ПРИЛИДЖИ®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/плен. оболочкой 30 мг блистер, № 3, № 6

Дапоксетин 30 мг

№ UA/15385/01/02 от 19.08.2016 до 19.08.2021 По рецепту

табл. п/плен. оболочкой 60 мг блистер, № 3, № 6

Дапоксетин 60 мг

№ UA/15385/01/01 от 19.08.2016 до 19.08.2021 По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Дапоксетин является сильнодействующим селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС). Эякуляция у человека регулируется в первую очередь симпатической нервной системой. Эякуляцию запускает спинальный рефлекторный центр с участием ствола мозга, на который оказывает первичное влияние ряд ядер мозга (медиальные преоптические и паравентрикулярные ядра).

Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции, вероятно, связан с ингибированием обратного захвата серотонина нейронами и последующим усилением влияния нейромедиаторов на пре- и постсинаптические рецепторы.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность Прилиджи® при лечении преждевременной эякуляции установлена при проведении 5 двойных слепых клинических исследований с контролем плацебо, в рамках которых рандомизировано в целом 6081 пациента. Возраст участников был от 18 лет. За 6 мес до включения данных лиц в исследование у них в большинстве половых актов была преждевременная эякуляция. Преждевременную эякуляцию определяли в соответствии с диагностическими критериями DSM-IV (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств): короткое время наступления эякуляции (латентное время интравагинальной эякуляции [Intravaginal Ejaculatory Latency Time — IELT, время от вагинальной пенетрации до момента интравагинальной эякуляции] составляет менее 2 мин, что измерялось с использованием секундомера в четырех исследованиях), слабый контроль над эякуляцией, а также обусловленные данным состоянием значительный стресс или сложности в межличностных отношениях.

Лица с другими видами половой дисфункции, включая эректильную дисфункцию, а также лица, которые применяют другие лекарственные средства для лечения преждевременной эякуляции, были исключены из всех исследований.

Результаты всех рандомизированных исследований сопоставимы. Эффективность отмечена после 12 нед лечения. Одно исследование включало пациентов как из стран ЕС, так и из других стран, продолжительность их лечения составила 24 нед. В исследовании рандомизированы 1162 пациента: 385 принимали плацебо, 388 — Прилиджи® 30 мг в случае необходимости, 389 — Прилиджи® 60 мг в случае необходимости. Среднее значение и медиана IELT в конце исследования представлены в табл. 1, а общее распределение пациентов, достигших по крайней мере определяемого уровня среднего показателя IELT в конце исследования, — в табл. 2. Другие исследования и совокупный анализ данных на 12-й неделе дали схожие результаты.

Таблица 1. Среднее значение и медиана показателя IELT в конце исследования, вычисленные методом наименьших квадратов*

Медиана IELT Плацебо Прилиджи® 30 мг Прилиджи® 60 мг
Медиана 1,05 мин 1,72 мин 1,91 мин
Разница по сравнению с плацебо [95% доверительный интервал (ДИ)]   0,6 мин**

[0,37; 0,72]

0,9 мин**

[0,66; 1,06]

Среднее значение, вычисленное методом наименьших квадратов 1,7 мин 2,9 мин 3,3 мин
Разница по сравнению с плацебо [95% ДИ]   1,2 мин**

[0,59; 1,72]

1,6 мин**

[1,02; 2,16]

*Фоновое (исходное) значение, перенесенное на пациентов, в отношении которых нет исходных данных.

**Разница была статистически значимой (p≤0,001).

Таблица 2. Пациенты, достигшие по крайней мере определяемого уровня среднего IELT в конце исследования*

IELT, минут Плацебо, % Прилиджи® 30 мг, % Прилиджи® 60 мг, %
≥1,0 51,6 68,8 77,6
≥2,0 23,2 44,4 47,9
≥3,0 14,3 26,0 37,4
≥4,0 10,4 18,4 27,6
≥5,0 7,6 14,3 19,6
≥6,0 5,0 11,7 14,4
≥7,0 3,9 9,1 9,8
≥8,0 2,9 6,5 8,3

*Исходное значение, перенесенное на пациентов с отсутствием исходных данных.

Величина удлинения IELT была связана с выходным IELT и была непостоянной у отдельных пациентов: клиническая значимость эффективности лечения Прилиджи® продемонстрирована в приведенных показателях эффективности и анализе данных пациентов с терапевтическим эффектом.

Пациента с терапевтическим эффектом определяли как имеющего по крайней мере II категорию увеличения в контроле эякуляции плюс по крайней мере I категорию в снижении расстройств эякуляции. У статистического большинства пациентов достигнут терапевтический эффект в каждой из групп с применением Прилиджи® по сравнению с плацебо-группой в конце исследования: 12-я или 24-я неделя. Отмечен более высокий процент пациентов с терапевтическим эффектом в группе приема Прилиджи® 30 мг (11,1%; 95% ДИ 7,24–14,87) и Прилиджи® 60 мг (16,4%; 95% ДИ 13,01–19,75) по сравнению с группой плацебо на 12-й неделе (обобщенный анализ).

