Все работающие аптеки Украины
Можно оплатить лекарства картой підтримка
0
UA | RU

Феминати®

(Feminati)
Производитель:

Состав и форма выпуска

Можно оплатить лекарства картой підтримка
Классификация
Лекарственные средства

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата составляет 0,09 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,32).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата составляет 0,57 (верхний двусторонний 95% ДИ — 0,90).

Противозачаточное действие комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) базируется на взаимодействии разных факторов, важнейшими из которых является подавление овуляции и изменения цервикальной секреции.

Феминати — это КПК с этинилэстрадиолом и прогестагеном дроспиреноном. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не проявляет эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Таким образом, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с естественным прогестероном.

Лекарственное средство оказывает умеренное антиминералокортикоидное влияние.

Фармакокинетика

Дроспиренон

Абсорбция. При пероральном применении дроспиренон быстро и полностью всасывается. Cmax в плазме крови, составляющая 38 нг/мл, достигается через 1–2 ч после однократного перорального применения. Биодоступность составляет около 76–85%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После приема концентрация дроспиренона в плазме крови снижается со средним конечным Т½ около 31 ч. Дроспиренон связывается с альбумином в плазме крови, но не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и с глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК). В виде свободного стероида в плазме крови определяется только 3–5% общей концентрации дроспиренона. Повышение уровня ГСПГ, индуцированное этинилэстрадиолом, не влияет на связывание дроспиренона с белками плазмы крови. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7±1,21 л/кг.

Метаболизм. После приема дроспиренон в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме крови являются кислотная форма дроспиренона, образующаяся вследствие раскрытия лактонового кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, который формируется путем гидратации с последующим сульфатированием. Дроспиренон также является объектом окислительного метаболизма, который катализируется CYP 3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно угнетать активность ферментов цитохрома P450: CYP 1A1, CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.

Выведение. Метаболический клиренс дроспиренона из плазмы крови составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. Лишь незначительное количество дроспиренона экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с калом и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4. Т½ метаболитов с мочой и калом — около 40 ч.

Равновесная концентрация. Во время цикла терапии максимальная равновесная концентрация дроспиренона в плазме крови, равная примерно 70 нг/мл, достигается через 8 дней лечения. Концентрация дроспиренона в плазме крови повышалась приблизительно в 3 раза вследствие соотношения конечного Т½ и интервала дозирования.

Особые категории больных

Влияние на почечную недостаточность. При достижении равновесного состояния при терапии дроспиреноном в группе женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и в группе женщин без нарушения функции почек наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в плазме крови. В группе женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у таковых с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Терапия дроспиреноном не оказала какого-либо клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.

Влияние на печеночную недостаточность. В исследовании эффектов однократного применения клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался примерно на 50% у лиц с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса дроспиренона у лиц с умеренной печеночной недостаточностью не обусловливало каких-либо явных различий в отношении концентрации калия в сыворотке крови. Даже при сахарном диабете и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышения концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится лицами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлда — Пью).

Этническая принадлежность. Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и лиц европеоидной расы.

Этинилэстрадиол

Абсорбция. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После применения 30 мкг Cmax в плазме крови 100 пг/мл достигается в течение 1–2 ч. Этинилэстрадиол подвергается экстенсивному эффекту первого прохождения, который зависит от индивидуальных различий.

Абсолютная биодоступность составляет около 45%.

Распределение. Ожидаемый объем распределения этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг, а связывание с белками плазмы крови — около 98%. Этинилэстрадиол индуцирует синтез в печени ГСПГ, а также ГСК. При применении 30 мкг этинилэстрадиола концентрация ГСПГ в плазме крови увеличивается от 70 нмоль/л до около 350 нмоль/л.

Этинилэстрадиол в небольшом количестве выделяется с грудным молоком (0,02% дозы).

Метаболизм. Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в ЖКТ и при первом прохождении через печень. Этинилэстрадиол главным образом метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с формированием большого количества гидроксилированных и этилированных метаболитов, которые присутствуют как свободные метаболиты и конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола в плазме крови составляет около 5 мл/мин/кг. In vitro этинилэстрадиол является обратным ингибитором CYP 2C19, CYP 1A1 и CYP 1A2, а также на основе механизма действия — ингибитором CYP 3A4/5, CYP 2C8 и CYP 2J2.

