ОЗАЛЕКС® (OZALEX®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер, №  28

Розувастатин 10 мг

№ UA/16949/01/01 от 01.10.2018 до 01.10.2023По рецепту B

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер, №  28

Розувастатин 20 мг

№ UA/16949/01/02 от 01.10.2018 до 01.10.2023По рецепту B

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг блистер, №  28

Розувастатин 40 мг

№ UA/16949/01/03 от 01.10.2018 до 01.10.2023По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика

Механизм действия. Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник ХС. Первичным местом действия розувастатина является печень — целевой орган для снижения уровня ХС.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин снижает повышенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ и повышает уровень ХС ЛПВП. Он также уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I). Розувастатин также снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС неЛПВП/ХС ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала терапии, а через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 нед и после этого постоянно сохраняется.

Фармакокинетика

Всасывание. Cmax розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение. Розувастатин значительным образом захватывается печенью, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP 2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (всосавшееся и не всосавшееся действующее вещество), остальное выводится с мочой. Примерно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Т½ из плазмы крови составляет примерно 19 ч и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией подобна таковой у взрослых добровольцев (см. Дети).

Раса. В исследованиях фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови у лиц со слабой или умеренной недостаточностью не отмечено. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) концентрации розувастатина в плазме крови были в 3 раза выше, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании пациентов с разной степенью нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в ≤7 баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина у лиц, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять препарат в более низкой дозе.

Дети. Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

ПОКАЗАНИЯ

лечение при гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям в возрасте старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физических упражнений, уменьшение массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим гиполипидемическим средствам лечения (например аферез ЛПНП) или в случаях, когда такая терапия является недостаточной.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. Фармакодинамика), в дополнение к коррекции других факторов риска.

ПРИМЕНЕНИЕ

перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и во время терапии. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь текущими общепринятыми рекомендациями.

Розувастатин можно применять в любое время дня независимо от приема пищи.

Лечение при гиперхолестеринемии. Рекомендованная начальная доза составляет 5* или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и переведенных на препарат с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

*Поскольку таблетка не делится, в случае назначения препарата в дозе ниже 10 мг следует применять препараты розувастатина с возможностью такого дозирования.

При выборе начальной дозы следует учитывать уровни ХС у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития побочных реакций. В случае необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 нед (см. Фармакодинамика). Учитывая то, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при более низких дозах (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит только лицам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности у больных с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалистов.

Предотвращение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг/сут (см. Фармакодинамика).

Пациенты пожилого возраста. Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте >70 лет составляет 5* мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Другая коррекция дозы в силу возраста не нужна.

*Поскольку таблетка не делится, в случае назначения препарата в дозе ниже 10 мг следует применять препараты розувастатина с возможностью такого дозирования.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК <60 мл/мин) составляет 5* мг.

*Поскольку таблетка не делится, в случае назначения препарата в дозе ниже 10 мг следует применять препараты розувастатина с возможностью такого дозирования.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение розувастатина у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями печени, которые оценивали в ≤7 баллов по шкале Чайлда — Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью системная экспозиция росла (см. Фармакокинетика). У этих больных целесообразна оценка функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Опыт применения препарата у пациентов, набравших >9 баллов по шкале Чайлда — Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Раса. У пациентов монголоидной расы отмечена повышенная системная экспозиция препарата (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Рекомендованная начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг, доза 40 мг этим пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм. Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. Фармакокинетика). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять розувастатин в более низкой дозе.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии. Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска к развитию миопатии составляет 5* мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

*Поскольку таблетка не делится, в случае назначения препарата в дозе ниже 10 мг следует применять препараты розувастатина с возможностью такого дозирования.

Доза 40 мг противопоказана некоторым из этих пациентов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Одновременное применение. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать его концентрацию в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и при необходимости — временно прервать терапию розувастатином. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с розувастатином избежать невозможно, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск от сопутствующего применения и соответствующим образом откорригировать дозу розувастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Дети. Применение препарата у детей должен проводить только специалист.

Применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девушки, у которых менструация началась <1 года назад).

Начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5* мг. Препарат обычно принимают перорально в дозах от 5* до 20 мг 1 раз в сутки.

*Поскольку таблетка не делится, в случае назначения препарата в дозе ниже 10 мг следует применять препараты розувастатина с возможностью такого дозирования.

Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. ОСОБЫЕ УКЗАНИЯ). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать и во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах выше 20 мг в этой популяции не исследовали.

Таблетки по 40 мг не применять у детей.