Клиническое значение эффекта от лечения Прилиджи® представлено на примере группы для определения результата общего клинического впечатления пациента (CGIC), в которой участников попросили сравнить их преждевременную эякуляцию с самого начала исследования с градацией ответов от «намного лучше» до «гораздо хуже». В конце исследования (24-я неделя) 28,4% (группа 30 мг) и 35,5% (группа 60 мг) пациентов сообщили, что их состояние стало лучше или гораздо более лучше по сравнению с 14% в группе плацебо. Также 53,4 и 65,6% пациентов, принимавших Прилиджи® 30 мг и 60 мг соответственно, сообщили, что их состояние было по крайней мере несколько лучше по сравнению с 28,8% в группе плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание. Депоксетин быстро всасывается и достигает Cmax в плазме крови примерно через 1–2 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет 42% (диапазон 15–76%), а в диапазоне 30–60 мг Cmax и AUC повышались пропорционально дозе. После многократного приема значения AUC для дапоксетина и активного метаболита десметилдапоксетина увеличились примерно на 50% по сравнению со значениями AUC после приема препарата в однократной дозе. Прием жирной пищи незначительно снижал Cmax (на 10%) и незначительно повышал AUC дапоксетина (на 12%), а также слегка продлевал время достижения Cmax дапоксетина. Эти изменения не были клинически значимыми. Прилиджи® можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. 99% дапоксетина in vitro связывается с белками плазмы крови человека. Активный метаболит десметилдапоксетин связывается с белками на 98,5%. Средний объем распределения дапоксетина в равновесном состоянии составляет 162 л.

Биотрансформация. По данным исследований in vitro, дапоксетин метаболизируется многочисленными ферментными системами в ткани печени и почек (прежде всего CYP 2D6, CYP 3A4) и флавином, содержащим монооксигеназы (FMO1). После приема 14C-дапоксетина последний активно метаболизируется с образованием многочисленных метаболитов с привлечением прежде всего таких путей биотрансформации: N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафтила, глюкуронирования и сульфатирования. Есть указания на наличие пресистемного эффекта первого прохождения после перорального приема.

Большинство веществ, циркулирующих в плазме крови, представляли собой интактный дапоксетин и N-оксид дапоксетина. Данные исследований связывания и транспорта, проведенные in vitro, показали, что N-оксид дапоксетина является неактивным. Дополнительные метаболиты, включая десметилдапоксетин и дидесметилдапоксетин, составляли менее 3% общего количества веществ в плазме крови, связанных с лекарственным средством. Данные исследований связывания, проведенные in vitro, показали, что десметилдапоксетин и дапоксетин имеют одинаковую эффективность, а активность дидесметилдапоксетина составляет примерно 50% активности дапоксетина. Концентрация свободного десметилдапоксетина (AUC и Cmax) составляет соответственно 50 и 23% концентрации свободного дапоксетина.

Выведение. Метаболиты дапоксетина выводятся прежде всего с мочой в виде конъюгатов. Активное вещество в неизмененном виде в моче не выявляли. После перорального приема начальный T½ дапоксетина (фармакокинетика) составлял примерно 1,5 ч, уровень дапоксетина в плазме крови — менее 5% Cmax через 24 ч после приема, а конечный T½ — примерно 19 ч, как и конечный T½ десметилдапоксетина.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Метаболит десметилдапоксетина способствует фармакологическому эффекту Прилиджи®, в частности, когда влияние десметилдапоксетина увеличивается. Ниже представлено повышение показателей активной фракции в некоторых группах пациентов. Это итог свободного влияния дапоксетина и десметилдапоксетина. Десметилдапоксетин имеет такую же силу действия, как и дапоксетин. Предварительный расчет предполагает равномерное распределение десметилдапоксетина в ЦНС, но неизвестно, будет ли это так.

Раса. Анализ клинической фармакологии однократной дозы 60 мг дапоксетина не показал статистически значимых различий у пациентов различных рас.

Анализ исследования клинической фармакологии после однократного приема дапоксетина в дозе 60 мг статистически значимой разницы между представителями латиноамериканцев, а также европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявил. Клинические исследования, проведенные для сравнения фармакокинетики дапоксетина у японцев и европейцев, продемонстрировали, что у японцев отмечают более высокий уровень дапоксетина в плазме крови (на 10–20%) (AUC и Cmax) из-за меньшей массы тела. Значимого клинического эффекта при более высокой концентрации не ожидается.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Анализ фармакологических исследований однократной дозы 60 мг дапоксетина не показал существенных различий в фармакокинетических параметрах (Cmax, AUCinf, Tmax) здоровых мужчин пожилого и молодого возраста. Эффективность и безопасность не установлены для пациентов данной группы.

