Севеламер (Sevelamer)

действующее вещество: севеламер;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит севеламера карбоната 800 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; кремния диоксид коллоидный безводный; цинка стеарат;

компоненты покрытия: гипромеллоза (15 мПа*с), гипромеллоза (5 мПа*с), диацетилированные моноглицериды, вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные таблетки от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, без линии разделения. Таблетки имеют гравировку «SVL» с одной стороны.

Лекарственные средства для лечения гиперкалиемии и гиперфосфатемии.

Код АТС V03A E02.

Фармакодинамика.

Севеламер-Виста содержит севеламер — фосфатосвязующий полимер, который не абсорбируется и не содержит металлов и кальция. Севеламер содержит многочисленные амины, отделенные одним атомом углерода от основной цепи полимера, которые присоединяют протон в желудке. Эти амины с присоединенным протоном связывают отрицательно заряженные ионы, такие как фосфат из еды, в кишечнике. Благодаря связыванию фосфата в желудочно-кишечном тракте и уменьшению абсорбции, севеламер снижает концентрацию фосфатов в сыворотке крови. Во время лечения фосфатосвязующими препаратами необходим регулярный контроль уровня фосфора в сыворотке крови.

В процессе двух рандомизированных перекрестных клинических исследований севеламера карбонат (как в форме таблеток, так и в форме порошка) в условиях применения 3 раза в сутки оказывался терапевтически эквивалентным севеламеру гидрохлориду и, следовательно, эффективным для контроля фосфора в сыворотке крови пациентов и с хронической болезнью почек (ХБП), которые находились на гемодиализе.

Результаты первого исследования доказали, что севеламера карбонат в таблетках, который принимали 3 раза в сутки, был эквивалентен севеламеру гидрохлориду в таблетках, который принимали 3 раза в сутки 79 пациентов, находившихся на гемодиализе, получавших рандомизированное лечение в течение 8 недель (средние значения средневзвешенных во времени уровней фосфора в сыворотке крови составляли 1,5±0,3 ммоль/л как для севеламера карбоната, так и для севеламера гидрохлорида). Результаты второго исследования показали, что севеламера карбонат в виде порошка, который принимали 3 раза в сутки, был эквивалентен севеламеру гидрохлориду в таблетках, который принимали 3 раза в сутки, у 31 пациента, которые находились на гемодиализе с гиперфосфатемией (определенной как уровень фосфора в сыворотке крови ≥ 1,78 ммоль/л) и получали рандомизированное лечение в течение 4 недель (средние значения средневзвешенных во времени уровней фосфора в сыворотке крови составляли 1,6±0,5 ммоль/л для севеламера карбоната в форме порошка и 1,7±0,4 ммоль/л для севеламера гидрохлорида в форме таблеток).

В клинических исследованиях с привлечением пациентов, находящихся на гемодиализе, севеламер отдельно не имел последовательного и клинически значимого влияния на интактный паратиреоидный гормон (ИПТГ). Однако в 12-недельном исследовании с привлечением пациентов, находившихся на перитонеальном диализе, наблюдалось похоже снижение уровня ИПТГ по сравнению с пациентами, получавшими кальция ацетат. Пациенты с вторичным гиперпаратиреозом должны принимать Севеламер-Виста в контексте комплексного лечения, которое может включать дополнительный кальций, 1,25-дигидроксивитамин D₃ или один из его аналогов для снижения уровня ИПТГ.

Было показано, что севеламер связывает желчные кислоты в экспериментальных моделях на животных in vitro и in vivo. Связывания желчных кислот с помощью ионообменных смол является общепризнанным методом снижения холестерина крови. В клинических исследованиях севеламера средний уровень как общего холестерина, так и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) снижался на 15–39%. Снижение холестерина наблюдалось через 2 недели лечения и поддерживалось при длительном лечении. Уровни триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и альбумина не менялись после лечения севеламером.

Поскольку севеламер связывает желчные кислоты, он может препятствовать всасыванию жирорастворимых витаминов, таких как A, D, Е и К.

Севеламер не содержит кальция и снижает частоту проявлений гиперкальциемии по сравнению с пациентами, которые принимают только фосфатосвязывающие вещества на основе кальция. Действия севеламера на фосфор и кальций, как было показано, поддерживаются на протяжении всего исследования с годовалым последующим наблюдением. Эта информация была получена в ходе исследований, в которых применялся севеламера гидрохлорид.

