ИКСДЖЕВА (XGEVA®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

раствор для инъекций 120 мг флакон 1.7 мл, № 1В аптеку
Деносумаб
70 мг/мл
№ UA/15390/01/01 от 15.08.2016 до 15.08.2021
DA По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

механизм действия. RANKL существует в виде трансмембранного или растворимого белка. RANKL необходим для формирования, функционирования и выживания остеокластов — единственного вида клеток, ответственных за резорбцию костной ткани. Повышенная активность остеокластов, стимулируемая RANKL, является медиатором деструкции костей при их метастатическом поражении и миеломе. Деносумаб — моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью связывается с RANKL, предупреждая возникновение взаимодействия RANKL/RANK и приводя к уменьшению количества и ослаблению функции остеокластов, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуцированной раком .

Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальными клетками и RANK остеокластоподобными гигантскими клетками. У пациентов с гигантоклеточной опухолью костей деносумаб связывается с лигандом RANK, существенно уменьшая количество или элиминируя остеокластоподобные гигантские клетки. Вследствие этого уменьшается остеолиз и пролиферативная опухолевая строма замещается непролиферативной дифференцированной плотнотканной новой костью.

Фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях II фазы у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, п/к введение препарата Иксджева каждые 4 нед или каждые 12 нед приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx/Cr, плазменный CTx) со средним снижением на уровне примерно 80% для uNTx/Cr, которое возникало в течение 1 нед независимо от предыдущего лечения бисфосфонатом или от исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях III фазы среднее снижение на уровне примерно 80% поддерживалось для uNTx/Cr через 3 мес после начала лечения у 2075 пациентов с поздней стадией рака, получавших препарат Иксджева и не получавших в/в бисфосфонат.

Иммуногенность. В клинических исследованиях не выявлено нейтрализующих антител к препарату Иксджева. При применении иммуноферментного анализа <1% пациентов, получавших деносумаб до 3 лет, были положительными в отношении ненейтрализующих связующих антител без доказательств нарушения фармакокинетики, токсичности или клинической реакции.

Клиническая эффективность у пациентов с метастазами солидных опухолей в костях. Эффективность и безопасность препарата Иксджева в дозе 120 мг после п/к введения каждые 4 нед или золедроновой кислоты в дозе 4 мг (коррекция дозы при нарушением функции почек) после в/в введения каждые 4 нед сравнивались в трех рандомизированных двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов, ранее не получавших в/в бифосфонат и имевших позднюю стадию злокачественной опухоли с поражением костей: взрослые с раком молочной железы (исследование 1), другие солидные опухоли или миеломная болезнь (исследование 2) и рак предстательной железы, резистентный к кастрации (исследование 3). Пациенты с остеонекрозом челюсти (ОНЧ) в анамнезе или остеомиелитом челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюстей, которым необходимо стоматологическое хирургическое вмешательство, больные, у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства/хирургического вмешательства в ротовой полости, или пациенты с любыми запланированными инвазивными процедурами не удовлетворяли критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одного или более костных событий (КС). В исследованиях, демонстрирующих высокую эффективность препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагали открытый режим применения препарата Иксджева в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения.

Препарат Иксджева снижал риск развития КС и развитие множественных КС (первого и последующих) у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости (табл. 1).

Таблица 1. Результаты исследования эффективности у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости

Название патологии/

Показатель

Исследование 1

рак молочной железы

Исследование 2

другие солидные опухоли**

или миеломная болезнь

Исследование 3

рак предстательной железы

Распространенный рак (комбинированные данные)
Вещество Иксджева золедроновая кислота Иксджева золедроновая кислота Иксджева золедроновая кислота Иксджева золедроновая кислота
N 1026 1020 886 890 950 951 2862 2861
Первое КС
Медиана времени

(месяцы)

НД 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4
Разница медиан времени

(месяцы)

ДО 4,2 3,5 8,2
ОР (95% ДИ)/СОР (%) 0,82

(0,71; 0,95)/18

0,84

(0,71; 0,98)/16

0,82

(0,71; 0,95)/18

0,83

(0,76; 0,90)/17

Р-значения не меньшей эффективности/большей эффективности < 0,0001/0,0101 0,0007/0,0619 0,0002/0,0085 < 0,0001/< 0,0001
Пропорция пациентов (%) 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8
Первое и последующие КС*
Среднее количество/пациенты 0,46 0,6 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57
ОР (95% ДИ)/СОР (%) 0,77

(0,66; 0,89)/23

0,90

(0,77; 1,04)/10

0,82

(0,71; 0,94)/18

0,82

(0,75; 0,89)/18

Р-значение большей эффективности 0,0012 0,1447 0,0085 < 0,0001
РКС в год 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81
Первое КС или ГКЗ
Медиана времени (мес) НД 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4
ОР (95% ДИ)/СОР (%) 0,82

(0,70; 0,95)/18

0,83

(0,71; 0,97)/17

0,83

(0,72; 0,96)/17

0,83

(0,76; 0,90)/17

Р-значение большей эффективности 0,0074 0,0215 0,0134 <0,0001
Первое облучение костей
Медиана времени (мес) НД НД НД НД НД 28,6 НД 33,2
ОР (95% ДИ)/СОР (%) 0,74