Выведение. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде в значительном количестве. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Т½ метаболитов составляет около 1 сут.

Равновесная концентрация. Равновесная концентрация достигается в течение второй половины цикла терапии, уровень этинилэстрадиола в плазме крови повышается примерно в 1,4–2,1 раза.

Доклинические данные по безопасности. У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола ограничивались связанными с известным фармакологическим действием. В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифического эмбриотоксического и фетотоксического воздействия. При экспозиции, превышающей такую у пользователей лекарственного средства, у некоторых видов животных наблюдали влияние на половую дифференциацию.

Показания Феминати

пероральная контрацепция.

Применение Феминати

таблетки для перорального применения. Таблетки необходимо принимать каждый день в одно и то же время с небольшим количеством жидкости, в соответствии с порядком, указанным на блистерной упаковке. Перерывов при применении таблеток Феминати не делают. Необходимо принимать по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Менструальноподобное кровотечение, как правило, начинается на 2–3-й день после начала приема таблеток плацебо (белого цвета) и может не закончиться до начала приема таблеток из следующей упаковки.

В комплект упаковки входит держатель для блистера, в который можно положить блистер, когда его необходимо взять с собой, и календарная шкала.

Блистер содержит 21 таблетку с действующими веществами (желтого цвета) и 7 таблеток плацебо без действующих веществ (белого цвета).

Начало применения лекарственного средства Феминати

Гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применялись: прием таблеток следует начинать в первый день менструального цикла женщины (то есть в первый день менструального кровотечения).

Переход с другого комбинированного гормонального контрацептива (КПК, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь): желательно, чтобы женщина начала прием таблеток Феминати на следующий день после приема последней активной таблетки (последняя таблетка, содержащая действующие вещества) ее предыдущего КПК, но не позднее, чем на следующий день после обычного перерыва или после приема последней таблетки плацебо предыдущего КПК. В случае применения вагинального кольца или трансдермального пластыря прием препарата Феминати желательно начинать в день удаления предыдущего средства, но не позднее дня, когда должно происходить запланированное применение этих средств.

Переход с метода, который базируется на применении только прогестагена (пероральный контрацептив типа «мини-пили», инъекции, имплантаты) или внутриматочной системы с прогестагеном: женщина может начать прием препарата Феминати в любой день после прекращения приема «мини-пили» (в случае применения имплантата или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае применения инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в I триместр беременности: женщина может начинать применять препарат сразу. В таком случае нет необходимости в применении дополнительных средств контрацепции.

После родов или аборта во II триместр беременности: женщинам необходимо рекомендовать начинать прием препарата Феминати с 21–28-го дня после родов или аборта во II триместр беременности. Если женщина начинает прием таблеток позже, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения КПК необходимо исключить беременность или дождаться первой менструации.

В случае кормления грудью см. раздел Кормление грудью.

Что делать в случае пропуска приема таблеток. Пропущенные таблетки из последнего ряда блистерной упаковки — это таблетки плацебо, поэтому их приемом можно пренебречь. Однако их следует исключить из упаковки, чтобы избежать непреднамеренного удлинения фазы применения таблеток плацебо.

Приведенные ниже указания касаются только пропуска приема желтых таблеток с действующими веществами.

Если запаздывание приема таблетки не превышает 12 ч, противозачаточное действие препарата не снижается. Женщине необходимо принять таблетку как можно скорее после того, как она об этом вспомнит, и в дальнейшем таблетки следует принимать в обычное время.

Если запаздывание приема таблетки превышает 12 ч, эффективность контрацептивной защиты может снизиться. В таком случае необходимо руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может составлять >7 дней.

2. Адекватное угнетение системы гипоталамус — гипофиз — яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться следующими рекомендациями:

— 1-я неделя. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее после того, как она об этом вспомнит, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней необходимо использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. Если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше приемов таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к периоду применения таблеток плацебо, тем выше риск беременности;

— 2-я неделя. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее после того, как только она об этом вспомнит, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. Если женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней перед пропуском, нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. Однако если женщина пропустила прием более чем одной таблетки, рекомендуется использовать дополнительные меры предосторожности в течение следующих 7 дней;

— 3-я неделя. Риск снижения надежности возрастает с приближением 7-дневного периода применения таблеток плацебо.

Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одной из приведенных ниже рекомендаций, то не возникнет необходимости в применении дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней, предшествующих первому пропущенному приему таблетки. В противном случае рекомендуется придерживаться первой из этих двух рекомендаций и использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее после того, как она об этом вспомнит, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время до окончания применения активных таблеток. 7 таблетками из последнего ряда (таблетки плацебо) необходимо пренебречь. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после окончания приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки. Маловероятно, что у женщины начнется менструальноподобное кровотечение до окончания приема всех активных таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток могут наблюдаться кровянистые выделения или прорывное кровотечение.

2. Можно также прекратить прием таблеток с действующими веществами из текущей блистерной упаковки. В таком случае женщина должна принимать таблетки из последнего ряда (таблетки плацебо) в течение 7 дней, включая дни пропуска таблеток, после чего продолжить прием таблеток из следующей блистерной упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и у нее отсутствует менструальноподобное кровотечение во время приема таблеток плацебо, необходимо посоветоваться с врачом относительно вероятности наступления беременности.

Рекомендации в случае нарушений со стороны ЖКТ. При тяжелых нарушениях со стороны ЖКТ (например рвота или диарея) возможно неполное всасывание препарата; в таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если в течение 3–4 ч после приема таблетки возникла рвота, новую таблетку (таблетка замены) следует принять как можно скорее. Новую таблетку, если это возможно, необходимо принять в течение 12 ч после привычного времени приема. Если прошло больше 12 ч, необходимо соблюдать правила приема препарата, указанные в разделе Что делать в случае пропуска приема таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема препарата, ей необходимо принять дополнительную таблетку(и) из другой блистерной упаковки.

Как изменить время возникновения кровотечения «отмены». Чтобы задержать день начала менструации, следует продолжать принимать таблетки Феминати из новой упаковки и не применять таблетки плацебо из текущей упаковки. По желанию срок приема таблеток можно продолжить вплоть до окончания таблеток с действующими веществами во второй упаковке. При этом могут возникать прорывное кровотечение или кровянистые выделения. После применения всех таблеток плацебо восстанавливают обычный прием лекарственного средства Феминати.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить период применения таблеток плацебо на желательное количество дней. Чем короче этот период, тем выше риск отсутствия менструальноподобного кровотечения и возникновения прорывного кровотечения или кровянистых выделений во время приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации).

Пациенты пожилого возраста. Препарат не назначают после наступления менопаузы.

Дети. Феминат показан для применения только после наступления первой менструации. На основе эпидемиологических данных, собранных более чем у 2000 подростков в возрасте до 18 лет, нет данных, показывающих разницу в безопасности и эффективности применения этой группе пациенток по сравнению с женщинами в возрасте старше 18 лет.

Противопоказания

КПК противопоказано применять при наличии хотя бы одного из перечисленных ниже состояний. Если любое из этих состояний возникает впервые во время применения КПК, прием лекарственного средства следует немедленно прекратить.

— Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ): ВТЭ в настоящее время, в частности вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)); известная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ, такая как резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора Лейдена V), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S; обширные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); высокий риск ВТЭ из-за наличия нескольких факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

— Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ): наличие АТЭ в настоящее время или в анамнезе (в том числе инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (в частности стенокардия); нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (в частности транзиторная ишемическая атака (ТИА)); известная наследственная или приобретенная предрасположенность к АТЭ, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт); мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе; высокий риск АТЭ из-за наличия множественных факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) или из-за наличия одного серьезного фактора риска, такого как сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, тяжелая АГ, тяжелая дислипопротеинемия.

— Наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.

— Почечная недостаточность тяжелой степени или ОПН.

— Наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).

— Подтвержденные или подозреваемые злокачественные опухоли (например половых органов или молочных желез), зависимые от половых гормонов.

— Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

— Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из компонентов препарата.

— Подозреваемая или подтвержденная беременность.