Безопасность и эффективность применения севеламера карбоната пациентами с гиперфосфатемией с ХБП оценивали в многоцентровом исследовании с 2-недельным рандомизированным плацебо-контролируемым периодом фиксированной дозы. Всего в исследовании был рандомизирован 101 пациент (в возрасте 6 — 18 лет с диапазоном BSA 0,8 — 2,4 м²). 49 пациентов получали севеламера карбонат, а 51 пациент получал плацебо в течение 2 недель. После этого все пациенты получали севеламера карбонат течение 26-недельного периода определения дозы. В исследовании севеламера карбонат снижал уровень фосфора в сыворотке крови со средней разницей LS в 0,90 мг/дл по сравнению с плацебо и вторичными конечными показателями эффективности. У педиатрических пациентов с гиперфосфатемией, вторичной для ХБП, севеламера карбонат значительно снизил уровень фосфора в сыворотке крови по сравнению с плацебо в течение 2-недельного периода фиксированной дозы. Ответ на лечение сохранялся у педиатрических пациентов, получавших севеламера карбонат течение 6-месячного открытого периода титрования дозы. 27% педиатрических пациентов достигли соответствующего уровня фосфора в сыворотке крови в конце лечения. Эти показатели составляли 23% и 15% в подгруппе пациентов, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе соответственно. На реакцию на лечение в течение 2-недельного периода фиксированной дозы не влиял BSA, в отличие от этого, не наблюдалось ни одного ответа на лечение у детей с уровнем фосфора <7,0 мг /дл. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось как о связанных или, возможно, связанные с севеламером карбонатом, происходили в желудочно-кишечном тракте. Не было выявлено новых рисков или сигналов безопасности при применении севеламера карбоната во время исследования.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические исследования севеламера карбоната не проводились. Севеламера гидрохлорид, содержащий тот же активный элемент, что и севеламера карбонат, не всасывается из желудочно-кишечного тракта, что было подтверждено в ходе исследования всасывания с участием здоровых добровольцев.

Лекарственное средство Севеламер-Виста не предназначен для применения у детей.

Безопасность и эффективность применения севеламер детям в возрасте младше 6 лет или детям с BSA ниже 0,75 м² не установлены.

Безопасность и эффективность применения севеламер детям в возрасте старше 6 лет с BSA> 0,75 м² были установлены.

Текущие доступные данные описаны в разделе «Фармакологические свойства».

В целом профиль безопасности для детей и подростков (в возрасте 6 — 18 лет) аналогичен профилю безопасности для взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочные реакции

Сообщения о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства являются важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через систему о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Севеламер-Виста показан для лечения гиперфосфатемии у взрослых пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Севеламер-Виста также показан для контроля гиперфосфатемии у взрослых пациентов с хроническим заболеванием почек, которые не находятся на диализе, с содержанием фосфора в сыворотке крови ≥1,78 ммоль/л.

Севеламер-Виста следует применять в составе комплексной терапии, включающей кальциевую добавку, 1,25-дигидроксивитамин D₃ или один из его аналогов для контроля развития почечной остеодистрофии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

Гипофосфатемия.

Кишечная непроходимость (обструкция).

Диализ.

Исследование взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами у пациентов, находящихся на диализе, не проводились.

Ципрофлоксацин.

В исследованиях взаимодействия с привлечением здоровых добровольцев севеламера гидрохлорид, который содержит такой активный компонент, что и Севеламер-Виста, снижал биодоступность ципрофлоксацина примерно на 50%, при одновременном применении ципрофлоксацина с севеламера гидрохлоридом. Итак, Севеламер-Виста не следует принимать одновременно с ципрофлоксацином.

Циклоспорин, микофенолата мофетил и такролимус у пациентов, перенесших трансплантацию.

У больных, перенесших трансплантацию органов, при одновременном применении севеламера гидрохлорида и циклоспорина, микофенолата мофетила и такролимуса сообщалось о снижении уровней этих препаратов, однако без каких-либо клинических последствий (например, отторжение трансплантата). Возможность взаимодействия не может быть исключена, поэтому необходимо тщательно контролировать концентрацию микофенолата мофетила, циклоспорина и такролимуса в крови в течение их применения в комбинации и после их отмены.

Левотироксин.

Сообщалось об очень редких случаях гипотиреоза у пациентов, которые одновременно принимали севеламера гидрохлорид, который содержит такой активный компонент, что и севеламера карбонат, и левотироксин. Так, у пациентов, принимающих севеламера карбонат и левотироксин, рекомендуется тщательный мониторинг уровня тиреотропного гормона (ТТГ).

Противоаритмические и противосудорожные лекарственные средства.

Пациенты, принимающие антиаритмические лекарственные средства для контроля аритмий и противосудорожные лекарственные средства для предотвращения приступов, в клинические исследования не привлекались. Поэтому следует с осторожностью назначать Севеламер-Виста пациентам, принимающим антиаритмические лекарственные средства.

Дигоксин, варфарин, эналаприл и метопролол.