(0,59; 0,94)/26

0,78

(0,63; 0,97)/22

0,78

(0,66; 0,94)/22

0,77

(0,69; 0,87)/23

Р-значение большей эффективности 0,0121 0,0256 0,0071 <0,0001

НД — не достигнуто; ДО — данные отсутствуют; ГКЗ — гиперкальциемия при злокачественной опухоли; РКС — распространенность костных событий; ОР — отношение рисков; СОР — снижение относительного риска; — скорригированные р-значения представлены по исследованиям 1, 2 и 3 (первое КС, а также конечные точки первого и последующих КС); *учитывает все КС в динамике; подсчитываются только события, которые возникли за ≥21 день после предыдущего события; **включая НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого), почечноклеточный рак, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак ЖКТ/мочеполовой системы и других локализаций, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы.

Графики Каплана — Мейера для времени первого КС, возникшего в ходе исследования

n — количество рандомизированных пациентов; *статистически существенно для большей эффективности; **статистически существенно для не меньшей эффективности; ЗК — золедроновая кислота 4 мг каждые 4 нед; Дмаб — деносумаб 120 мг каждые 4 нед.

Прогрессирование заболевания и общая выживаемость. Прогрессирование заболевания было аналогичным в группах препарата Иксджева и золедроновой кислоты во всех трех исследованиях и в предварительно определенном в объединенном анализе трех исследований.

Во всех трех исследованиях общая выживаемость была сопоставимой в группах препарата Иксджева и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей: больные раком молочной железы (ОР при 95% ДИ 0,95 [0,81–1,11]), больные раком предстательной железы (ОР при 95% ДИ 1,03 [0,91–1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью (ОР при 95% ДИ 0,95 [0,83–1,08]). Ретроспективный анализ в исследовании 2 (пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью) определял общую выживаемость для трех типов опухолей с использованием стратификации (немелкоклеточный рак легкого, миеломная болезнь и другие опухоли). Общая выживаемость была длиннее в группе препарата Иксджева при немелкоклеточном раке легкого (ОР [95% ДИ] 0,79 [0,65–0,95]; n=702), в группе золедроновой кислоты при миеломной болезни (ОР [95% ДИ] 2,26 [1,13–4,50]; n=180) и аналогичной в группе препарата Иксджева и золедроновой кислоты при других типах опухолей (ОР [95% ДИ] 1,08 (0,90–1,30); n=894). Это исследование не контролировалось в отношении прогностических факторов и противоопухолевого лечения. В объединенном предварительно определенном анализе исследований 1; 2 и 3 общая выживаемость была аналогичной в группе препарата Иксджева и золедроновой кислоты (ОР при 95% ДИ 0,99 [0,91–1,07]).

Влияние на боль. Время до уменьшения выраженности боли (то есть снижение на ≥2 балла от начальных значений по шкале оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли BPI-SF) было аналогичным для деносумаба и золедроновой кислоты в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post-hoc анализе комбинированных данных медиана времени до усиления боли (>4 баллов усиление по шкале боли) у пациентов с легкой болью или без боли на исходном уровне была больше для препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой (198 против 143 дней) (p=0,0002).

Клиническая эффективность для взрослых и подростков с созревшей костной системой, у которых гигантоклеточная опухоль костей. Безопасность и эффективность препарата Иксджева исследовали в двух открытых несравнительных исследованиях II фазы (исследование 4 и 5), включавших 529 пациентов с гигантоклеточными нерезектабельными опухолями костей или для которых хирургическое вмешательство связывалось с тяжелой заболеваемостью.

Исследование 4 включало 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденными нерезектабельными или рецидивирующими гигантоклеточными опухолями костей. Критерии ответа на лечение включали элиминацию гигантских клеток по данным патогистологического исследования или отсутствие прогрессирования при рентгенографии.

Из 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7% (95% ДИ 69,7–95,2) отвечали на лечение препаратом Иксджева. Все 20 (100%) пациентов, ответивших на лечение, имели ответ по гистологическим критериям. Из 15 пациентов у оставшихся 10 (67%) не показано прогресса целевого опухолевого очага по результатам рентгенологических исследований.

Исследование 5 включало 507 взрослых или подростков с созревшей костной системой, с наличием гигантоклеточной опухоли костей и очагов заболевания, поддающихся измерению.

В когорте 1 (пациенты с неоперабельным очагом заболевания), медиана времени до прогрессирования заболевания не была достигнута, у 21 из 258 пациентов, получавших лечение, отмечали прогрессирование заболевания. В когорте 2 (пациенты с операбельным очагом заболевания, у которых запланировано хирургическое вмешательство, связанное с тяжелыми последствиями) 209 из 228 пригодных для оценки пациентов, получавших препарат Иксджева, не проходили хирургического лечения до 6 мес. В общем из 225 пациентов, у которых было запланировано оперативное вмешательство по поводу гигантоклеточных опухолей костей (только за исключением метастазов в легких), у 109 операция не была проведена, у 84 операция была выполнена в меньшем объеме, чем планировалось вначале. Среднее время до операции составило 261 день.