Лекарственное средство Феминати противопоказан при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Побочные эффекты

информацию о серьезных побочных реакциях у пациенток, принимающих КПК, см. также в ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. При применении лекарственного средства Феминати наблюдались указанные ниже побочные реакции (табл. 1).

Таблица 1.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время применения лекарственного средства Феминати

Классы систем органов Побочные реакции по частоте
Часто

(≥ 1/100 и < 1/10)

Нечасто

(≥ 1/1000 и < 1/100)

Единичные

(≥ 1/10 000 и < 1/1000)

Со стороны иммунной системы     Гиперчувствительность, БА
Со стороны психики Угнетенное настроение Повышение либидо, снижение либидо  
Со стороны нервной системы Головная боль    
Со стороны органа слуха     Гипоакузия
Со стороны сосудов Мигрень АГ, артериальная гипотензия Венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия
Со стороны ЖКТ Тошнота Рвота, диарея  
Со стороны кожи и подкожной клетчатки   Акне, экзема, зуд, алопеция Узловатая эритема, мультиформная эритема
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нарушения менструального цикла, межменструальные кровотечения, болезненность молочных желез, нагрубание молочных желез, вагинальные выделения, вульвовагинальный кандидоз Увеличение молочных желез, вагинальные инфекции Выделения из молочных желез
Общие нарушения   Задержка жидкости, увеличение массы тела, уменьшение массы тела  

Описание отдельных побочных реакций. У женщин, принимавших комбинированные гормональные контрацептивы (КГК), наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических явлений, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, ТИА, венозного тромбоза и ТЭЛА, которые подробно описаны в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Серьезные побочные реакции, которые наблюдались у женщин, принимавших КПК (также были описаны в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ): венозные тромбоэмболические расстройства; артериальные тромбоэмболические расстройства; АГ; опухоли печени; развитие или обострение заболеваний, связь которых с приемом КПК не выяснена окончательно (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, гестационный герпес, хорея Сиденхама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха); хлоазма; острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать отмены КПК, пока показатели функции печени не вернутся в норму; у женщин с наследственной предрасположенностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациенток, принимавших КПК: эмоциональная лабильность, депрессия; потеря либидо; венозные и артериальные тромбоэмболические явления, включающие окклюзии периферических глубоких вен, тромбоз и эмболию легочных сосудов, инфаркт миокарда, инсульт (в том числе геморрагический, ишемический инсульт, ТИА); эритема.

Другие побочные реакции, связанные с группой КПК, также указаны в разделах ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ (в том числе потеря слуха, связанная с отосклерозом, гипертриглицеридемия и повышенный риск развития панкреатита, образование желчных камней, изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую резистентность к инсулину, желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу).

Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается у женщин, применяющих КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет отмечают редко, увеличение количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применявших КПК, является незначительным по уровню общего риска развития рака молочной железы. Взаимосвязь с применением КПК неизвестна. См. также ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Взаимодействия. Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Особые указания

решение о назначении препарата Феминати следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, в том числе факторов риска развития ВТЭ, а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Феминати по сравнению с другими КГК (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Предупреждение. При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Феминати.

В случае обострения или при первых проявлениях любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Феминати.

В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию ввиду тератогенного влияния антикоагулянтов (кумарины).

Циркуляторные расстройства.

Риск развития ВТЭ. Применение любых КГК повышает риск развития ВТЭ у женщин, которые их применяют, по сравнению с теми, которые их не получают. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Феминати, может двукратно повышать риск. Решение о применении указанных лекарственных средств, кроме тех, которые имеют наиболее низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением препарата Феминати, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения. По некоторым данным, риск ВТЭ возрастает при возобновлении применения КГК после перерыва в течение ≥4 нед.

У 2 из 10 000 женщин, не принимающих КГК и не являющихся беременными, развивается ВТЭ в течение года. Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже). Установлено1, что из 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащих дроспиренон, у 9–12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сравнивается с показателем 62 у женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел. В обоих случаях количество случаев ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается в течение беременности или в послеродовом периоде. ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1–2% случаев.

Рис. 1. Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за 1 год.

1Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК, по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел.

2В среднем 5–7 случаев на 10 000 женщин-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, которые не получают КГК (около 2,3–3,6 случая).

Очень редко сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки у женщин, применяющих КГК.

Факторы риска развития ВТЭ. Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КПК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (табл. 2).

Применение Феминати противопоказано женщинам с несколькими факторами риска, что повышает риск развития венозного тромбоза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если у женщины отмечают более одного фактора риска, возрастание риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КГК назначать не следует (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 2.

Факторы риска развития ВТЭ

Фактор риска Примечание
Ожирение (ИМТ >30 кг/м2) Риск значительно повышается при увеличении ИМТ.

Особенно требует внимания при наличии других факторов риска

Длительная иммобилизация, значительное оперативное вмешательство, операция на нижних конечностях или органах таза, нейрохирургические вмешательства или тяжелая травма.

Примечание: временная иммобилизация, в том числе перелеты продолжительностью >4 ч, также может быть фактором риска развития ВТЭ, особенно у женщин с другими факторами риска

В таких ситуациях рекомендуется прекратить применение препарата (в случае планового оперативного вмешательства за ≥4 нед) и не возобновлять применение ранее чем через 2 нед после полного восстановления двигательной активности. Во избежание нежелательной беременности следует применять другие методы контрацепции.

Следует рассмотреть целесообразность антитромботической терапии, если применение препарата Феминати не было прекращено предварительно

Семейный анамнез (ВТЭ у кого-либо из родственников или родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например <50 лет) При наследственной предрасположенности перед применением любых КГК женщинам рекомендуется консультация специалиста
Другие состояния, связанные с ВТЭ Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия
Возраст Особенно в возрасте >35 лет

Не существует единого мнения относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 нед после родов (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА). Женщинам следует посоветовать в случае появления указанных ниже симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомами тромбоза глубоких вен могут быть односторонний отек ноги и/или ступни или участка вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе, ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами ТЭЛА могут быть внезапная одышка неустановленной этиологии или учащенное дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в грудной клетке; предобморочное состояние или головокружение; тахикардия или аритмия.

Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими или могут быть неправильно интерпретированы как более распространенные или менее тяжелые явления (например как инфекции дыхательных путей).

Другие проявления окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отек, острый живот и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечеткость зрения, которая не сопровождается болевыми ощущениями и может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития АТЭ. По данным эпидемиологических исследований применение любых КПК ассоциируется с повышенным риском АТЭ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных явлений (ТИА, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальный исход.

Факторы риска развития АТЭ. При применении КПК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных явлений возрастает у женщин с факторами риска (табл. 3). Применение Феминати противопоказано, если у женщины отмечают один серьезный или несколько факторов риска развития АТЭ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если у женщины выявлено более одного фактора риска, возрастание риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КПК назначать не следует (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 3.

Факторы риска развития АТЭ

Фактор риска Примечание
Возраст Особенно в возрасте >35 лет
Курение Женщинам, которые пользуются КГК, рекомендуется воздерживаться от курения. Женщинам в возрасте >35 лет, которые продолжают курить, настоятельно рекомендуется применять другой метод контрацепции
АГ  
Ожирение (ИМТ >30 кг/м2) Риск значительно повышается при увеличении ИМТ.

Особенно требует внимания при наличии у женщин других факторов риска

Семейный анамнез (артериальная тромбоэмболия у кого-либо из родственников или родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например <50 лет) В случае наследственной предрасположенности перед применением любых КГК женщинам рекомендуется проконсультироваться со специалистом
Мигрень Повышение частоты или тяжести приступов мигрени во время применения КГК (могут отмечаться продромальные состояния перед развитием цереброваскулярных событий) может потребовать немедленного прекращения приема КГК
Другие состояния, связанные с нежелательными реакциями со стороны сосудов Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, пороки клапанов сердца, фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка

Симптомы АТЭ. Женщинам следует порекомендовать в случае появления указанных ниже симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомами цереброваскулярного нарушения могут быть внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее; внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза; внезапная сильная или длительная головная боль без определенной причины; потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Преходящий характер симптомов может свидетельствовать о ТИА.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть боль, дискомфорт, ощущение сжатия или тяжести в грудной клетке, руке или ниже грудины; дискомфортное ощущение с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руки, желудок, ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или удушье; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожное состояние или одышка; тахикардия или аритмия.