В исследованиях взаимодействия лекарственного средства с участием здоровых добровольцев севеламера гидрохлорид, который содержит такой активный компонент, что и севеламера карбонат, не оказывал влияния на биодоступность дигоксина, варфарина, эналаприла и метопролола.

Ингибиторы протонной помпы.

Во время послерегистрационного применения поступали сообщения об очень редких случаях повышение уровня фосфатов у пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы вместе с севеламера карбонатом.

Биологическая доступность.

Севеламер-Виста не абсорбируется и может влиять на биодоступность других лекарственных средств. При применении любого лекарственного средства, когда снижение биодоступности может иметь клинически значимое влияние на безопасность и эффективность, данное лекарственное средство следует принимать не менее чем за 1 час до или через 3 часа после применения Севеламер-Виста, в противном случае врач должен рассмотреть необходимость осуществление мониторинга уровня этих препаратов в крови.

Эффективность и безопасность Севеламера-Виста не определялись для взрослых пациентов с хроническими заболеваниями почек, не находящихся на диализе, с содержанием фосфора в сыворотке крови <1,78 ммоль/л. Поэтому до сих пор препарат не рекомендован для приема таких пациентов.

Эффективность и безопасность Севеламера-Виста были исследованы у пациентов с такими расстройствами:

• дисфагия (затрудненное глотание) расстройства глотания;
• тяжелые нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, в том числе нелеченый или тяжелый парез желудка, задержка желудочного содержимого и затрудненная или нерегулярная дефекация;
• активные воспалительные заболевания кишечника;
• пациенты, которые имеют в анамнезе серьезные операции на желудочно-кишечном тракте.

Поэтому для этой категории пациентов Севеламер-Виста следует применять с осторожностью.

Кишечная обструкция и полная и частичная непроходимость.

Очень редко наблюдались кишечная обструкция и полная или частичная непроходимость кишечника у пациентов во время лечения севеламера гидрохлоридом (капсулы/таблетки), который содержит такой активный компонент, и севеламера карбонат. Предвестником этого симптома может быть запор. Пациенты с запором должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Следует пересмотреть целесообразность терапии Севеламером-Виста у пациентов, у которых развивается тяжелый запор или симптомы других тяжелых желудочно-кишечных расстройств.

Жирорастворимые витамины.

У пациентов с ХБП может наблюдаться низкий уровень витаминов A, D, E и K, в зависимости от пищевого рациона и тяжести заболевания. Не исключается, что Севеламер-Виста может связывать жирорастворимые витамины, содержащиеся в употребленной пищи. Поэтому у пациентов, не принимающих эти витамины дополнительно, нужно контролировать уровень витаминов A, D, E и К и при необходимости добавлять эти витамины в соответствии с рекомендациями.

Пациентам с ХБП, не находящихся на диализе, рекомендуется применение витамина D (около 400 МЕ нативного витамина D ежедневно), например в составе поливитаминного препарата, применяемого отдельно от Севеламера-Виста. Рекомендуется осуществлять дополнительный мониторинг уровня жирорастворимых витаминов и фолиевой кислоты у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, поскольку при осуществлении клинического исследования уровень витаминов A, D, E и K у таких пациентов не измерялся.

Дефицит солей фолиевой кислоты.

До сих пор данных об исключении возможности дефицита солей фолиевой кислоты при длительной терапии препаратом недостаточно. У пациентов, не принимающих фолиевую кислоту дополнительно, но принимают севеламер, следует регулярно оценивать уровень солей фолиевой кислоты в сыворотке крови.

Гипокальциемия/гиперкальциемия.

У пациентов с ХБП может развиться гипокальциемия или гиперкальциемия. Севеламер-Виста не содержит кальция. Уровень кальция в сыворотке крови необходимо контролировать с регулярными интервалами, и в случае развития гипокальциемии следует назначить элементарный кальций.

Метаболический ацидоз.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью склонны к развитию метаболического ацидоза. Поэтому рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровня бикарбонатов в сыворотке крови.

Перитонит.

У пациентов, находящихся на диализе, существуют определенные риски развития инфекции, характерные для модальности диализа. Перитонит является известным осложнением у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе (ПД), в клиническом исследовании с применением севеламера гидрохлорида отмечали большее количество случаев возникновения перитонита по сравнению с контрольной группой. Поэтому следует осуществлять тщательный мониторинг пациентов, находящихся на ПД, чтобы гарантировать надежное применение соответствующего асептического метода с быстрым распознаванием и лечением любых признаков и симптомов, связанных с перитонитом.

Затрудненное глотание и удушье.

Поступали редкие сообщения о затрудненном глотание таблеток Севеламер-Виста. Большинство из этих случаев наблюдались у пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как расстройства глотания или патологические изменения со стороны пищевода. Пациентам с затрудненным глотанием препарат Севеламер-Виста следует применять с осторожностью. Для пациентов с затрудненным глотанием в анамнезе следует взвесить целесообразность применения препарата Севеламер-Виста в форме порошка для приготовления оральной суспензии.

Гипотиреоз.

Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг пациентов, страдающих гипотиреозом и совместно принимают севеламера карбонат и левотироксин.

Длительное лечение.

В клиническом исследовании продолжительностью 1 год не наблюдалось никаких признаков накопления севеламера. Однако нельзя полностью исключать возможность абсорбции и накопления севеламера во время длительного лечения (более 1 года).

Гиперпаратиреоз.

Севеламер-Виста не показан для контроля гиперпаратиреоза. Пациентам с вторичным гиперпаратиреозом препарат нужно применять в контексте многоцелевого терапевтического подхода, который может включать добавки кальция, 1,25-дигидроксивитамин D₃ или одного из его аналогов для снижения уровня ИПТГ.

Воспалительные желудочно-кишечные расстройства.

В литературных источниках упоминаются случаи серьезных воспалительных заболеваний различных отделов желудочно-кишечного тракта (включая серьезные осложнения, такие как кровотечение, перфорация, язвы, некрозы, колит и т.д.), связанные с наличием кристаллов севеламера. Однако причинно-следственная связь между кристаллами севеламера и развитием таких расстройств не был продемонстрирована. Лечение севеламера карбонатом следует повторно оценить у пациентов, у которых развиваются серьезные желудочно-кишечные симптомы.

Непереносимость лактозы.

Таблетки Севеламер-Виста содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы или мальабсорбции глюкозо-галактозы не следует принимать этот препарат.

Для перорального применения.

Таблетки следует глотать целиком, не измельчая, не разделяя и не разжевывая. Таблетки следует применять с пищей, а не натощак.

Дозы.

Начальная доза.

Рекомендованная начальная доза севеламера карбоната составляет 2,4 г или 4,8 г в сутки в зависимости от клинических потребностей и уровня содержания фосфора в сыворотке крови. Севеламер-Виста следует принимать 3 раза в день во время еды.

Таблица 1

* С дальнейшим титрованием согласно инструкции. Пациентам, ранее принимавших фосфатосвязывающие препараты (на основе севеламера гидрохлорида или кальция), Севеламер-Виста следует применять, постепенно увеличивая дозу по 1 г, с мониторингом уровня фосфора в сыворотке крови, чтобы гарантировать применение оптимальной ежедневной дозы.

Титрования и поддерживающая доза.

Уровень фосфора в сыворотке крови следует тщательно контролировать и титровать дозу севеламера карбоната по 0,8 г 3 раза в сутки (2,4 г/сут) каждые 2–4 недели до достижения приемлемого уровня фосфора в сыворотке крови и в дальнейшем регулярно проводить мониторинг.

Пациентам, принимающим Севеламер-Виста, следует придерживаться назначенной диеты.

В клинической практике лечение должно быть непрерывным, учитывая необходимость контроля уровня фосфора в сыворотке крови, а суточная доза, как ожидается, должна составлять в среднем около 6 г.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Не было проведено никаких исследований у пациентов с нарушениями функции печени.

Обзор профиля безопасности.

Все побочные реакции, которые чаще всего встречались (≥ 5% пациентов), были классифицированы как нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Большинство этих побочных реакций были легкой или средней степени тяжести.

Список побочных реакций (см.Таблицу 2).

Безопасность севеламера (в виде солей карбоната и гидрохлорида) изучалась в процессе многочисленных клинических исследований с участием 969 пациентов, находившихся на гемодиализе с продолжительностью лечения от 4 до 50 недель (724 пациенты получали лечение севеламера гидрохлоридом, а 245 пациентов — севеламера карбонатом), 97 пациентов, находившихся на перитонеальном диализе с продолжительностью лечения 12 недель (все получали лечение севеламера гидрохлоридом) и 128 пациентов с ХБП, не получавших диализ, с продолжительностью лечения от 8 до 12 недель (79 пациентов получали лечение севеламера гидрохлоридом, а 49 пациентов — севеламера карбонатом).

Данные о побочных реакциях, которые возникали во время клинических исследований или о которых по собственному желанию сообщали пациенты во время послерегистрационного применения препарата, приведены в таблице 2 по частоте их возникновения. Данные классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 2

* Послерегистрационное применения.

¹ См. предупреждения о воспалительных желудочно-кишечных расстройствах в разделе «Особенности применения».

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 180 таблеток, покрытых оболочкой, в контейнерах (баночках) с крышечкой с защитой от детей и контролем первого вскрытия или без защиты от детей и контроля первого вскрытия; по 1 контейнеру (баночке) в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С.Л.

ул. К/Кастелло, n^o1, Сант Бои где Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.