После включения 305 пациентов в исследование 4 и 5 проведен ретроспективный независимый обзор данных рентгеновских снимков. У 190 пациентов было менее одной временной точки реакции на лечение, приемлемой для оценки, и они были включены в анализ (табл. 2). В общем лечение Иксджева достигло объективного ответа опухоли у 71,6% (95% ДИ 64,6–77,9) пациентов (см. табл. 2), оцененной с помощью определенных методов. При этом большая часть ответов регистрировалась с помощью уменьшения активности фтордезоксиглюкозы (ФДГ) при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или увеличения плотности, определенной в едХ (HU) на КТ, только 25,1% пациентов имели реакцию на лечение по шкале RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). Среднее время до ответа составило 3,1 мес (95% ДИ 2,89–3,65). Среднюю продолжительность ответа нельзя было оценить (у четырех пациентов отмечали прогрессирование заболевания после объективного ответа). Из 190 пациентов, которых можно было оценить по объективному ответу на лечение, 55 прошли хирургическое лечение гигантоклеточной опухоли костей, из них у 40 пациентов была полная резекция.

Таблица 2 Объективная реакция на лечение у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей

Шкала критериев оценки Количество пациентов, приемлемых для оценки реакции Количество пациентов с объективной реакцией Доля (%) (95% ДИ)1
На основе лучшей реакции 190 136 71,6 (64,6; 77,9)
RECIST 1.12 187 47 25,1 (19,1; 32,0)
EORTC3 26 25 96,2 (80,4; 99,9)
Плотность/размер4 176 134 76,1 (69,1; 82,2)

1ДИ — точный доверительный интервал.

2RECIST 1.1: модифицированная шкала критериев оценки ответа при солидных опухолях для оценки распространенности опухоли на основе компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ).

3EORTC: модифицированная шкала критериев Европейской организации исследования и лечения злокачественных опухолей для оценки метаболического ответа с помощью ПЭТ с ФДГ.

4Плотность/размер: модифицированная шкала обратных критериев Choi для оценки размера и плотности опухоли с помощью единиц Хаусфилда на основе КТ/МРТ.

Влияние на боль. После включения 282 пациентов в исследование 5 в объединенной группе 1 и 2 когорт сообщалось о клинически существенном уменьшении выраженности сильной боли (то есть снижение на ≥2 балла от исходного уровня) у 31,4% пациентов группы риска (то есть у тех, кто имел худший балл по шкале сильной боли ≥2 от исходного уровня) в течение 1-й недели лечения и ≥50% — на 5-й неделе. Это ослабление боли поддерживалось во всех последующих оценках. Применение обезболивания на исходном уровне до начала лечения в когорте 1 и 2 оценивалось по семибалльной шкале, где 74,8% пациентов сообщали о том, что не применяли обезболивание или применяли его умеренно (то есть балл обезболивания ≤2), и 25,2% пациентов применяли сильные опиоиды (то есть балл обезболивания — от 3 до 7).

Дети. Европейское агентство лекарственных средств временно воздержалось от обязательства передать результаты исследований препарата Иксджева во всех подгруппах детей для предупреждения КС у пациентов с метастазами в костях и в подгруппах детей в возрасте до 12 лет при гигантоклеточных опухолях костей (см. «Способ применения и дозы» для получения информации по применению у детей).

В исследовании 5 препарат Иксджева оценивался в подгруппе из 18 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточными опухолями костей с созревшей костной системой. Зрелость определяли по завершении созревания менее 1 трубчатой кости (например закрытая пластинка эпифизарного роста плечевой кости) и массы тела ≥45 кг. Объективный ответ наблюдали для четырех из шести приемлемых для оценки подростков в промежуточном анализе исследования 5. Согласно исследовательской оценке, все 18 подростков имели частичный ответ, стабилизацию заболевания или даже полный ответ (полный ответ у 2 пациентов, частичный — у 8 пациентов, стабилизация — у 8 пациентов). Европейское агентство лекарственных средств отложило передачу окончательных результатов этого исследования.

Фармакокинетика

Абсорбция. После п/к введения биодоступность составляла 62%.

Метаболизм. Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он будет выводиться путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и вывод происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, приводя к распаду небольших белков до отдельных аминокислот.

Выведение. У пациентов с распространенным раком при применении многократных доз по 120 мг каждые 4 нед отмечали повышение концентрации в сыворотке крови деносумаба почти в 2 раза, а равновесное состояние достигалось через 6 мес согласно фармакокинетике, не зависящей от времени. У пациентов с гигантоклеточными опухолями костей, которые получали 120 мг каждые 4 нед с нагрузочной дозой на 8-й и 15-й день, равновесные уровни достигались в течение первого месяца лечения. Между 9-й и 49-й неделей средний минимальный уровень колебался на менее 9%. У пациентов, прекративших получать 120 мг каждые 4 нед, Т½ составил 28 дней (диапазон — 14–55 дней).

Анализ популяционной фармакокинетики не указал на клинически существенные изменения системного влияния деносумаба в равновесном состоянии в зависимости от возраста (18–87 лет), расы/этнической группы (исследованы пациенты с темным цветом кожи, выходцы из Латинской Америки, лица монголоидной и европеоидной расы), пола или типов солидной опухоли. Увеличение массы тела связывалось со снижением системного воздействия и наоборот. Изменения не считались клинически существенными, поскольку фармакодинамические эффекты на основе маркеров костного ремоделирования соответствовали в широком диапазоне показателю массы тела.

Линейность/нелинейность. Деносумаб отражал нелинейную фармакокинетику в широком диапазоне доз, но почти дозопропорциональное увеличение влияния для доз ≥60 мг (≥1 мг/кг). Нелинейность, скорее всего, связана с важным путем вывода, опосредованным мишенью, которая насыщается при низких концентрациях.

Почечная недостаточность. В исследованиях деносумаба у пациентов (60 мг, n=55 и 120 мг, n=32) без поздней стадии рака, но с разной степенью функции почек, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияет на фармакокинетику деносумаба; таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности. При лечении препаратом Иксджева мониторинг почечной функции не требуется.

Печеночная недостаточность. Не проводили специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. В общем моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма. Не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумаба.

Пациенты пожилого возраста. У лиц пожилого и молодого возраста вообще не наблюдалось различий относительно безопасности или эффективности. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов, получающих препарат Иксджева, с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей и возрастом >65 лет выявили аналогичную эффективность и безопасность как у старших, так и у более молодых пациентов. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.

Дети. Фармакокинетический профиль у детей не оценивался.

Данные доклинических испытаний по безопасности. Поскольку биологическая активность деносумаба у приматов специфическая, для оценки фармакодинамических свойств деносумаба на моделях грызунов использовались генно-модифицированные мыши (технология knockout) или другие биологические ингибиторы пути RANK/RANKL, такие как OPG-Fc и RANK-Fc.

В моделях мышей с костными метастазами эстроген рецепторположительного и негативного рака молочной железы, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака легкого человека OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические/остеобластические разрушения, задерживал формирование de novo костных метастазов и сдерживал рост опухолей в костях. Если OPG-Fc сочетался с гормональной терапией (тамоксифен) или химиотерапией (доцетаксел), отмечали дополнительное подавление роста костных ячеек рака молочной железы, предстательной железы или рака легкого соответственно. В модели мыши с индуцированной опухолью молочной железы RANK-Fc снижал опосредованную гормоном пролиферацию эпителия молочной железы и задерживал формирование опухоли.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумаба не выполнялись, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб имеет любой потенциал к генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивали в длительных исследованиях на животных.

В исследованиях токсичности однократной и многократных доз у яванских макак дозы деносумаба, которые приводили к системному ответу, выше в 2,7–15 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не имели влияния на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивной функции самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.

В исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб в течение периода, эквивалентного I триместру беременности, дозы деносумаба, которые приводили к системному ответу, выше в 9 раз, чем рекомендуемая доза для человека, не вызывали токсического действия у матери или вреда для плода в течение периода, эквивалентного I триместру беременности, хотя лимфатические узлы плода не исследовали.

В другом исследовании на яванских макаках, которые получали деносумаб в течение беременности с системным воздействием, в 12 раз выше, чем доза для человека, отмечали увеличение мертворождений и постнатальной смертности; патологический рост костей, который приводил к снижению прочности костей, снижен гемопоэз и неправильный прикус; отсутствие периферических лимфоузлов; замедление неонатального роста. Максимальная доза, не приводившая к возникновению наблюдамых побочных эффектов, не установлена. Через 6 мес после рождения изменения, связанные с костями, устранились и показатели нормализовались, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако воздействие на лимфатические узлы и прикус оставалось, а у одного животного отмечена минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевидна). Не существует доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочной железы матери было нормальным.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей.

У самцов мышей, у которых путем генной модификации получена экспрессия huRANKL (технология knock-in mice) и подвергавшиеся транскортикальному перелому, деносумаб тормозил организацию хрящевой ткани и ремоделирование костной мозоли по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не подвергалась нежелательному воздействию.

В доклинических исследованиях у мышей с заблокированным геном RANK или RANKL не было лактации в связи с угнетением созревания молочных желез (лобуло-альвеолярное развитие желез в период беременности) и выявлено нарушение образования лимфоузлов. Новорожденные мыши с заблокированным геном RANK/RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечали в испытаниях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимы после отмены ингибитора RANKL. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 2,7 и 15 раз (доза 10 и 50 мг/кг массы тела) превышающей клиническую дозу, были патологически измененные зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и подавлять прорезывание зубов.

ПОКАЗАНИЯ

предупреждение КС (патологический перелом, облучение костей, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на костях) у взрослых пациентов с метастатическим поражением костей солидными опухолями.

Лечение подростков с созревшей костной системой с наличием гигантоклеточной опухоли костей, которая не может быть удалена, или у которых хирургическая резекция, скорее всего, приведет к тяжелым последствиям: доза аналогична дозе для взрослых.

ПРИМЕНЕНИЕ

необходимо ежедневное добавление в рацион питания не менее 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D, за исключением случаев гиперкальциемии (см. Фармакокинетика).

Предупреждение КС у взрослых с метастазами солидных опухолей в костях. Рекомендуемая доза Иксджева для предупреждения КС составляет 120 мг, которую вводят в виде п/к инъекции 1 раз каждые 4 нед в область бедра, брюшной стенки или плеча.

Гигантоклеточная опухоль костей. Рекомендуемая доза Иксджева для лечения при гигантоклеточной опухоли костей составляет 120 мг, которую вводят в виде п/к инъекции 1 раз каждые 4 нед в область бедра, брюшной стенки или плеча, с дополнительными дозами по 120 мг в 8-й и 15-й день лечения в течение первого месяца терапии.

Пациенты в исследовании II фазы, которым была проведена полная резекция гигантоклеточной опухоли костей, получали дополнительное лечение в течение 6 мес после операции согласно протоколу исследования.

Необходимо проводить оценку пациентов с гигантоклеточной опухолью костей на регулярной основе, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от лечения. У пациентов с заболеванием, контролируемым препаратом Иксджева, эффект от прерывания или временного прекращения лечение не оценивался, однако ограниченные данные для этих больных не указывают на эффект рикошета после временного прекращения лечения.

Пациенты с почечной недостаточностью. У лиц с почечной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы (см. Фармакокинетика). Опыт применения у пациентов, находящихся на диализе, или у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ для получения рекомендаций по проверке уровня кальция).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность деносумаба не исследовали у пациентов с печеночной недостаточностью (см. Фармакокинетика).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. Фармакокинетика).

Способ применения. Для п/к введения. Препарат Иксджева следует применять под наблюдением врача.

Перед введением препарата Иксджева р-р необходимо визуально проверить. Р-р может содержать незначительное количество прозрачных или белых белковоподобных частиц. Не вводить р-р, если он помутнел или изменил цвет. Не встряхивать. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, флакон следует нагреть до комнатной температуры (до 25 °C). Препарат вводится медленно. Вводить все содержимое флакона. Для ввода деносумаба рекомендуется игла калибра 27. Не вводить иглу во флакон повторно.

Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Нелеченная гипокальциемия тяжелой степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Поражение после стоматологических или хирургических вмешательств в полости рта, которые не заживают.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности является одинаковым при всех утвержденных показаниях.

Часто сообщалось о гипокальциемии, возникавшей после введения препарата Иксджева, главным образом в течение первых 2 нед. Гипокальциемия могла быть тяжелой и симптоматической (см. Описание отдельных побочных реакций). Как правило, снижение уровня кальция в плазме крови эффективно устранялось путем добавления препаратов кальция и витамина D. Наиболее частой побочной реакцией при применении препарата Иксджева была скелетно-мышечная боль.

Безопасность препарата Иксджева оценивали у:

  • 5931 пациента с поздними стадиями злокачественных опухолей с вовлечением костей, данные о которых получены в клинических исследованиях с активным контролем, изучавших эффективность и безопасность препарата Иксджева по сравнению с золедроновой кислотой для предупреждения возникновения КС;
  • 523 пациентов с гигантоклеточной опухолью костей в клинических исследованиях в одной группе, в которых определяли эффективность и безопасность препарата Иксджева.

Побочные реакции, определенные в этих клинических исследованиях и в ходе послерегистрационного применения, представлены в табл. 3.

Табличный перечень побочных реакций. Классификация частоты побочных реакций, о которых сообщалось в трех клинических исследованиях III фазы и двух клинических исследованиях II фазы (см. табл. 3): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000) и очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте возникновения и классу системы органов побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости, или гигантоклеточной опухолью костей

Системы классов органов по MedDRA Категория частоты возникновения Побочные реакции
Нарушения со стороны иммунной системы Редко Повышенная чувствительность к препарату1

Анафилактическая реакция1

Нарушения со стороны метаболизма и питания Часто Гипокальциемия1,2

Гипофосфатемия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Диспноэ
Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто Диарея
Часто Удаление зубов
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Гипергидроз
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани Очень часто Скелетно-мышечная боль1
Часто Остеонекроз челюсти1
Редко Атипичный перелом бедра1

1См. «Описание отдельных побочных реакций».

2См. «Другие особые группы пациентов».

Описание отдельных побочных реакций

Гипокальциемия. В трех клинических исследованиях фазы III с активным контролем с участием пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей о гипокальциемии сообщалось у 9,6% пациентов, получавших препарат Иксджева, и у 5,0% пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение 3-й степени уровней кальция в сыворотке крови возникало у 2,5% пациентов, получавших препарат Иксджева, и у 1,2% пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение 4-й степени уровней кальция в сыворотке крови возникало у 0,6% пациентов, получавших препарат Иксджева, и у 0,2% пациентов, получавших золедроновую кислоту (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В двух клинических исследованиях II фазы с одной группой среди пациентов с гигантоклеточной опухолью костей о гипокальциемии сообщалось у 5,7% пациентов. Ни одна из побочных реакций не считалась серьезной.

В период послерегистрационного применения сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (включая летальные случаи), при этом большинство случаев возникали в первые недели после начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали пролонгации интервала Q–T, тетанию, судороги и нарушение психического состояния (включая кому) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезии и ригидность мышц, мышечные подергивания, спазмы и мышечные судороги.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Пациенты с ОНЧ или остеомиелитом челюсти в анамнезе, активными заболеваниями зубов или челюстей, требующими хирургического вмешательства, ранами после стоматологического вмешательства/вмешательства в ротовой полости, которые не зажили, или лица с любыми запланированными инвазивными стоматологическими вмешательствами исключались из клинических исследований.

В первичных фазах лечения трех активно контролируемых клинических исследований III фазы среди лиц с поздней стадией злокачественных опухолей с поражением костей ОНЧ был подтвержден у 1,8% пациентов, получавших препарат Иксджева (среднее влияние — 12,0 мес, диапазон — 0,1–40,5), и у 1,3% пациентов, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были аналогичными в группах лечения. Среди пациентов с подтвержденным ОНЧ у большинства (81% в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, плохая гигиена полости рта и/или установление зубных протезов. К тому же большинство пациентов получали или уже прошли процедуру химиотерапии. Исследование среди больных раком молочной железы или предстательной железы включали расширенную фазу лечения Иксджева (среднее общее влияние — 14,9 мес, диапазон — 0,1–67,2). ОНЧ подтвержден у 6,9% больных раком молочной железы или предстательной железы во время расширенной фазы лечения. Скорригированная для показателя пациенто-лет частота возникновения подтвержденных случаев ОНЧ составила 1,1% в первый год лечения, 3,7% — во второй год и 4,6% — в последующие годы. Медиана времени до возникновения ОНЧ составила 20,6 мес (диапазон — 4–53).

В двух клинических исследованиях II фазы с одной группой пациентов с гигантоклеточной опухолью костей ОНЧ возник у 2,3% (12 из 523) пациентов, получавших препарат Иксджева (среднее общее влияние — 20,3 мес, диапазон — 0–83,4). Скорригированная для показателя пациенто-лет частота возникновения случаев ОНЧ составила 0,2% в течение первого года лечения и 1,7% — в течение второго года. Медиана времени до возникновения ОНЧ составила 19,4 мес (диапазон — 11–40). По продолжительности воздействия существует недостаточно данных для оценки риска ОНЧ через 2 года лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей.

В III фазе плацебо-контролируемого клинического исследования с удлинением фазы лечения для оценки применения препарата Иксджева с целью предупреждения метастазов в костой ткани у пациентов с неметастатическим раком предстательной железы (пациенты, для которых препарат Иксджева не показан для применения) с длительной экспозицией в течение периода до 7 лет лечения скорригированная для показателя пациенто-лет частота подтвержденного ОНЧ составила 1,1% в течение первого года лечения, 3,0% — в течение второго года и 7,1% — в последующие годы.

Реакции повышенной чувствительности, связанные с применением препарата. В условиях послерегистрационного применения у пациентов, получавших препарат Иксджева, сообщалось о явлениях повышенной чувствительности, включая редкие явления анафилактических реакций.

Атипичные переломы бедра. В программе клинического исследования у пациентов, получавших деносумаб, редко сообщалось об атипичных переломах бедра (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Скелетно-мышечная боль. В условиях послерегистрационного применения у пациентов, получавших препарат Иксджева, сообщалось о скелетно-мышечной боли, включая тяжелые случаи. В клинических исследованиях о скелетно-мышечной боли очень часто сообщалось в группах деносумаба и золедроновой кислоты, однако к отмене препарата исследования это приводило нечасто.

Дети. Препарат Иксджева изучали в открытом исследовании, включавшем 18 подростков с созревшей костной системой с гигантоклеточной опухолью костей. На основе этих ограниченных данных профиль побочных реакций оказался аналогичным профилю для взрослых.

Другие особые группы пациентов

Почечная недостаточность. В клиническом исследовании у пациентов без поздней стадии рака с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) или пациентов, находящихся на диализе, наблюдался более высокий риск развития гипокальциемии при отсутствии кальциевых добавок. Риск развития гипокальциемии во время лечения Иксджева растет с повышением степени почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без поздней стадии рака у 19% участников с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) и у 63% пациентов, находящихся на гемодиализе, возникала гипокальциемия, несмотря на прием кальциевых добавок. Общая частота возникновения клинически значимой гипокальциемии составила 9%.

Сопутствующие подъемы уровней паратиреоидного гормона также отмечали у пациентов, получавших препарат Иксджева и имевших почечную недостаточность тяжелой степени или находившихся на диализе. Мониторинг уровня кальция и достаточное поступление кальция и витамина D — особенно необходимы для пациентов с почечной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, которые выявлены после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать наблюдать за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

добавление кальция и витамина D. Добавление кальция и витамина D необходимо для всех пациентов, за исключением случаев гиперкальциемии (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Гипокальциемия. Существующую гипокальциемию необходимо корригировать до начала лечения Иксджева. Гипокальциемия может возникнуть в любое время в течение терапии препаратом Иксджева. Мониторинг уровня кальция следует проводить перед введением начальной дозы препарата Иксджева в течение 2 нед после введения начальной дозы, если возникают симптомы с подозрением на гипокальциемию (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ для ознакомления с симптомами). Необходимо рассмотреть дополнительный мониторинг уровня кальция во время лечения у пациентов с факторами риска развития гипокальциемии или в других случаях в зависимости от клинического состояния пациента.

Пациенты должны сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемию. Если гипокальциемия возникает во время лечения препаратом Иксджева, может возникнуть потребность в дополнительном применении кальциевых добавок и дополнительном мониторинге уровней кальция.

В период послерегистрационного применения сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (включая летальные случаи) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), при этом большинство случаев возникало в течение первых недель после начала лечения, но могли возникать и позже.

Почечная недостаточность. Лица с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или пациенты, находящиеся на диализе, относятся к группе риска развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего подъема уровня паратиреоидного гормона растет с увеличением степени почечной недостаточности. Постоянный мониторинг уровня кальция особенно важен для этих пациентов.

ОНЧ. ОНЧ возникал у пациентов, получавших препарат Иксджева. В клинических исследованиях частота ОНЧ была выше при более длительном воздействии препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ОНЧ также диагностировали после лечения Иксджева, при этом большинство случаев возникало в течение 5 мес после введения последней дозы.

При оценке риска развития ОНЧ у пациента следует иметь в виду следующие факторы риска:

  • эффективность лекарственного средства, приводящего к торможению костной резорбции (более высокий риск в случае применения сильнодействующих лекарственных средств), путь введения (более высокий риск в случае парентерального введения) и суммарная доза лекарственных средств, применяемых для торможения костной резорбции;
  • рак, сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатия, инфекция), курение;
  • сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;
  • плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, зубные протезы плохо прилегают, наличие стоматологического заболевания, инвазионное стоматологическое вмешательство, например удаление зуба.

Для пациентов с факторами риска ОНЧ необходимо провести индивидуальную оценку соотношения польза/риск перед началом терапии препаратом Иксджева.

Рекомендуется стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальная оценка соотношения польза/риск перед началом применения препарата Иксджева. Препарат Иксджева нельзя начинать применять пациентам с активными заболеваниями зубов или челюстей, требующих хирургического вмешательства, или пациентам, которые еще не выздоровели после хирургического вмешательства в ротовой полости.

Все пациенты должны поддерживать достаточную гигиену ротовой полости, проходить периодические стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль или отек, язвы, не заживающие или прорывающиеся, во время лечения Иксджева. Пациенты должны ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного средства для получения информации о симптомах ОНЧ.

Во время лечения Иксджева больные по возможности должны избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых развился ОНЧ во время лечения Иксджева, стоматологическое хирургическое вмешательство может ухудшить заболевание. План ведения отдельных пациентов с ОНЧ должен быть разработан в тесном сотрудничестве лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, который имеет опыт лечения ОНЧ. Временное прекращение лечения препаратом Иксджева необходимо рассматривать до момента завершения болезни и по возможности уменьшать провоцирующие факторы.

Атипичные переломы бедра. Об атипичных переломах бедра сообщалось у пациентов, получавших препарат Иксджева (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительной травме или при ее отсутствии в субтрохантерной или диафизарной области бедра. Специфические результаты рентгенологического исследования характеризуют эти явления. Также об атипичных переломах бедра сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими состояниями (такими как дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и при применении определенных лекарств (например бисфосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Эти явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Аналогичные переломы, о которых сообщалось в связи с приемом бисфосфонатов, часто являются билатеральными; таким образом, необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов, получающих деносумаб, с подтвержденным переломом тела бедренной кости. Требуется рассмотреть отмену препарата Иксджева для пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра при оценке пациента на основе индивидуального соотношения польза/риск. Во время лечения препаратом Иксджева пациентам необходимо рекомендовать сообщать о новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациентов с такими симптомами требуется проверять на наличие неполного перелома бедра.

Другие патологии. Пациенты, получающие препарат Иксджева, не должны одновременно использовать другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (в связи с остеопорозом).

Пациенты, получающие препарат Иксджева, не должны одновременно применять бисфосфонаты.

Злокачественность гигантоклеточной опухоли или прогрессирование метастазированием возникает нечасто и является известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей. Необходимо проводить контроль пациентов на наличие рентгенологических признаков злокачественности, новых участков просветления или остеолиза. Доступные клинические данные не указывают на повышенный риск злокачественности у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей, получающих препарат Иксджева.

Предостережение относительно вспомогательных веществ. Препарат Иксджева содержит сорбит. Пациенты с редкими наследственными проблемами, связанными с непереносимостью фруктозы, не должны применять препарат Иксджева.

Гиперкальциемия после отмены препарата у пациентов с растущей костной системой. Сообщалось о клинически существенной гиперкальциемии у пациентов, возникавшей через промежуток времени от недель до месяцев после отмены препарата, у пациентов, которые на момент начала лечения препаратом Иксджева имели растущую костную систему. Пациентов необходимо контролировать в отношении симптомов и признаков гиперкальциемии, а также проводить соответствующее лечение.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Отсутствуют достаточные данные о применении препарата Иксджева у беременных. Репродуктивная токсичность показана в испытании на яванских макаках, получавших экспозицию AUC деносумабом в период беременности в 12 раз выше, чем его экспозиция при дозировке для человека (см. Данные доклинических исследований по безопасности).

Препарат Иксджева не рекомендуется для применения у беременных и женщин репродуктивного возраста, не пользующихся методами контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности в процессе лечения Иксджева и не менее 5 мес после этого. Любые эффекты препарата Иксджева скорее всего будут сильнее во II и III триместр беременности, поскольку моноклональные антитела свободно проходят через плаценту в линейном порядке с развитием беременности, при этом наибольшее количество проходит в III триместр.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выводится ли деносумаб с грудным молоком человека. Испытания на мышах с нокаутным геном показали, что отсутствие RANKL в период беременности может влиять на созревание молочных желез, приводя к затронутой лактации после родов (см. Данные доклинических исследований по безопасности). Необходимо принять решение об отказе от грудного вскармливания или отказе от препарата Иксджева, учитывая пользу грудного вскармливания для новорожденного/ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и пользу лечения Иксджева для женщины.

Репродуктивная функция. Данные о влиянии деносумаба на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования на животных не показали прямых или косвенных вредных воздействий на репродуктивную функцию (см. Данные доклинических исследований по безопасности).

Дети. Лечение подростков с созревшей костной системой с наличием гигантоклеточной опухоли костей, которая не может быть удалена, или у которых хирургическая резекция, скорее всего, приведет к тяжелым последствиям: доза аналогична дозе для взрослых.

Препарат Иксджева не рекомендуется для применения у детей в возрасте младше 18 лет, кроме подростков с созревшей костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль костей.

Безопасность и эффективность препарата Иксджева ни оценивали у пациентов в возрасте младше 18 лет, за исключением подростков с созревшей костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль костей.

Подавление лиганда RANK/RANK (RANKL) (лиганд рецептора-активатора нуклеарного фактора каппа В) в исследованиях на животных сочеталось с угнетением роста костей и отсутствием прорезывания зубов, и эти изменения были частично обратимы после прекращения подавления RANKL (см. Данные доклинических исследований по безопасности).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат Иксджева не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

исследований взаимодействия не проводили. В клинических исследованиях препарат Иксджева применяли в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией и в случаях предварительного лечения бисфосфонатами. Не было клинически значимых изменений минимальной концентрации в плазме крови и фармакодинамики деносумаба (N-телопептида мочи с поправкой на показатели креатинина — uNTx/Cr) при одновременном применении химиотерапии и/или гормональной терапии или при предыдущем введении бисфосфонатов.

Несовместимость. Поскольку исследований совместимости с другими средствами не проводили, этот препарат нельзя применять вместе с другими лекарственными средствами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

опыт передозировки в клинических исследованиях отсутствует. Препарат Иксджева вводили в клинических исследованиях в дозе до 180 мг каждые 4 нед и 120 мг — каждые 3 нед.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Срок годности после извлечения из холодильника — 30 дней.

Дата добавления: 12.11.2019 г. Версия для печати

© Компендиум 2018

Цены на ИКСДЖЕВА в городах Украины

Днепр 11111.8 грн./уп.

ИКСДЖЕВА р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1.7 мл № 1, Amgen Europe B.V ..... 11111.8 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Днепропетровск, бульв. Славы, 40, тел.: +380567940024

Запорожье 11111.8 грн./уп.

ИКСДЖЕВА р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1.7 мл № 1, Amgen Europe B.V ..... 11111.8 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Запорожье, ул. Европейская, 5А, тел.: +380612287050

Киев 11031.59 грн./уп.

ИКСДЖЕВА р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1.7 мл № 1, Amgen Europe B.V ..... 9557.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Киев, перекр. Ялтинская / Российская, 24/23

Николаев 11111.8 грн./уп.

ИКСДЖЕВА р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1.7 мл № 1, Amgen Europe B.V ..... 11111.8 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Николаев, ул. Чкалова, 91А, тел.: +380512769961

Полтава 11111.8 грн./уп.

ИКСДЖЕВА р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1.7 мл № 1, Amgen Europe B.V ..... 11111.8 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Полтава, ул. Дмитриева Николая, 6Д, тел.: +380532625085

Ровно 11111.8 грн./уп.

ИКСДЖЕВА р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1.7 мл № 1, Amgen Europe B.V ..... 11111.8 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Ровно, ул. Князя Владимира, 109Б, тел.: +380362420455

Тернополь 11111.8 грн./уп.

ИКСДЖЕВА р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1.7 мл № 1, Amgen Europe B.V ..... 11111.8 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Тернополь, ул. Текстильная, 28Ч, тел.: +380352561257

Харьков 11010.8 грн./уп.

ИКСДЖЕВА р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1.7 мл № 1, Amgen Europe B.V ..... 9431.8 грн./уп.
«ДОСВІД ДОВІРА ДОПОМОГА» Харьков, ул. Лесопарковская, 2А, тел.: +380800505911

Херсон 11111.8 грн./уп.

ИКСДЖЕВА р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1.7 мл № 1, Amgen Europe B.V ..... 11111.8 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Херсон, пл. Привокзальная, 1, тел.: +380552701250

Черкассы 11111.8 грн./уп.

ИКСДЖЕВА р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1.7 мл № 1, Amgen Europe B.V ..... 11111.8 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Черкассы, ул. Дашковича Остафия, 19, тел.: +380472590164

Чернигов 9309.96 грн./уп.

ИКСДЖЕВА р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1.7 мл № 1, Amgen Europe B.V ..... 9309.97 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Чернигов, просп. Мира, 35, тел.: +380462674857

Черновцы 11111.8 грн./уп.

ИКСДЖЕВА р-р д/ин. 70 мг/мл фл. 1.7 мл № 1, Amgen Europe B.V ..... 11111.8 грн./уп.
«АПТЕКА 24» Черновцы, ул. Главная, 200, тел.: +380372931378

Developed by Maxim Levchenko