Пациенты с нарушением функции почек. Клиническое фармакологическое исследование применения однократной дозы 60 мг дапоксетина проведено с участием пациентов с легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), средним (клиренс креатинина 30–<50 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина <30 мл/мин) нарушением функции почек и людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). Не отмечено тенденции к увеличению AUC дапоксетина со снижением почечной функции. AUC у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью была примерно в 2 раза больше, чем у людей с нормальной функцией почек, хотя имеются ограниченные данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Фармакокинетика дапоксетина не оценена у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с умеренным нарушением функции печени свободное значение Cmax дапоксетина уменьшается на 28%, а свободное значение AUC является неизменным. Свободное значение Cmax и AUC активной фракции (сумма свободного влияния дапоксетина и десметилдапоксетина) было снижено на 30 и 5% соответственно. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени свободное значение Cmax дапоксетина практически не меняется (снижение на 3%) и свободное AUC увеличивается на 66%. Свободные Cmax и AUC активной фракции дапоксетина и десметилдапоксетина были практически неизменными и в 2 раза увеличены соответственно.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью свободное значение Cmax дапоксетина было снижено на 42%, но свободное значение AUC было увеличено примерно на 223%. Cmax и AUC активной фракции имели подобные изменения.

Полиморфизм CYP 2D6. Клиническое фармакологическое исследование применения однократной дозы 60 мг дапоксетина показало, что концентрация в плазме крови в медленных метаболизаторах CYP 2D6 была выше, чем в быстрых метаболизаторах CYP 2D6 (примерно на 31% выше для Cmax, на 36% выше для AUCinf дапоксетина, на 98% выше для Cmax и на 161% выше для AUCinf десметилдапоксетина). Активная фракция Прилиджи® может быть увеличена примерно на 46% для Cmax и примерно на 90% — для AUC. Это увеличение может привести к более высокой заболеваемости и серьезным дозозависимым побочным эффектам, таким как зависимость от дозы. Безопасность применения Прилиджи® в медленных метаболизаторах CYP 2D6 вызывает особое беспокойство при одновременном назначении с другими лекарственными средствами, которые могут подавлять метаболизм дапоксетина, такими как умеренные и сильные ингибиторы CYP 3A4.

ПОКАЗАНИЯ

лечение преждевременной эякуляции у взрослых мужчин в возрасте 18–64 лет.

Прилиджи® рекомендуется назначать только пациентам, соответствующим следующим критериям:

  • IELT составляет менее 2 мин;
  • персистирующая или повторная эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции перед, во время или вскоре после полового проникновения, которое наступает раньше желаемого для пациента момента;
  • выраженный стресс или трудности, возникающие в межличностных взаимоотношениях как следствие преждевременной эякуляции;
  • недостаточный контроль за наступлением эякуляции;
  • начало преждевременной эякуляции в большинстве попыток совершения полового акта за последние 6 мес.

Прилиджи® следует принимать в случае необходимости только как лечение — перед предполагаемым половым актом. Прилиджи® нельзя назначать для задержки эякуляции мужчинам, у которых не установлен диагноз преждевременной эякуляции.

ПРИМЕНЕНИЕ

рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте 18–64 лет составляет 30 мг, которую следует принимать за 1–3 ч до предполагаемого полового акта. Лечение препаратом Прилиджи® нельзя начинать с дозы 60 мг.

Прилиджи® не предназначен для постоянного ежедневного применения. Прилиджи® следует принимать только в случае предполагаемого полового акта. Лекарственное средство не следует применять чаще чем через 24 ч.

Если индивидуальная реакция на препарат в дозе 30 мг недостаточна и у пациента не было побочных реакций средней или тяжелой степени, а также продромальных симптомов, позволяющих предположить возможное развитие обморока, дозу можно повысить до максимальной рекомендуемой 60 мг, которую следует принимать в случае необходимости примерно за 1–3 ч до полового акта. Частота и тяжесть побочных реакций при приеме препарата в дозе 60 мг повышаются.

Если у пациента возникли ортостатические реакции после приема препарата в начальной дозе, не рекомендуется повышать дозу до 60 мг. Не следует превышать максимальную рекомендуемую дозу.

Необходим тщательный анализ преобладания пользы над возможным риском при приеме препарата Прилиджи® после первых 4 нед лечения (или по крайней мере после 6 доз лечения), чтобы определить, целесообразно ли продолжать лечение препаратом Прилиджи®.

Данные, касающиеся эффективности и безопасности применения препарата Прилиджи® в течение более 24 нед, ограничены. Клиническая необходимость продолжения лечения и соотношение риска и пользы лечения Прилиджи® должны пересматриваться по крайней мере каждые 6 мес.

Пациенты пожилого возраста (более 65 лет). Эффективность и безопасность приема Прилиджи® не установлены для пациентов в возрасте от 65 лет.

Нарушение функции почек. При приеме препарата пациентами с нарушением функции почек легкой или средней степени следует соблюдать осторожность. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек Прилиджи® принимать не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени препарат противопоказан.

Установленный медленный метаболизм CYP 2D6 или пациенты, получающие терапию сильнодействующими ингибиторами CYP 2D6. Следует с осторожностью повышать дозу до 60 мг у пациентов, имеющих установленный генотип медленных метаболизаторов CYP 2D6, или у пациентов, одновременно получающих сильнодействующие ингибиторы CYP 2D6.

Пациенты, принимающие ингибиторы CYP 3A4 средней силы или сильнодействующие ингибиторы CYP 3A4. Одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP 3A4 противопоказан. Пациентам, одновременно принимающим ингибиторы CYP 3A4 средней силы, необходимо соблюдать осторожность и не превышать дозу в 30 мг.

Способ применения. Препарат предназначен для перорального применения. Чтобы избежать горького вкуса, таблетки следует глотать не разламывая. Таблетки следует принимать, запивая достаточным количеством воды. Прилиджи® можно применять независимо от приема пищи.

Дети. Применение препарата Прилиджи® противопоказано детям из-за отсутствия опыта клинического применения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному компоненту препарата. Сердечная недостаточность (II–IV класса по NYHA). Нарушения проводимости, такие как AV-блокада или синдром слабости синусового узла. Выраженная ИБС. Выраженный порок клапанов сердца. Наличие в анамнезе обмороков. Наличие в анамнезе мании или тяжелой депрессии.

Одновременный прием ингибиторов МАО или если после прекращения их приема прошло менее 14 дней. Применение Прилиджи® следует прекратить не менее чем за 7 дней до начала терапии ингибиторами МАО.

Одновременный прием тиоридазина или в течение 14 дней после окончания приема. Применение Прилиджи® следует прекратить не менее чем за 7 дней до начала терапии тиоридазином.

Одновременный прием ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН), трициклические антидепрессанты) или других лекарственных средств/препаратов растительного происхождения с серотонинергическим действием (таких как L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)), либо в течение 14 дней после отмены данных лекарственных средств/препаратов растительного происхождения. Эти лекарственные средства/препараты растительного происхождения не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема Прилиджи®.

Одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP 3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазодон, нелфинавир, атазанавир и др. (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Нарушение функции печени средней или тяжелой степени.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

при проведении клинических испытаний сообщалось о возникновении обморока и ортостатической гипотензии.

Наиболее часто в фазе III клинических испытаний сообщалось о таких неблагоприятных побочных реакциях, зависящих от дозы, как: тошнота (11,0 и 22,2% в группах, получавших дапоксетин в случае необходимости в дозе 30 мг и 60 мг соответственно), головокружение (5,8 и 10,9%), головная боль (5,6 и 8,8%), диарея (3,5 и 6,9%), бессонница (2,1 и 3,9%) и утомляемость (2,0 и 4,1%). Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене препарата, были тошнота (2,2% пациентов, получавших Прилиджи®) и головокружение (1,2% пациентов, получавших Прилиджи®).

Безопасность Прилиджи® оценивали у 4224 пациентов с преждевременной эякуляцией, принимавших участие в пяти двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Из 4224 пациентов 1616 применяли Прилиджи® в дозе 30 мг в случае необходимости, а 2608 — в дозе 60 мг в случае необходимости или 1 раз в сутки.

Психические расстройства: часто (≥1/100–<1/10) — тревога, возбуждение, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, снижение либидо; нечасто (≥1/1000–<1/100) — депрессия, подавленное настроение, эйфорическое настроение, переменчивое настроение, повышенная возбудимость, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, нарушение мышления, чрезмерная настороженность, нарушение сна, нарушение засыпания, интрасомнические расстройства, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия.

Со стороны нервной системы: очень часто (>1/10) — головная боль, головокружение; часто (≥1/100–<1/10) — сонливость, нарушение внимания, тремор, парестезии; нечасто (≥1/1000–<1/100) — обморок, вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатазия, дисгевзия, гиперсомния, вялость, седативный эффект, снижение уровня сознания; редко (≥1/10 000–<1/1000) — головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание.

Со стороны органа зрения: часто — размытость зрения; нечасто — мидриаз, боль в глазу, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто — звон в ушах; нечасто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — блокада синоатриального узла, синусовая брадикардия, тахикардия; часто — приливы; нечасто — гипотензия, систолическая АГ.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения: часто — отек придаточных пазух носа, зевота.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастрии, диспептические явления, метеоризм, ощущение дискомфорта в желудке, вздутие живота, сухость во рту; редко — императивные позывы к дефекации.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — чрезмерное потоотделение; нечасто — зуд, холодный пот.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — эректильная дисфункция; нечасто — недостаточность эякуляции, нарушения мужского оргазма, мужская генитальная парестезия.

Общие нарушения: часто — утомляемость, раздражительность; нечасто — слабость, ощущение жара, ощущение тревоги, необычные ощущения, чувство опьянения.

Дополнительные методы исследования: часто — повышение АД; нечасто — повышение ЧСС, повышение диастолического АД, повышение ортостатического АД.

Описание отдельных побочных реакций

В клинических исследованиях отмечен обморок при брадикардии или вследствие прекращения активности синусового узла, связанных с приемом лекарственного средства у пациентов, проходивших холтеровский мониторинг. Большинство случаев произошли в течение первых 3 ч после приема препарата, после приема первой дозы или были связаны с процедурами проведения исследований в клинических условиях (такими как взятие крови для анализа и ортостатические процедуры, измерения АД). Продромальным симптомам часто предшествовал обморок.

Возникновение обморока и, возможно, продромальных симптомов зависит от дозы, более частые случаи отмечены у пациентов, получавших дозы выше рекомендуемых в фазе III клинических исследований.

В клинических исследованиях зафиксирована ортостатическая гипотензия. Частота обморока, характеризующегося как потеря сознания в программе клинических исследований Прилиджи®, варьируется в зависимости от изучаемой популяции и колеблется от 0,06% (30 мг) до 0,23% (60 мг) у пациентов, включенных в фазу III плацебо-контролируемого клинического испытания, до 0,64% (все дозы комбинированы) — для фазы I исследования с участием здоровых добровольцев.

Другие особые популяции

Следует с осторожностью назначать повышенную до 60 мг дозу пациентам, принимающим сильнодействующие ингибиторы CYP 2D6 или с установленным генотипом медленных метаболизаторов CYP 2D6.

Синдром отмены препарата

Резкое прекращение постоянного приема СИОЗС для лечения хронических депрессивных расстройств, как сообщается, приводит к таким симптомам, как: дисфорическое расстройство, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушение чувствительности (например парестезия, такая как чувствительность к удару электрическим током), тревога, спутанность сознания, головная боль, вялость, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.

Результаты исследования безопасности применения препарата показали более частое развитие симптомов легкой или умеренной бессонницы и головокружения у пациентов, перешедших на плацебо после 62 дней ежедневного приема препарата.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

общие рекомендации. Прилиджи® необходимо назначать только мужчинам с преждевременной эякуляцией (см. ПОКАЗАНИЯ). Прилиджи® не следует назначать мужчинам, у которых не была диагностирована преждевременная эякуляция. Не установлена безопасность применения и нет данных о влиянии на задержку эякуляции у мужчин, не имеющих преждевременной эякуляции.

Другие формы сексуальных расстройств. До начала лечения пациенты с другими формами сексуальных расстройств, включая эректильную дисфункцию, должны быть тщательно обследованы врачами. Прилиджи® не следует применять у мужчин с эректильной дисфункцией, принимающих ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE)-5.

Ортостатическая гипотензия (гипотония). Перед началом лечения необходим тщательный медицинский осмотр врачом, в том числе анамнез ортостатических случаев. Выполнить ортостатический тест до начала терапии (АД и ЧСС в положении лежа на спине и стоя). В случае задокументированного анамнеза или подозреваемой ортостатической реакции применения Прилиджи® следует избегать.

В клинических испытаниях сообщается об ортостатической гипотензии. Врач должен проконсультировать пациента заранее, что при наличии продромальных симптомов, таких как головокружение вскоре после принятия вертикального положения, следует немедленно лечь так, чтобы голова находилась ниже других частей тела, или сесть так, чтобы голова была между коленями, пока симптомы не пройдут. Пациенту не следует быстро подниматься после длительного лежания или сидения.

Самоубийство/суицидальные мысли. Антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения в краткосрочных исследованиях у детей и подростков с большими депрессивными и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не свидетельствуют о повышении риска склонности к самоубийству в случае применения антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте от 24 лет. В клинических испытаниях применения Прилиджи® для лечения преждевременной эякуляции не было четких свидетельств возникновения склонности к самоубийству во время лечения в оценке возможных побочных действий, определяемых в соответствии с Колумбийской классификацией оценки самоубийства (C-CASA), шкалой оценки депрессии Монтгомери — Асберга или шкалой оценки депрессии Бека-II.

Обморок. Пациентов следует предупредить, чтобы они избегали ситуаций, которые могут привести к возникновению травм, в том числе управления транспортными средствами или эксплуатации опасных механизмов, поскольку может возникнуть обморок или продромальные симптомы, такие как головокружение или предобморочное состояние.

Сообщалось о возможном возникновении продромальных симптомов, таких как тошнота, головокружение/предобморочное состояние и повышенное потоотделение, которые чаще отмечают у пациентов, принимавших Прилиджи®, по сравнению с плацебо.

В клинических испытаниях случаи обморока характеризуются потерей сознания при брадикардии или прекращении активности синусового узла. Такие случаи наблюдаются у пациентов, прошедших холтеровский мониторинг ЭКГ, и считаюся вазовагальными по этиологии, но большинство эпизодов произошли в первые 3 ч после приема первой дозы препарата или связаны с процедурами исследования в условиях клиники (например взятие крови на анализ и ортостатические процедуры, измерение АД). Возможны продромальные симптомы, такие как тошнота, головокружение, предобморочное состояние, сердцебиение, слабость, спутанность сознания и повышенное потоотделение, которые обычно появлялись в течение первых 3 ч после введения дозы, часто им предшествовал обморок. Пациентов нужно проинформировать о возможности обморока в любое время с продромальными симптомами или без них во время лечения препаратом Прилиджи®. Врачу следует проконсультировать пациентов о важности поддержания адекватной гидратации и о том, как распознать продромальные признаки и симптомы, чтобы снизить вероятность получения серьезных травм, связанных с падением вследствие потери сознания. Если пациент испытывает продромальные симптомы, то он должен немедленно лечь так, чтобы голова находилась ниже других частей его тела, или сесть так, чтобы голова находилась между колен, пока симптомы не пройдут.

Пациенты с сердечно-сосудистыми факторами риска. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из фазы III клинических испытаний. Риск неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий от обморока (сердечный обморок и обморок от других причин) повышается у больных с основными структурными сердечно-сосудистыми заболеваниями (такими как документально подтвержденное затруднение оттока, клапанные пороки сердца, каротидный стеноз и ИБС). Существует недостаточно данных для определения, распространяется ли это повышение риска вазовагального обморока на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Применение с рекреационными препаратами. Пациентам не следует рекомендовать использовать Прилиджи® в комбинации с рекреационными препаратами.

Рекреационные препараты (наркотики) с серотонинергической активностью, такие как кетамин, метилендиоксиметамфетамин (МДМА) и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), могут привести к потенциально серьезным реакциям при применении с Прилиджи®. Эти проявления включают, но не ограничиваются аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение Прилиджи® с рекреационными препаратами, обладающими седативными свойствами, такими как наркотики и бензодиазепины, может увеличить сонливость и головокружение.

Сочетание алкоголя и дапоксетина может усилить связанные с приемом алкоголя нейрокогнитивные эффекты, а также привести к усилению нейрокардиогенного нежелательного явления, такого как обморок, повышая таким образом риск получения случайной травмы; поэтому пациентам необходимо рекомендовать не употреблять алкоголь во время лечения препаратом Прилиджи®.

Прилиджи® следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные средства с вазодилатирующими свойствами (например антагонисты α-адренергических рецепторов и нитраты), в связи с возможной пониженной ортостатической толерантностью.

Маниакальный синдром. Прилиджи® не следует назначать пациентам с маниакальным синдромом/гипоманией или биполярным аффективным расстройством в анамнезе. Необходимо прекратить прием препарата, если возникают симптомы этих расстройств.

Эпилептический приступ. В связи со свойствами СИОЗС снижать судорожный порог у любого пациента, прием Прилиджи® следует прекратить, если наблюдается эпилептический приступ. Больным с нестабильной эпилепсией следует избегать применения Прилиджи®. Следует тщательно наблюдать за пациентами с контролируемой эпилепсией во время лечения Прилиджи®.

Депрессия и/или психические расстройства. Состояние мужчин с основными признаками и симптомами депрессии следует оценивать до начала лечения Прилиджи®, чтобы исключить недиагностированные депрессивные расстройства. Комбинированное лечение Прилиджи® с антидепрессантами, в том числе СИОЗС и СИОЗСН, противопоказано. Не рекомендуется прекращение лечения постоянной депрессии или тревоги с целью инициирования приема Прилиджи® для терапии преждевременной эякуляции. Прилиджи® не рекомендуется для лечения психических расстройств, его не следует применять у мужчин с такими расстройствами, как шизофрения, или с ипохондрией, поскольку усугубление симптомов, связанных с депрессией, не может быть исключено. Это может быть результатом основного психического расстройства или следствием терапии лекарственным средством. Врачи должны поощрять пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое время. Если признаки и симптомы депрессии возникают во время лечения, прием препарата Прилиджи® необходимо прекратить.

Кровотечение. Имеются сообщения о нарушении гемостаза при применении СИОЗС. Следует с осторожностью принимать Прилиджи®, особенно одновременно с лекарственными средствами, влияющими на функцию тромбоцитов (такими как атипичные нейролептики и фенотиазины, ацетилсалициловая кислота, НПВП, антитромбоцитарные препараты), либо с антикоагулянтами (например варфарин), а также в случае наличия в анамнезе кровотечения или расстройств коагуляции.

Почечная недостаточность. Прилиджи® не рекомендуется для применения у больных с тяжелой почечной недостаточностью, необходимо с осторожностью принимать пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек.

Синдром отмены препарата. Резкое прекращение постоянного приема СИОЗС для лечения хронических депрессивных расстройств, как сообщается, приводит к таким симптомам, как: дисфорическое расстройство, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушение чувствительности (например парестезия, такая как чувствительность к удару электрическим током), тревога, спутанность сознания, головная боль, вялость, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.

Двойное слепое клиническое исследование с участием пациентов с преждевременной эякуляцией, предназначенное для оценки синдрома отмены приема препарата ежедневно в течение 62 дней или при необходимости дозирования 60 мг Прилиджи®, показало слабые симптомы абстиненции с более высокой частотой возникновения бессонницы и головокружения у лиц, перешедших на плацебо после ежедневного приема препарата.

Заболевания органа зрения. Применение Прилиджи® было связано с побочными эффектами со стороны органа зрения, такими как мидриаз и боль в глазу. Прилиджи® следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском возникновения закрытоугольной глаукомы.

Непереносимость лактозы. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Лекарственное средство применяют у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Прилиджи® имеет незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами или другими механизмами. При проведении клинических испытаний у лиц, принимавших дапоксетин, сообщалось о возникновении головокружения, нарушения внимания, обморока, размытости зрения и сонливости. Поэтому пациентов следует предупредить о необходимости избегать травмоопасных ситуаций, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

фармакодинамические взаимодействия

Возможно взаимодействие с ингибиторами МАО. При приеме СИОЗС в комбинации с ингибиторами МАО сообщалось о возникновении серьезных реакций, иногда с летальным исходом, включавших гипертермию, ригидность, миоклонию, расстройства вегетативной нервной системы с возможным развитием быстрых изменений жизненно важных функций, а также изменения психического статуса, в том числе выраженное возбуждение, переходящее в делирий и кому. О таких реакциях сообщалось также у пациентов, недавно закончивших прием СИОЗС и начавших применение ингибиторов МАО. Были отдельные случаи с симптоматикой, напоминающей злокачественный нейролептический синдром. Данные по комбинированному применению СИОЗС и ингибиторов МАО, полученные в исследованиях на животных, позволяют предположить, что эти лекарственные средства могут действовать синергично, повышая АД и вызывая возбуждение. Поэтому Прилиджи® не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО или в течение 14 дней после их отмены. Ингибиторы МАО не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема Прилиджи®.

Возможно взаимодействие с тиоридазином. Прием тиоридазина вызывает удлинение интервала Q–T, что связано с возникновением выраженных желудочковых аритмий. Такие лекарственные средства, как Прилиджи®, которые ингибируют изофермент CYP 2D6, вероятно, ингибируют метаболизм тиоридазина. Ожидается, что повышенный уровень тиоридазина, возникший в результате этого, приводит к более выраженному удлинению интервала Q–T. Прилиджи® не следует применять в сочетании с тиоридазином или в течение 14 дней после его отмены. Тиоридазин не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема Прилиджи®.

Лекарственные средства/препараты растительного происхождения с серотонинергическим влиянием. Как и в случае с СИОЗС, сочетанное применение с лекарственными средствами/препаратами растительного происхождения с серотонинергическим механизмом действия (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, СИОЗСН, литий и препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) может привести к повышению частоты серотониновых эффектов. Прилиджи® не следует применять в сочетании с другими СИОЗС, ингибиторами МАО или другими лекарственными средствами/препаратами растительного происхождения с серотонинергическим механизмом действия либо в течение 14 дней после их отмены. Подобным образом, данные лекарственные средства/препараты растительного происхождения не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема Прилиджи®.

Лекарственные средства, действующие на ЦНС. Систематическая оценка приема Прилиджи® сочетанно с лекарственными средствами, действующими на ЦНС (такими как противоэпилептические препараты, антидепрессанты, антипсихотические препараты, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием), у пациентов с преждевременной эякуляцией не проводилась. Поэтому при необходимости сочетанного назначения Прилиджи® и данных лекарственных средств рекомендуется соблюдение осторожности.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние на фармакокинетику дапоксетина других лекарственных средств, которые назначают одновременно. Исследования in vitro тканей печени и почек человека, а также микросом кишечника установили, что дапоксетин метаболизируется в первую очередь CYP 2D6, CYP 3A4 и флавинмонооксигеназой 1 (FMO1). Следовательно, ингибиторы данных ферментов могут снизить клиренс дапоксетина.

Ингибиторы CYP 3A4

Сильнодействующие ингибиторы CYP 3A4. Прием кетоконазола (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышает Cmax и AUCinf дапоксетина (одноразовая доза 60 мг) на 35 и 99% соответственно. Что касается распределения как свободного дапоксетина, так и десметилдапоксетина, Cmax активной фракции может повыситься примерно на 25%, а AUC активной фракции может увеличиться вдвое при приеме сильнодействующих ингибиторов CYP 3A4.

Повышение Cmax и AUC активной фракции может быть значительным у пациентов с недостаточностью функционального фермента CYP 2D6, в частности у слабых метаболизаторов CYP 2D6, или при одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами CYP 2D6.

Поэтому одновременный прием Прилиджи® и сильнодействующих ингибиторов CYP 3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазодон, нелфинавир и атазанавир, противопоказан.

Ингибиторы CYP 3A4 среднего действия. Одновременный прием Прилиджи® и ингибиторов CYP 3A4 среднего действия (таких как эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем) также может привести к выраженному увеличению экспозиции дапоксетина и десметилдапоксетина, особенно у слабых метаболизаторов CYP 2D6. При сочетанном приеме с любым из этих препаратов максимальная доза дапоксетина должна составлять 30 мг.

Это касается всех пациентов, кроме тех, которые по результатам гено- или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP 2D6. Пациентам, которые относятся к группе активных метаболизаторов CYP 2D6, рекомендуется максимальная доза дапоксетина 30 мг при сочетанном приеме с сильнодействующим ингибитором CYP 3A4. Им следует соблюдать осторожность при сочетанном приеме дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP 3A4 среднего действия.

Сильнодействующие ингибиторы CYP 2D6. Cmax и AUCinf дапоксетина (одноразовая доза 60 мг) повышаются соответственно на 50 и 88% в присутствии флуоксетина (60 мг/сут в течение 7 дней). Что касается распределения как свободного дапоксетина, так и десметилдапоксетина, Cmax активной фракции может повыситься примерно на 50%, а AUC активной фракции может увеличиться вдвое при сочетанном приеме сильнодействующих ингибиторов CYP 2D6. Данное повышение Cmax и AUC активной фракции аналогично ожидаемому у слабых метаболизаторов CYP 2D6 и может вызвать повышение частоты и тяжести побочных реакций, зависящих от дозы.

Ингибиторы PDE-5. Пациентам, принимающим ингибиторы PDE-5, не следует применять Прилиджи® в связи с возможным снижением ортостатической толерантности. Проведена оценка фармакокинетики дапоксетина (60 мг) в комбинации с тадалафилом (20 мг) и силденафилом (100 мг) в перекрестном исследовании с приемом препарата в однократной дозе. Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызывал легкие изменения фармакокинетики дапоксетина (повышение AUCinf на 22% и повышение Cmax на 4%), которые, вероятно, не являются клинически значимыми.

Сочетанный прием Прилиджи® и ингибиторов PDE-5 может вызвать ортостатическую гипотензию. Эффективность и безопасность Прилиджи® у пациентов с преждевременной эякуляцией и эректильной дисфункцией, одновременно принимающих Прилиджи® и ингибиторы PDE-5, не установлены.

Влияние дапоксетина на фармакокинетику одновременно назначенных других лекарственных средств

Тамсулозин. Одновременный прием препарата в однократной или многократных дозах 30 мг или 60 мг пациентами, применявшими тамсулозин в суточной дозе 0,4 мг, не вызывает изменений фармакокинетики последнего. Одновременный прием дапоксетина и тамсулозина не приводит к изменениям ортостатического профиля и ортостатических эффектов при сравнении приема тамсулозина в сочетании с дапоксетином в дозе 30 или 60 мг и применения только тамсулозина. Однако при назначении Прилиджи® пациентам, принимающим антагонисты α-адренорецепторов, следует соблюдать осторожность в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP 2D6. Прием дапоксетина в многократных дозах (60 мг/сут в течение 6 дней) с последующим однократным приемом 50 мг дезипрамина привел к повышению средних Cmax и AUCinf дезипрамина соответственно на 11 и 19% по сравнению с приемом одного лишь дезипрамина. Дапоксетин может вызвать подобное повышение концентрации в плазме крови других препаратов, которые метаболизируются CYP 2D6. Вероятно, это не имеет важного клинического значения.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP 3A4. Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) привел к уменьшению AUCinf мидазолама (одноразовая доза 8 мг) примерно на 20% (диапазон от 60 до 18%). Вероятно, для большинства пациентов данный эффект в отношении мидазолама существенного клинического значения не имеет. Повышение активности CYP 3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство, которое метаболизируется преимущественно CYP 3A и имеет узкий диапазон терапевтического действия.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP 2C19. Прием дапоксетина в многократных дозах (60 мг/сут в течение 6 дней) не привел к ингибированию метаболизма при однократном приеме 40 мг омепразола. Вероятно, дапоксетин не влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2 C19.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP 2C9. Прием дапоксетина в многократных дозах (60 мг/сут в течение 6 дней) не повлиял на фармакокинетику или фармакодинамику при однократном приеме 5 мг глибенкламида. Вероятно, дапоксетин не влияет на фармакокинетику других субстратов CYP 2C9.

Варфарин и лекарственные средства, влияющие на свертываемость крови и/или функцию тромбоцитов. Данных по оценке эффекта регулярного приема варфарина и дапоксетина нет, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении дапоксетина у пациентов, постоянно принимающих варфарин. При исследовании фармакокинетики дапоксетин (60 мг/сут в течение 6 дней) не повлиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (международное нормализованное отношение) при однократном приеме 25 мг последнего.

Сообщалось о кровотечении в связи с приемом СИОЗС.

Этанол. Одновременный прием этанола в однократной дозе 0,5 г/кг не оказывал влияния на фармакокинетику дапоксетина (при однократном приеме 60 мг препарата); однако дапоксетин в комбинации с этанолом усиливает сонливость и значительно ослабляет бдительность. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифрового внимания, тест замены цифровых символов) выявили также наличие аддитивного эффекта при сочетанном приеме дапоксетина и этанола. Одновременный прием алкоголя и дапоксетина повышает вероятность развития или тяжесть побочных реакций, таких как головокружение, сонливость, замедление скорости рефлексов или нарушение способности правильно оценивать ситуацию. Сочетание алкоголя и дапоксетина может усилить данные эффекты, связанные с приемом алкоголя, а также может повысить вероятность развития такого нейрокардиогенного нежелательного явления, как обморок, повышая таким образом риск получения случайной травмы; поэтому пациентам нужно рекомендовать не употреблять алкоголь во время лечения препаратом Прилиджи®.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

о случаях передозировки не сообщалось.

При проведении исследования клинической фармакологии препарата Прилиджи® непредсказуемых побочных реакций при его применении в суточной дозе до 240 мг не отмечено (препарат в двух дозах по 120 мг, принят с разницей в 3 ч). В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонин-опосредованные побочные реакции, такие как сонливость, нарушения со стороны ЖКТ, тошнота и рвота, тахикардия, тремор, возбуждение и головокружение.

Лечение. Специфического антидота нет. Лечение может быть симптоматическим и поддерживающим. В связи с высокой степенью связывания с белками и большим объемом распределения дапоксетина гидрохлорида маловероятно, что форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови принесут пользу.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

специальные условия хранения не требуются.

Дата добавления: 08.09.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой