальность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. С учетом сходства фармакокинетических свойств данные результаты также релевантные для других ингибиторов АПФ и АРА II.
Таким образом, не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.
ALTITUDE («Исследование с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирена у больных сахарным диабетом II типа» [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) — исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или их сочетанием. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии и инсульта был более частым в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо также чаще сообщали о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особенного значения (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек).
Валсартан/амлодипин. Комбинация валсартана и амлодипина обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение АД во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации сохраняется в течение 24 ч.
Более 1400 пациентов с АГ применяли комбинацию валсартан/амлодипин 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.
Комбинацию валсартан/амлодипин изучали в ходе двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с неосложненной эссенциальной АГ легкой или умеренной степени (среднее диастолическое АД в положении сидя ≥95 и <110 мм рт. ст.). Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, анамнезом инфаркта миокарда или инсульта в течение 1 года.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (до установления диастолического АД (ДАД)<90 мм рт. ст. в конце исследования) у пациентов, АД которых не контролировалось должным образом с помощью монотерапии валсартаном в дозе 160 мг. АД нормализовалось у 75% пациентов, получавших 160 мг/10 мг валсартана/амлодипина, у 62% пациентов, получавших 160 мг/5 мг валсартана/амлодипина по сравнению с 53% пациентов, получавших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина приводило к дополнительному снижению систолического АД (САД)/ДАД на 6/4,8 и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, которые применяли только 160 мг валсартана.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (до установления ДАД <90 мм рт. ст. в конце исследования) у пациентов, АД которых не контролировалось должным образом с помощью монотерапии амлодипином в дозе 10 мг. АД нормализовалось у 78% пациентов, получавших 160 мг/10 мг валсартана/амлодипина по сравнению с 67% пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана приводило к дополнительному снижению САД/ДАД на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, которые применяли только 10 мг амлодипина.
Комбинацию валсартан/амлодипин изучали в активно контролируемом исследовании с участием 130 пациентов с эссенциальной АГ, со средним ДАД в положении сидя ≥110 и <120 мм рт. ст. В этом исследовании (начальное АД 171/113 мм рт. ст.) схема дозирования комбинации валсартан/амлодипин 160 мг/5 мг до 160 мг/10 мг снижала постоянное АД на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении схемы дозирования лизиноприла/гидрохлоротиазида 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.
В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект комбинации валсартан/амлодипин сохранялся более 1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.
Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥30 кг/м², <30 кг/м²) не влияли на клинический ответ при применении комбинации валсартан/амлодипин.
Исследование комбинации валсартан/амлодипин с участием пациентов других популяций, кроме больных АГ, не проводили. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктный период. Проведены исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ИБС.
Фармакокинетика
Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После приема терапевтических доз амлодипина отдельно С_max в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет около 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной АГ около 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выделение. Выделение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с Т_½ около — 30–50 ч. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан
Всасывание. После приема внутрь C_max валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC, примерно на 40%, а C_max — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, которая принимала препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом альбумином.
Метаболизм. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Выделение. Для валсартана характерна мультиэкспоненциальная кинетика выведения (Т_½α <1 ч и T_½β около 9 ч). Валсартан выводится преимущественно с калом (около 83% дозы) и мочой (13% дозы), главным образом в неизмененном виде. После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т_½ валсартана составляет 6 ч.
Валсартан/амлодипин. После перорального применения препарата C_max валсартана и амлодипина в плазме крови достигается через 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания препарата эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении в отдельных таблетках.
Особые популяции
Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Время достижения C_max амлодипина в плазме крови примерно одинаковое у пациентов младшего и пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и удлинению Т_½. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов более молодого возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.
Почечная недостаточность. Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось относительно соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40–60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациенты с заболеваниями печени должны соблюдать осторожность при применении препарата.

эссенциальная АГ у взрослых пациентов, АД которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном.

пациенты, у которых АД неадекватно регулируется монопрепаратом амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию лекарственным средством Адениз-АМ. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Таблетки Адениз-АМ можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуется принимать Адениз-АМ, запивая его небольшим количеством воды.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Адениз-АМ, содержащий те же дозы компонентов.
Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы с компонентами (то есть амлодипина и валсартана). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.
Максимальная суточная доза — 1 таблетка препарата Адениз-АМ 80 мг/5 мг или 1 таблетка препарата Адениз-АМ 160 мг/5 мг, или 1 таблетка препарата Адениз-АМ 160 мг/10 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 320 мг по содержанию валсартана 10 мг по содержанию амлодипина).
Режим дозирования для отдельных групп пациентов
Нарушение функции почек. Отсутствуют доступные клинические данные по применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.
Одновременное применение лекарственного средства Адениз-АМ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м²).
Сахарный диабет. Одновременное применение лекарственного средства Адениз-АМ с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом.
Нарушение функции печени. Препарат Адениз-АМ противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. С осторожностью следует применять препарат Адениз-АМ у пациентов с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана.
Рекомендации по дозированию амлодипина у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не разработаны. При переведении таких пациентов с АГ (см. ПОКАЗАНИЯ) и нарушением функции печени на амлодипин или Адениз-АМ необходимо назначать самую низкую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата пациентам пожилого возраста.
При переведении таких пациентов с АГ (см. ПОКАЗАНИЯ) и нарушением функции печени на амлодипин или препарат АДЕНИЗ-АМ необходимо назначать самую низкую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.
Педиатрические популяции. Безопасность и эффективность применения препарата Адениз-АМ у детей (в возрасте до 18 лет) не исследовали. Данные отсутствуют.
Дети. Исследование лечения этим лекарственным средством детей (в возрасте до 18 лет) не проводили. Поэтому до получения более полной информации лекарственное средство Адениз-АМ не рекомендуется применять для лечения детей.

— повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или любому вспомогательному веществу препарата;
— тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз;
— одновременное применение АРА II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м²);
— беременность или планирование беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью);
— тяжелая гипотензия;
— шок (включая кардиогенный шок);
— обструкция выходного тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени);
— гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

безопасность комбинации валсартан/амлодипин была оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, 2613 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином. Побочные реакции, которые наблюдались чаще всего, либо были значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы.
При оценке частоты возникновения побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000) неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

*В основном связано с холестазом.
Дополнительная информация по комбинации. Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина у пациентов, получавших комбинацию валсартан/амлодипин, в целом отмечался с меньшей частотой, чем на фоне применения амлодипина отдельно. В ходе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отека, равномерно распределенная во всем интервале доз, составляла 5,1% для комбинации валсартана/амлодипина.
Дополнительная информация по компонентам препарата. Нежелательные реакции, которые ранее отмечались при применении одного из компонентов препарата (валсартана или амлодипина), могут возникать и при применении препарата Адениз-АМ, даже если они не отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период.
Амлодипин
Часто — сонливость, головокружение, сердцебиение, боль в животе, тошнота, припухлость в области лодыжки;
нечасто — бессонница, изменения настроения (включая беспокойство), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушение зрения (включая диплопии), шум в ушах, гипотензия, одышка, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, гипергидроз, зуд, сыпь, миалгия, мышечные судороги, боль, мочевые нарушения, повышение частоты мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела;
редко — спутанность сознания;
очень редко — лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, АГ, периферическая нейропатия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровня ферментов печени, обычно связанное с холестазом, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация;
неизвестно — токсический эпидермальный некролиз.
Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Валсартан. Указанные ниже дополнительные побочные явления отмечали в ходе клинических исследований при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с изучаемым препаратом:
частота неизвестна — снижение уровня гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение значения печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертонического криза не установлены.
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У пациентов с неосложненной АГ (0,4%) наблюдалась чрезмерная гипотензия при лечении комбинацией валсартан/амлодипин в рамках плацебо-контролируемых исследований. У пациентов с активированной РААС (со сниженным содержанием натрия и/или ОЦК и в случае получения высоких доз диуретиков), которые принимают АРА II, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуются коррекция этого состояния перед применением препарата Адениз-АМ или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.
При возникновении артериальной гипотензии при применении препарата Адениз-АМ пациента следует положить на спину и при необходимости провести инфузию физиологического р-ра. После стабилизации АД можно продолжить лечение.
Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и другие), а также предусмотреть регулярный контроль содержания калия.
Стеноз почечной артерии. Адениз-АМ следует применять с осторожностью для лечения АГ у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться.
Трансплантация почки. Опыт безопасного применения препарата Адениз-АМ у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью. Т_½ амлодипина удлиняется и показатель AUC выше у пациентов с повреждениями функции печени; рекомендации относительно дозирования не установлены. Особая осторожность необходима при применении препарата Адениз-АМ у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени или обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ >30 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.
Одновременное применение АРА II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м²).
^{Первичный гиперальдостеронизм}. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать АРА II валсартан, поскольку их РААС нарушена в связи с основным заболеванием.
Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей и/или отека лица, губ, глотки и/или языка, отмечались у пациентов, получавших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение препарата Адениз-АМ следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендуется.
Сердечная недостаточность/после перенесенного инфаркта миокарда. Вследствие угнетения РААС у чувствительных пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности РААС, применение ингибиторов АПФ и АРА II вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) ОПН и/или летальный исход. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек.
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с таковой при применении плацебо, однако не выявлено значительной разницы в возникновении или ухудшении течения сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летального исхода.
Стеноз аорты и митрального клапана. Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых констатирован стеноз митрального или аортального клапана.
Двойная блокада РААС. Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития АГ, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена.
Если двойная блокада является абсолютно необходимой, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентрации электролитов и АД. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.
Применение комбинации валсартан/амлодипин не изучали у пациентов с другими заболеваниями, кроме АГ.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим препаратом, разрешенным для применения у беременных.
Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности неубедительны; однако небольшое повышение риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований АРА II отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса.
Экспозиция АРА II во II и III триместр беременности, как известно, оказывает токсическое действие на плод человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
В случае если АРА II применяли, начиная со II триместра беременности, рекомендуется УЗИ почек и костей черепа плода.
Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением на случай развития артериальной гипотензии.
Период кормления грудью. Поскольку информация о применении препарата Адениз-АМ в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью; желательно назначать альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей.
Фертильность. Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.
Валсартан. Валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг в сутки. Данная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м² (в расчетах использовали дозу 320 мг/сут для перорального приема пациентом массой 60 кг).
Амлодипин. У некоторых пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов, сообщали о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных по поводу влияния амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. У пациентов, принимающих Адениз-АМ, могут возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.
Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Если пациенты при применении амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

медикаментозные взаимодействия. Исследование медикаментозных взаимодействий комбинации валсартан/амлодипин с другими лекарственными средствами не проводили.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
Другие гипотензивные лекарственные средства. Часто применяемые гипотензивные лекарственные средства (например блокаторы α-адренорецепторов, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызвать появление гипотензивных нежелательных явлений (например трициклические антидепрессанты, блокаторы α-адренорецепторов, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.
Взаимодействия, связанные с амлодипином
Одновременное применение не рекомендуется
Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть повышена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми препаратами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может привести к усилению системного влияния амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция доз.
Индукторы CYP 3A4 (противосудорожные лекарственные средства (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При одновременном применении известных индукторов CYP 3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать АД и регулировать дозы во время и после сочетанного применения, особенно в случае мощных индукторов CYP 3A4 (например рифампицина, Hypericum perforatum).
Симвастатин. Многократное применение доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется снижать дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, принимающих амлодипин.
Дантролен (инфузии). У животных наблюдались летальные случаи вследствие вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена в/в. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
Другие. В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Взаимодействия, связанные с валсартаном
Одновременное применение не рекомендуется
Литий. При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или АРА II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Одновременное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при одновременном применении с лекарственным средством Адениз-АМ диуретиков.
Калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, солевые заменители, содержащие калий, или другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия. Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначать в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть регулярный контроль содержания калия в плазме крови.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сут) и неселективные НПВП. При одновременном применении АРА II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также одновременное применение АРА II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и уровень калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.
Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир). Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эфлюксного переносчика MRP2. Одновременное применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана.
Двойная блокада РААС с АРА II, ингибиторами АПФ или алискиреном. Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к повышению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН) по сравнению с лечением одним препаратом, влияющим на РААС. Поэтому одновременное применение АРА II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м²).
Другие. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими лекарственными средствами, как циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

симптомы. До сих пор отсутствует опыт передозировки лекарственного средства Адениз-АМ. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.
Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой препарата Адениз-АМ, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем конечностей, внимания к объему циркулирующей жидкости и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно применить сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При устойчивом снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным введение кальция глюконата.
Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.