Опухоли. Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК (>5 лет), однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение и другие факторы, например инфицирование вирусом папилломы человека.

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований свидетельствует о незначительном повышении относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания приема КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте <40 лет отмечают редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применявших КПК, является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной связи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КПК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не принимал КПК.

В редких случаях у женщин, применяющих КПК, отмечали доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения сильной боли в эпигастральной области, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения, при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КПК.

Применение КПК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичника. Неизвестно, могут ли эти данные относиться к КПК в низких дозах.

Другие состояния. Прогестиновый компонент препарата Феминати является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев применения не ожидается повышения уровня калия. В ходе клинических исследований у некоторых пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и одновременным применением калийсберегающих лекарственных средств уровень калия в сыворотке крови несколько (но не существенно) повышался при применении дроспиренона. Поэтому пациенткам с почечной недостаточностью рекомендуется контроль уровня калия во время первого цикла лечения. У таких пациенток также рекомендуется перед началом применения препарата удерживать уровень калия в сыворотке крови не выше верхней границы нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Женщины с гипертриглицеридемией или с этим нарушением в семейном анамнезе подвержены риску развития панкреатита при применении КПК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении АД у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение АД наблюдается редко. Немедленное прекращение приема КПК необходимо только в этих редких случаях. В случае длительной АГ или невозможности контролировать показатели АД с помощью антигипертензивных средств женщинам, которые принимают КПК, следует прекратить их применение. Если это целесообразно, применение КПК можно восстановить после нормализации АД с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением эстрогенов/прогестинов не является окончательно установленной: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхама, гестационный герпес, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Метаболизм стероидных гормонов может быть слабым у пациентов с нарушением функции печени. Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КПК, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы и причинная связь с КПК будет исключена.

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, ранее возникших в период беременности или предыдущего приема половых гормонов, применение КПК следует прекратить.

Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, отсутствуют данные относительно необходимости изменения терапевтического режима у женщин с сахарным диабетом, принимающих КПК в низких дозах (<0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины с сахарным диабетом должны тщательно обследоваться в период применения КПК, особенно в начале лечения.

При применении КПК также наблюдались случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время применения КПК.

1 таблетка содержит 62 мг лактозы моногидрата. Это следует учитывать при наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы; в случае соблюдения безлактозной диеты следует учитывать указанное количество лактозы.

Повышение уровня АлАТ. В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без такового, повышение уровня трансаминаз (АлАТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы наблюдалось значительно чаще у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Консультации/медицинское обследование. Перед началом или возобновлением приема препарата Феминати рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), сделать полное медицинское обследование и исключить беременность. Необходимо измерить АД и провести медицинское обследование, учитывая противопоказания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и особенности применения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, в том числе на риск, связанный с применением препарата Феминати, по сравнению с таковым при применении других КГК, относительно симптомов ВТЭ и АТЭ, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз.

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по применению лекарственного средства и придерживаться рекомендаций, содержащихся в ней.

Частота и характер осмотров должны основываться на действующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Пациенток следует предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и любого другого заболевания, передающегося половым путем.

Снижение эффективности. Эффективность КПК может снижаться в случае пропуска приема таблетки (см. ПРИМЕНЕНИЕ), расстройств ЖКТ (см. ПРИМЕНЕНИЕ) или при одновременном применении других лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Нарушение цикла. При приеме КПК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Если после 3 менструальных циклов такие кровотечения продолжаются, их следует считать серьезными.

Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются или появляются после периода регулярных кровотечений, следует рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование с целью исключения опухолей и беременности. В диагностические мероприятия можно включить кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приеме препарата. В случае приема КПК в соответствии с указаниями раздела ПРИМЕНЕНИЕ беременность маловероятна. Однако если прием КПК происходил нерегулярно до отсутствия первого кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением приема КПК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Данный лекарственный препарат противопоказан для применения в период беременности.

В случае возникновения беременности во время применения Феминати его прием необходимо немедленно прекратить. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, матери которых принимали КПК до беременности, равно как и на существование тератогенного действия при непреднамеренном приеме КПК в течение беременности.

Исследования на животных показали наличие побочных эффектов во время беременности и лактации (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). На основании данных этих исследований на животных нельзя исключать нежелательные эффекты вследствие гормонального эффекта действующих веществ. Однако общий опыт применения КПК в период беременности не свидетельствует о нежелательном воздействии у человека.

Имеющиеся данные о приеме препарата в период беременности слишком ограничены для того, чтобы сделать выводы относительно негативного влияния Феминати на течение беременности, здоровье плода и новорожденного. В настоящее время какие-либо соответствующие эпидемиологические данные отсутствуют.

При возобновлении применения Феминати следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовой период (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Кормление грудью. КПК могут влиять на кормление грудью, поскольку вследствие этого может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Ввиду этого КПК в период кормления грудью принимать не рекомендуется. Незначительное количество контрацептивных стероидов и/или их метаболиты могут проникать в грудное молоко во время применения КПК. Эти количества могут оказать воздействие на ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. У женщин, принимающих КПК, не сообщалось о влиянии на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Взаимодействия

влияние других лекарственных средств на Феминати

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты. Это приводит к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, вызывает изменения характера менструального кровотечения и/или снижение эффективности контрацептива.

Терапия. Индукция энзимов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 нед.

Краткосрочное лечение. Женщины, которые принимают лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КПК. Барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КПК из упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КПК следует начать сразу после предыдущей таблетки плацебо.

Длительное лечение. Женщинам при длительной терапии лекарственными средствами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

В научных публикациях сообщалось о приведенных ниже взаимодействиях.

Лекарственные средства, которые могут увеличивать клиренс КПК (снижение эффективности КПК в связи с индукцией ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренз; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Лекарственные средства с непостоянным воздействием на клиренс КПК. При одновременном применении с КПК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С, могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения инфекции ВИЧ/вируса гепатита С, принимаемого одновременно. При наличии каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Лекарственные средства, снижающие клиренс КПК (ингибиторы ферментов). Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается невыясненной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP 3A4 может повысить концентрацию в плазме крови эстрогена, прогестина или обоих компонентов.

В исследовании многократного применения комбинации дроспиренона (3 мг/сут) и этинилэстрадиола (0,002 мг/сут) с сильным ингибитором CYP 3A4 кетоконазолом, применяемым одновременно, в течение 10 дней увеличивалось значение AUC0–24h дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

Эторикоксиб в дозах 60–120 мг/сут продемонстрировал повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с КГК, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние Феминати на другие лекарственные средства. Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых действующих веществ. Поэтому концентрации в плазме крови и в тканях могут или повышаться (например циклоспорин) или снижаться (например ламотриджин).

В исследованиях взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, которые индуцируются цитохромом Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP 1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например теофиллин) или умеренное (например тизанидин) повышение их концентрации в плазме крови.

Фармакодинамические взаимодействия. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без такового, увеличивает риск повышения уровня АлАТ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Поэтому женщинам, применяющим лекарственное средство Феминати, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с применением указанной комбинации лекарственных средств. Применение лекарственного средства Феминати можно восстановить через 2 нед после завершения терапии указанной комбинацией.

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение Феминати и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не исследовали. В этом случае уровень калия в сыворотке крови нужно исследовать в течение первого цикла лечения (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лабораторные анализы. Применение стероидов для контрацепции может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме крови транспортных белков, таких как ГСК, на концентрацию в плазме крови фракций липидов/липопротеинов, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормальных значений.

Дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцировано его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Передозировка

в настоящее время отсутствуют какие-либо данные клинических исследований относительно передозировки таблетками Феминати. Как показывает опыт применения КПК, при передозировке могут наблюдаться тошнота, рвота или, у молодых девушек, влагалищное кровотечение. Кровотечение отмены может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного/случайного применения лекарственного средства. Специального антидота нет, лечение должно быть симптоматическим.

Условия хранения

хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Инструкция МЗ

Диагнозы, при которых применяют Феминати

Дисфункциональное маточное кровотечение (ДМК) МКБ N93.9
Другие уточненные формы нерегулярных менструаций МКБ N92.5
Обильные и частые менструации при регулярном цикле МКБ N92.0
Дата добавления: 03.05.2022 г.
© Компендиум 2022
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko