ПЕРЕВОД ИНСТРУКЦИИ МОЗ:

Левениум таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг,таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг,таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг, SUN (Индия)

ИНСТРУКЦИЯ

ЛЕВЕНИУМ

Состав

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит леветирацетама 250 мг, 500 мг, 750 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 250 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry Blue 03B50622: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, бриллиантовый синий FCF алюминиевый лак (Е 133);

таблетки по 500 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry Yellow 03F52321: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, тальк, железа оксид желтый (Е172);

таблетки по 750 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry Orange 03B53743: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, желтый закат FCF алюминиевый лак (Е 110), железа оксид красный (Е172), индигокармин алюминиевый лак (Е 132);

таблетки по 1000 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry White YS-1–7003: титана диоксид (Е 171), гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: капсулоподобные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разлома с другой;

таблетки по 500 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разлома с другой;

таблетки по 750 мг: капсулоподобные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разлома с другой;

таблетки по 1000 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разлома с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATС N03A Х14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного подавления тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Ca2+ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство (в ранговом порядке) леветирацетама и соответствующих аналогов с белком синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первичногенерализованных приступов у животных, не вызывая противосудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата подтверждена как при фокальных, так и генерализованных эпилептических приступах (эпилептиформные проявления/ фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубьектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был похожим у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому отслеживать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приема таблеток для перорального применения и через 4 часа после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание

Леветирацетам быстро впитывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Пиковые концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1,3 часа после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в сутки. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием пищи.

Распределение

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит в значительной степени не связываются с белками плазмы крови (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет 0,5 — 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пиролидонового кольца (1,6% от дозы), второй — в результате размыкания пиролидонового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% от дозы.

Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не угнетает глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, подобных Cmax после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Данные in vitro и данные in vivo по взаимодействию с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение

Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата, в среднем 95% дозы, выводилась почками (примерно 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3% дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составило 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается примерно на 40% (10–11 часов). Это связано с ухудшением функции почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую дозу леветирацетама согласно клиренсу креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составляет приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика леветирацетама не менялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд — Пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд — Пью) общий клиренс был на 50% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно сопутствующим снижением почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина < 60 мл/мин/1,73 м2, поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50% (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция.

Дети в возрасте 4–12 лет

После приема разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, откорректированный с учетом массы тела, был примерно на 30% выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного приема внутрь (20–60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1 ч после приема дозы. Максимальная концентрация и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени возрастали линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составляет приблизительно 5 часов; видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики

Показания

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 16 лет, у которых впервые диагностировано эпилепсией.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет, больных эпилепсией;

- миоклонических судорог у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или к другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противоэпилептические препараты.

Предрегистрационные данные, полученные в ходе клинических исследований, проведенных с участием взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на другие противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они в свою очередь не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии лекарственного средства у пациентов детского возраста, как и у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (4 - 17 лет) подтвердила, что вспомогательная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих ферментосодержащие противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) - препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовали, влияние леветирацетама на другие препараты, которые активно секретируются, например нестероидные противовоспалительные препараты и сульфаниламиды, неизвестно.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/продлению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не менялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизмененными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетам.

Антациды.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.

Еда и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от пищи, но скорость всасывания несколько снижена в случае приема вместе с пищей. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения

Прекращения лечения.

В случае необходимости отмены препарата отличие рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более - уменьшать дозу 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели, для детей и подростков с массой тела менее 50 кг - уменьшать разовую дозу следует не больше чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут потребовать коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек.

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови.

Были описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама - как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдается значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови (раздел «Побочные реакции»).

Суицид.

У пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии, суицидальных мыслей и поведения и при необходимости корректировать лечение. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии, суицидальных мыслей и поведения своему врачу.

Дети.

Препарат в форме таблеток не подходит для применения детям до 6 лет.

Имеющиеся данные в отношении детей не свидетельствуют о существовании влияния на развитие и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на способность к обучению, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое созревание и репродуктивную функцию у детей остается неизвестным.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Исследования на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. Анализ данных около 1000 женщин из реестров беременных, которым проводили монотерапию леветирацетамом в течение I триместра беременности, не подтвердил существенного увеличения риска тяжелых аномалий развития, хотя тератогенный риск не может быть полностью исключен. Применение нескольких противоэпилептических средств потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода по сравнению с монотерапией. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацепцию. Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический надзор за беременными женщинами, которые получают леветирацетам. Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плоду.

Кормление грудью

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Влияние на детородную функцию

Не выявлено влияния на детородную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому что нет доступных клинических данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными, занимаясь деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Способ применения и дозы

Таблетки принимать внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделить на 2 одинаковых приема.

Монотерапия.

Взрослые и дети в возрасте старше 16 лет.

Монотерапию взрослых и детей в возрасте старше 16 лет следует начинать с рекомендуемой дозы 500 мг/сут (250 мг 2 раза в сутки) с последующим повышением дозы до 1000 мг/сутки (до 500 мг 2 раза в сутки) через 2 недели. Возможно повышение дозы на 500 мг/сут (на 250 мг 2 раза в сутки) каждые 2 недели, в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг/сутки (1500 мг 2 раза в сутки).

Дети в возрасте младше 16 лет.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 16 лет в качестве монотерапии не установлены.

Данные отсутствуют.

Дополнительная терапия.

Дополнительная терапия взрослых (≥18 лет) и детей в возрасте 12 - 17 лет с массой тела от 50 кг.

Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза назначается в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной 3000 мг/сутки (1500 мг 2 раза в сутки). Изменять дозу на 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки) можно каждые 2 - 4 недели.

Дополнительная терапия детей в возрасте 6 - 17 лет с массой тела менее 50 кг.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

В качестве дополнительной терапии детям старше 6 лет следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу можно увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела 25 кг или меньше желательно начинать с раствора леветирацетама для перорального применения 100 мг/мл.

Детям с массой тела более 50 кг дозы назначают по схеме, приведенной для взрослых.

Вспомогательная терапия младенцам в возрасте 1 - 6 мес

Младенцам применяют препарат в форме орального раствора.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушениями функции почек (см. раздел «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Суточная доза должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функции почек.

Для корректировки дозы взрослым использовать приведенную ниже таблицу.

Для корректировки дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по формуле:

КК (мл/мин) = (140 - возраст (годы) * масса тела (кг)) / 72 * КК сыворотки крови (мг/дл) * 0,85 (для женщин).

Затем КК корректируется к площади поверхности тела (ППТ), как показано ниже:

КК (мл/мин/1,73 м2) = КК (мл/мин) / ППТ пациента (м2) * 1,73.

Режим дозирования при почечной недостаточности для взрослых и подростков с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг.

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73м2)	Режим дозирования
Нормальная функция почек	80	от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Легкая степень	50-79	от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Средняя степень	30-49	от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая степень	< 30	от 250 до 500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на гемодиализе(1))	-	от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки(2)

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в соответствии с почечной функции, поскольку клиренс леветирацетама связан с почек. Эта рекомендация основывается на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Для детей КК в мл/мин/1,73 м2 можно рассчитать, исходя из концентрации креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

КК (мл/мин/1,73 м2) = Рост (см) ks / КК сыворотки крови (мг/дл).

В возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-юношей ks = 0,7.

Рекомендации по коррекции дозы для детей (в возрасте младше 6 лет) и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг.

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)	Дети в возрасте от 6 лет и подростки с массой тела меньше 50 кг(1)
Нормальная функция почек	80	10–30 мг/кг (0,10–0,30 мл/кг) 2 раза в сутки
Легкая степень	50–79	10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 2 раза в сутки
Средняя степень	30–49	5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) 2 раза в сутки
Тяжелая степень	< 30	5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг) 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на гемодиализе)		10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 1 раз в сутки (2)(3)

(1) Для дозировки до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемую дозировку невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять леветирацетам в других лекарственных формах.

(2) В первый день лечения рекомендуется применять нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг.

(3) После диализа рекомендуется применять дополнительную дозу 5–10 мг/кг.

Печеночная недостаточность

Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50%.

Дети

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска, в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Препарат в форме таблеток не рекомендуется для применения у детей в возрасте младше 6 лет. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания, предоставлены в разделе «Показания». Детям в возрасте младше 6 лет или детям массой тела менее 25 кг, следует начинать лечение леветирацетамом в форме орального раствора.

Дети

Препарат в форме таблеток не рекомендуется для применения у детей в возрасте младше 6 лет. Детям в возрасте старше 1 месяца и детям в возрасте младше 6 лет применяют леветирацетам в форме орального раствора.

Монотерапия.

Безопасность и эффективность применения препарата в качестве монотерапии детям в возрасте младше 16 лет не изучены.

Передозировка

Симптомы.

При передозировке препарата наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

Лечение.

В случае острой передозировки необходимо промывать желудок или вызвать рвоту. Специального антидота нет. При необходимости проводить симптоматическое лечение, в т.ч. с использованием гемодиализа (выводится до 60% леветирацетама и 74% первичного метаболита).

Побочные реакции

Инфекции и инвазии: инфекции, назофарингит.

Общие расстройства: астения, повышенная утомляемость.

Со стороны нервной системы: сонливость, головная боль, судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор, амнезия, нарушение памяти, атаксия, парестезии, расстройства внимания, гиперкинезия, дискинезия, хореоатетоз.

Со стороны крови: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны психики: депрессия, враждебность/агрессия, тревожность, бессонница, нервозность/раздражительность, попытки самоубийства, суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, аффективная лабильность/изменения настроения, возбуждение, расстройства личности , нарушения мышления.

Со стороны обмена веществ: aнорексия, увеличение или уменьшение массы тела, гипонатриемия.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны органа зрения: диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, мышечная слабость. Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокинахы в крови (Распространенность значимо выше у японцев по сравнению с пациентами не японского происхождения).

Травмы, отравления и процедурные осложнения: травмы.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, экзема, зуд, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, аллопеция (в случаях аллопеции отмечалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама).

Со стороны гепатобилиарной системы: отклонения от нормы результатов печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: острое поражение почек.

Общие нарушения и реакции в месте введения: астения, повышенная утомляемость.

Редко наблюдались случаи энцефалопатии, которая возникала после применения леветирацетама. Эти нежелательные эффекты, как правило, возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлениях аллопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Дети.

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в общем 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4–16 лет в общем 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных обследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными по применению леветирацетама в послерегистрационный период.

Кроме того, в ходе послерегистрационного исследования безопасности лечение препаратом получал 101 ребенок в возрасте младше 12 месяцев. Новых данных по безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте младше 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом похож в разных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты безопасности применения препарата у детей, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, кроме побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были более частыми, чем у взрослых. В возрасте 4 — 16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), изменение настроения (часто, 2,1%), аффективная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), аномальное поведение (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах. В возрасте 1 мес — 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по безопасности для детей, которое проводилось с целью доказать, что эффективность препарата не ниже по сравнению с активным контролем, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте 4 — 16 лет с парциальными приступами. Препарат не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, суммарного показателя проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, леченных леветирацетамом, агрессивного поведения, что определялось стандартизировано и систематически, с использованием валидизированных средств (СВСL — Achenbach Child Behavior Checklist — Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе долгосрочного открытого исследования последующего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций; в частности, показатели агрессивного поведения ни были хуже исходного уровень.

Отчетность о побочных реакциях.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важна. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 5 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Сурвей № 214,Участок №20, Гавт. Индл. Эрия, Фаза II, Пипариа, Сильвасса — 396230, У.Т. Дадра и Нагар Хавели, Индия.

Аналоги Левениум (SUN) лекарственного препарата