Дети в возрасте до 10 лет. Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять у детей в возрасте до 10 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

  • пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любому из вспомогательных веществ препарата;
  • пациентам с активным заболеванием печени, в том числе устойчивыми повышениями уровней трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в плазме крови, что в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН);
  • пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин);
  • пациентам с миопатией;
  • пациентам, одновременно применяющим циклоспорин;
  • в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим надлежащих средств контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

  • умеренное нарушение функции почек (КК <60 мл/мин);
  • гипотиреоз;
  • наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
  • наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
  • злоупотребление алкоголем;
  • ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;
  • принадлежность к монголоидной расе;
  • сочетанное применение фибратов.

(см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет*.

Психические нарушения: депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, полинейропатия, потеря памяти, периферическая нейропатия, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: запор, тошнота, боль в животе, панкреатит, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, крапивница, синдром Стивенса — Джонсона.

Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: миалгия, миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, артралгия, поражение сухожилий, иногда осложненное их разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Общие нарушения и состояние места введения: астения, отек.

Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, повышенные уровни ТГ, АГ в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота побочных реакций зависит от дозы препарата.

Влияние на почки. Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у <1% пациентов в некоторых временных точках в ходе применения препарата в дозе 10 и 20 мг и примерно у 3% — при дозе 40 мг. Небольшое повышение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + отмечали при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным исследований частота ее низкая.

Влияние на скелетные мышцы. Поражение скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее отмечены при применении розувастатина в любых дозах, особенно при дозах >20 мг.

У пациентов, применявших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. Если уровни КК повышенные (>5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечали повышение уровня HbA1c.

На фоне применения некоторых статинов выявлены такие побочные эффекты: расстройство половой функции, отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезные нарушения со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе послерегистрационного применения розувастатина идентифицировано такую нежелательную реакцию, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщали спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в пострегистрационный период сообщали о нарушениях когнитивных функций (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщали в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 нед).

Дети. Повышение уровня КФК в >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдали чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

влияние на почки. Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся розувастатином в высоких дозах, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, применяющих препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетные мышцы. Со стороны скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, отмечены у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно выше 20 мг. Единичные случаи рабдомиолиза отмечали при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях ИОНМ, которая клинически проявляется стойкой пароксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня КФК в сыворотке крови, во время лечения или после прекращения терапии статинами, включая розувастатин. В этом случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень КФК. Уровень КФК (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, что может затруднять интерпретацию результатов. Если начальные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение КК в >5 раз превышает ВГН, применение препарата начинать не следует.

Перед началом лечения. Розувастатин, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

  • нарушение функции почек;
  • гипотиреоз;
  • наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
  • наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
  • злоупотребление алкоголем;
  • возраст >70 лет;
  • ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика);
  • одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск необходимо оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует.

В период лечения. Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КФК значительно повышен (>5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤5 выше ВГН). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно восстановить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в малейшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровень КФК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщали о случаях ИОНМ во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в плазме крови, которые сохраняются даже после отмены статинов.

В клинических исследованиях не получено доказательств повышенного воздействия на скелетные мышцы у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечали у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розувастатин в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением этих комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами для системного использования, содержащих фузидовую кислоту, и в течение 7 дней после отмены фузидовой кислоты. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, следует прекратить прием статинов на этот период. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая редкие летальные случаи) у пациентов, принимавших фузидовую кислоту в сочетании со статинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они замечают у себя симптомы мышечной слабости, боли или чувствительности. Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, если требуется пролонгированное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует детально рассматривать в каждом конкретном случае под наблюдением врача.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, тяжелыми состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 мес спустя. Применение розувастатина следует прекратить или снизить дозу, если уровень трансаминаз в плазме крови в >3 раза превышает ВГН. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию розувастатином.

В пострегистрационный период изредка сообщали о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить применение препарата. Если других причин не выявлено, не следует возобновлять лечение розувастатином.

Раса. Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европеоидной расой. Для таких пациентов необходима коррекция дозы розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов монголоидной расы начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови отмечалась у пациентов монголоидной расы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать, как достичь пользы от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, применяющих ингибиторы протеазы, и возможности повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорригирована (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Интерстициальное заболевание легких. При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщали об исключительных случаях интерстициального заболевания легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (повышенная утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинов следует прекратить.

Сахарный диабет. Отдельные факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение, направленное на диабет. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Пациентам группы риска (уровень глюкозы натощак — 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенный уровень ТГ, АГ) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровня глюкозы в плазме крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.

В клинических исследованиях показано, что применение розувастатина в монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении розувастатина и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Дети. Опыт клинических исследований применения препарата у детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны.

Имеются данные, что длительное применение розувастатина у детей и подростков сопровождается повышением уровня КК и симптомами со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Розувастатин противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные испытаний на животных по токсическому воздействию на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко и с учетом того, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, нуждающимся в лечении розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований по влиянию розувастатина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Однако с учетом фармакодинамических свойств препарата, маловероятно, что розувастатин оказывает влияние на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения на период лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и рефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, таблицу).

Циклоспорин. В период сочетанного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно применяющим циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Сочетанное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Сочетанное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции его дозы, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, таблицу).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применять отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Этим пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Антацидные препараты. Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 ч после розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Эритромицин. Сочетанное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax — на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие влияния эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать его экспозицию, дозу розувастатина необходимо скорригировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в ≥2 раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина требуется скорригировать таким образом, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала экспозиции, отмечаемой при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза). При одновременном применении с циклоспорином — 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Таблица. Влияние применяемых сочетанно лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания величины)

Режим дозирования лекарственного средства, которое взаимодействует Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина*
Циклоспорин от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки, 6 мес 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней ↑ 7,1 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней 10 мг, однократная доза ↑ 3,1 раза
Симепривир 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг, однократная доза ↑ 2,8 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней ↑ 2,1 раза
Клопидогрел: доза нагрузки 300 мг, дальнейшая доза – 75 мг 1 раз в сутки 20 мг, однократная доза ↑ 2 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↑ 1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней ↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки Неизвестно ↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ 1,4 раза**
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней ↑ 1,2 раза**
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней 10 мг, однократная доза
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней 40 мг, 7 дней
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней 10 мг, 7 дней
Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней 20 мг, однократная доза
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней 80 мг, однократная доза
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↓ 20%
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней 20 мг, однократная доза ↓ 47%

*Данные, приведенные как изменение в «х» раз, которые представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, приведенные в виде% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение ↓.

**Проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлены наиболее значимые соотношения.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К. Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой антикоагулянт кумаринового ряда), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МНС). Отмена розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНС. В таких случаях желаемый надлежащий мониторинг МНС.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое повышение уровней этих показателей в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинацию широко применяли у женщин в рамках клинических исследований, которые переносили ее хорошо.

Другие лекарственные средства. По данным специальных исследований взаимодействия клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным повышением показателей равновесного AUC(0–24) и Сmах для розувастатина соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Фузидовая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или как фармакодинамический, так и фармакокинетический) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая редкие летальные случаи) у пациентов, применявших эту комбинацию.

Если системное применение фузидовой кислоты необходимо, лечение розувастатином следует прекратить на время применения фузидовой кислоты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети. Исследования взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

специфического лечения при передозировке нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принять поддерживающие меры. Следует контролировать функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 20.03.2019 г. Версия для печати

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Цены на ОЗАЛЕКС® в городах Украины

Винница 128.09 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 125.36 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Винница, просп. Космонавтов, 36А, тел.: +380503234970

Днепр 135.02 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 128 грн./уп.
«АПТЕКА КОПЕЙКА» Днепропетровск, бульв. Славы, 28

Житомир 130.15 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 125.36 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Житомир, ул. Киевская, 7/4

Запорожье 134.59 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 124.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Запорожье, ул. Истомина, 4, тел.: +380633373198

Киев 135.24 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 122.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Киев, ул. Ревуцкого, 12/1, тел.: +380442905303

Кропивницкий 132.87 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 123.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Кировоград, ул. Добровольского, 22А, тел.: +380522596998

Луцк 137.81 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 129.98 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗКИХ ЦЕН» Луцк, просп. Соборности, 4, тел.: +380332716077

Львов 136.95 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 135.8 грн./уп.
«АПТЕКА КОПЕЙКА» Львов, ул. Огиенко Ивана, 20, тел.: +380322553455

Николаев 135.59 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 125.36 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Николаев, ул. Космонавтов, 142/5

Одесса 142.59 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 130.68 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗКИХ ЦЕН» Одесса, ул. Малиновского Маршала, 57, тел.: +380487376640

Полтава 130.5 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 125.36 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Полтава, ул. 23-го Сентября, 9

Ровно 130.92 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 124.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Ровно, ул. Петлюры Симона, 19, тел.: +380362634497

Сумы 131.08 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 123.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Сумы, ул. Троицкая, 51, тел.: +380542775005

Тернополь 154.8 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 154.8 грн./уп.
«ТЕРНОПОЛЬСКОЕ ОБЛАСТНОЕ ПРОИЗВОДСТВЕННО-ТОРГОВОЕ АПТЕЧНОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ» Тернополь, ул. Клиническая, 1

Харьков 132.57 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 121.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Харьков, просп. Людвига Свободы, 31, тел.: +380730924586

Херсон 134.43 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 125.36 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Антоновка, ул. Высокосная, 15, тел.: +380931700911

Хмельницкий 128.15 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 125.36 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Хмельницкий, ул. Пилотская, 1, тел.: +380503433346

Черкассы 129.96 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 125.36 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗКИЕ ЦЕНЫ №1» Черкассы, ул. Грузиненко, 2

Чернигов 131.2 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер № 28, Кусум ..... 125.36 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Чернигов, ул. Рокоссовского, 15

Developed by Maxim Levchenko