ГИОТРИФ®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер, № 28

Афатиниб 20 мг

№ UA/15816/01/01 от 02.03.2017 до 02.03.2022 По рецепту A

табл. п/плен. оболочкой 30 мг блистер, № 28

Афатиниб 30 мг

№ UA/15816/01/02 от 02.03.2017 до 02.03.2022 По рецепту A

табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер, № 28

Афатиниб 40 мг

№ UA/15816/01/03 от 02.03.2017 до 02.03.2022 По рецепту A

табл. п/плен. оболочкой 50 мг блистер, № 28

Афатиниб 50 мг

Прочие ингредиенты: лактоза, моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат;
состав пленочной оболочки таблеток по 20 мг: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е171), тальк, полисорбат 80;
состав пленочной оболочки таблеток по 30 мг, 40 мг и 50 мг: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е171), тальк, полисорбат 80, индигокармин алюминиевый лак 11–14% (Е132).

№ UA/15816/01/04 от 02.03.2017 до 02.03.2022 По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика. Механизм действия. Афатиниб является мощным, селективным, необратимым блокатором протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных членами семейства ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 и ErbB4).

Фармакодинамические эффекты. Аберрантная передача сигналов ErbB, которая активируется мутацией рецептора и/или амплификацией, и/или избыточной экспрессией лиганда рецептора, способствует развитию злокачественного фенотипа. Мутация EGFR определяет тот или иной молекулярный подтип рака легкого.

На доклинических моделях опухолей, которые создаются путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяемый как единственный препарат, эффективно блокирует передачу сигнала рецептором ErbB и приводит к ингибированию роста опухоли или к регрессу опухоли. В доклинических и клинических исследованиях особую чувствительность к лечению афатинибом выявили у опухолей немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с частыми активирующими мутациями EGFR (Del 19, L858R) и менее распространенными мутациями EGFR в экзонах 18 (G719X) и 21 (L861Q).

Афатиниб сохраняет значительную антиопухолевую активность in vitro на клеточных линиях НМРЛ и/или in vivo на моделях опухоли (ксенотрансплантаты или трансгенные модели), обусловленных мутантными изоформами EGFR, такими как Т790М или Т854А, известными резистентностью к реверсивным ингибиторам EGFR эрлотиниба и гефитиниба. Клинически доказана активность в отношении опухолей, которые несут мутацию Т790М в экзоне 20. Ограниченную доклиническую и/или клиническую активность наблюдали относительно опухолей НМРЛ с инсерционной мутацией в экзоне 20.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность лекарственного средства относительно опухолей с отрицательным результатом теста на мутации EGFR не устанавливалась.

Дети. Гиотриф не исследовали в педиатрической практике по показаниям НМРЛ.

Фармакокинетика. Абсорбция. В случае перорального применения препарата Гиотриф Cmax афатиниба наблюдалась примерно через 2–5 ч после приема. Значение Cmax и AUC0–∞ увеличивалось чуть более пропорционально в диапазоне доз 20–50 мг Гиотриф. Системная концентрация афатиниба снижалась на 50% (Cmax) и 39% (AUC0–∞) при одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с такими показателями при приеме натощак. На основе данных популяционной фармакокинетики, полученных в ходе клинических испытаний с различными типами опухолей, наблюдалось среднее снижение на 26% значений AUC0–∞ при приеме пищи в течение 3 ч до или 1 ч после введения препарата Гиотриф. Итак, пищу не следует употреблять в течение не менее 3 ч до и по крайней мере 1 ч после приема препарата.

Распределение. В опытах in vitro связывание афатиниба с белками плазмы крови составляет примерно 95%. Афатиниб связывается с белками и нековалентно (традиционное связывания белков), и ковалентно.

Биотрансформация. Метаболические реакции, катализируемые ферментами, оказывают незначительное влияние на афатиниб в опытах in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

Выведение. У человека афатиниб выводится прежде всего с калом. После приема р-ра для приема внутрь, содержащего 15 мг афатиниба, 85,4% дозы выявлено в кале и 4,3% — в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% величины выводимой дозы. Конечный Т½ афатиниба составлял примерно 37 ч. Таким образом, равновесная концентрация афатиниба в плазме крови достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба, приводя к 2,77-кратному (AUC0–∞) и 2,11- кратному (Cmax) накоплению вещества. У пациентов, лечившихся афатинибом более 6 мес, конечный T½ составил 344 ч.

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. Менее 5% однократной дозы афатиниба выделяется почками. Выведение афатиниба у пациентов с почечной недостаточностью было сопоставимо с таковым у здоровых добровольцев, получавших 40 мг Гиотрифа однократно. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (n=8; eGFR 30–59 мл/мин/1,73 м2, согласно формуле модификации диеты при заболеваниях почек (МДЗП)) выведение составляло 101% (Cmax) и 122% (AUC0–tz) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; eGFR 15–29 мл/мин/1,73м2, согласно МДЗП-формуле) выведение составляло 122% (Cmax) и 150% (AUC0–tz) по сравнению со здоровыми добровольцами. На основе данных исследования и популяционной фармакокинетики данных, полученных в исследованиях с различными типами опухолей, было принято решение, что поиска начальной дозы для пациентов с легкой (eGFR 60–89 мл/мин/1,73 м2), умеренной (eGFR 30–59 мл/мин/1,73м2) или тяжелой (eGFR 15–29 мл/мин/1,73м2) почечной недостаточностью не требуется, но следует контролировать состояние пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. Анализ популяционной фармакокинетики в особых группах пациентов ниже и ПРИМЕНЕНИЕ). Гиотриф не исследовали у пациентов с eGFR <15 мл/мин/1,73м2 или находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс А по Чайлду — Пью) или умеренной (класс В по Чайлду — Пью) печеночной недостаточностью была одинаковая концентрация по сравнению со здоровыми добровольцами после приема 50 мг препарата Гиотриф. Это согласуется с данными популяционной фармакокинетики, полученными в ходе клинических испытаний с различными типами опухолей (см. Анализ популяционной фармакокинетики в особых группах пациентов). Нет необходимости в коррекции начальной дозы для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Фармакокинетику афатиниба не изучали у пациентов с тяжелой (класс С по Чайлду — Пью) печеночной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Анализ популяционной фармакокинетики в особых группах пациентов. Анализ популяционной фармакокинетики проводили с участием 927 больных раком (764 — НМРЛ), получавших монотерапию препаратом Гиотриф. Никакая коррекция начальной дозы не считалась необходимой для любой из следующих групп.

Возраст. Значительного влияния возраста пациента на фармакинетику афатиниба не наблюдали (диапазон: 28–87 лет).

Масса тела. Концентрация препарата в плазме крови (AUCt,ss) была выше на 26% у пациента с массой тела 42 кг и ниже на 22% у пациента, масса тела которого 95 кг, по сравнению с соответствующим показателем у пациента с массой тела 62 кг (медианная масса тела пациентов в исследуемой группе).

Пол. У пациентов женского пола концентрация в плазме крови была на 15% выше (AUCt,ss, с поправкой на массу тела), чем у пациентов мужского пола.

Раса. Учитывая данные анализа популяционной фармакокинетики у пациентов монголоидной, европеоидной и негроидной рас, установлено, что расовая принадлежность не влияла на фармакокинетику афатиниба. Данные о пациентах негроидной расы ограничены.

Почечная недостаточность. Концентрация афатиниба умеренно росла со снижением клиренса креатинина (CrCl, расчитанного по формуле Кокрофта — Голта), то есть для пациентов с CrCl 60 и 30 мл/мин концентрация (AUCt,ss) афатиниба росла на 13 и 42% соответственно и уменьшалась на 6 и 20% для пациентов с CrCl 90 и 120 мл/мин соответственно, по сравнению с таким показателем у пациента с CrCl 79 мл/мин (медиана CrCl пациентов в исследуемой группе).

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, как установлено по результатам печеночных проб, не выявлено никаких значительных изменений в концентрации афатиниба. Имеются ограниченные данные относительно пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Другие характеристики/особенности пациента. Другими выявленными характеристиками/особенностями, влияющими на концентрацию афатиниба, были: показатель общего состояния пациента по шкале ECOG, уровни ЛДГ, уровни ЩФ и общий белок. Однако они были признаны не имеющими клинического значения. Курение и употребление алкоголя (ограниченные данные) в анамнезе или наличие метастаз в печени не имели существенного влияния на фармакокинетику афатиниба.

Другие сведения о лекарственных взаимодействиях. Взаимодействия с системами транспорта лекарственных средств. Данные исследований in vitro показали, что лекарственные взаимодействия афатиниба через ингибирование транспортеров ОАТВ1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2 и ОСТ3 считаются маловероятными.

Взаимодействия с ферментами системы цитохрома Р450 (CYP). Выявлено, что в организме человека метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба. Примерно 2% дозы афатиниба метаболизировано с помощью FM03, а CYP 3А4-зависимое N-деметилирование было слишком низким, чтобы его можно было определить количественно. Афатиниб не является ингибитором или индуктором CYP-ферментов. Таким образом, этот препарат вряд ли будет взаимодействовать с другими лекарственными средствами, которые снижают активность или метаболизируются CYP-ферментами.

Влияние ингибирования УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) на афатиниб. Данные исследований in vitro показали, что лекарственные взаимодействия афатиниба вследствие ингибирования UGT1A1 считаются маловероятными.

ПОКАЗАНИЯ

Гиотриф показан в качестве монотерапии для лечения:

  • местно-распространенного или метастатического НМРЛ с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у больных, ранее не получавших ингибиторы тирозинкиназы EGFR;
  • местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у лиц с прогрессированием заболевания на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

ПРИМЕНЕНИЕ

терапию препаратом Гиотриф следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Перед началом лечения препаратом Гиотриф должен быть установлен статус мутации EGFR (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дозы. Рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в сутки.

Это лекарственное средство принимают отдельно от еды, пищу не следует употреблять в течение по крайней мере 3 ч до и по крайней мере 1 ч после приема этого лекарственного средства (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Лечение препаратом Гиотриф следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимости препарата пациентом (табл. 1).

Повышение дозы. В случае переносимости препарата Гиотриф в начальной дозе 40 мг/сут в течение первого цикла лечения (21 день при НМРЛ с положительным результатом теста на мутации EGFR и 28 дней — при плоскоклеточном НМРЛ), то есть при отсутствии диареи, кожной сыпи, стоматита и других нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации СТСАЕ (Единые терминологические критерии побочных реакций (ПР)), вызванных препаратом, дозу препарата можно повысить до 50 мг/сут. Дозу не следует повышать тем пациентам, которым ранее дозу снижали. Максимальная доза составляет 50 мг/сут.

Коррекция дозы при ПР. Симптоматические ПР (например тяжелая/непрерывная диарея или ПР со стороны кожи) можно успешно сдерживать путем перерыва в лечении и снижения дозы или прекращения лечения препаратом Гиотриф, как указано ниже (см. табл. 1, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Таблица 1. Коррекция дозы при ПР

Нежелательное явление в соответствии с классификацией СТСАЕа Рекомендации по дозированию
1-я или 2-я степень тяжести Перерыв не требуетсяb Дозирование не меняют
2-я степень тяжести (длительныес или непереносимые реакции) или ≥3-й степени тяжести Перерыв до снижения степени тяжести до 0/1-йb Возобновление со снижением дозы на 10 мгd

aКритерии оценки степени тяжести наиболее частых побочных явлений Национального института исследования рака.

bВ случае диареи следует немедленно применить противодиарейные средства (например лоперамид) и продолжать до прекращения диареи.

c>48 ч диареи и/или >7 дней высыпаний.

dЕсли пациент не преносит дозу 20 мг/сут, следует рассмотреть вопрос о полном прекращении лечения препаратом Гиотриф.

Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует учитывать возможность развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ). Если наличие ИЗЛ подтверждается, лечение препаратом Гиотриф следует отменить и, при необходимости начать соответствующее лечение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пропущенная доза. Если пропущена доза, ее следует принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Однако, если следующую дозу необходимо принять в следующие 8 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Прием ингибиторов Р-гликопротеина. Если пациенту необходимо применять ингибиторы Р-gp, препараты следует принимать в установленной очередности, то есть дозу ингибитора Р-gp следует принимать через наибольший возможный интервал после приема препарата Гиотриф, то есть преимущественно 6 ч (при дозировке Р-gp г 2 раза в сутки) или 12 ч (при дозировке Р-gp 1 раз в сутки) после приема препарата Гиотриф (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты с почечной недостаточностью. Было выявлено увеличение выведения афатиниба у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (см. Фармакокинетика). Коррекции начальной дозы не требуется для пациентов с легкой (eGFR 60–89 мл/мин/1,73 м2), умеренной (eGFR 30–59 мл/мин/1,73 м2) или тяжелой (eGFR 15–29 мл/мин/1,73 м2) почечной недостаточностью. В случае непереносимости необходимы мониторинг пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR 15–29 мл/мин/1,73 м2) и коррекция дозы Гиотрифа.

Гиотриф не рекомендуется пациентам с eGFR <15 мл/мин/1,73 м2 или находящимся на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Концентрация афатиниба существенно не отличалась у пациентов с легкой (класс А по Чайлду — Пью) или умеренной (класс В по Чайлду — Пью) печеночной недостаточностью (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Коррекции начальной дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Это лекарственное средство не изучали с участием пациентов с тяжелой (класс С по Чайлду — Пью) печеночной недостаточностью, лечение таких пациентов не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Способ применения. Это лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Если прием целых таблеток препарата невозможен, их можно диспергировать примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используют. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать суспензию в течение 15 мин, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную суспензию требуется выпить немедленно. Стакан следует прополоскать примерно 100 мл воды, которую также необходимо выпить. Дисперсию также можно ввести через желудочный зонд.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к афатинибу или любым другим вспомогательным веществам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

краткое описание профиля безопасности. ПР на лекарственное средство были, как правило, связаны с ингибирующим действием афатиниба на EGFR. В табл. 2 приведены обобщенные данные обо всех ПР. Частыми ПР были диарея и нежелательные явления со стороны кожи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), а также стоматит и паронихия (табл. 3 и 4). В общем снижение дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ) приводило к снижению частоты общих побочных эффектов.

В случае применения препарата Гиотриф в дозе 40 мг в связи с ПР дозу снижали у 57% пациентов в рамках исследования LUX-Lung 3 и 25% пациентов — в рамках исследования LUX-Lung 8. Доля пациентов, прекративших прием лекарственного средства в связи с такими ПР, как диарея и сыпь/акне, составила 1,3 и 0% в рамках исследования LUX-Lung 3 и 3,8 и 2,0% — в рамках исследования LUX-Lung 8 соответственно.

ИЗЛ-образные нежелательные явления наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших афатиниб. Поступали сообщения о буллезных высыпаниях, волдырях и эксфолиативных изменениях кожи, включая единичные случаи, указывающие на синдром Стивенса — Джонсона, хотя эти нежелательные явления могли иметь другую этиологию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Перечень ПР. Ниже (см. табл. 2) предоставлены ПР по частоте возникновения в соответствии с результатами всех исследований НМРЛ с применением препарата Гиотриф в дозах 40 или 50 мг/сут в монотерапии.

Классификация частоты ПР: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000) очень редко (<1/10 000). В пределах каждой группы частота ПР представлена в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Резюме ПР по категориям частоты

Класс систем органов Очень часто (≥1/10) Часто (≥1/100 до <1/10) Нечасто (≥1/1000 до <1/100) Редко (>1/10 000 до <1/1 000)
Инфекции и инвазии Паронихия1 Цистит    
Метаболические нарушения и нарушения питания Снижение аппетита Обезвоживание Гипокалиемия    
Со стороны нервной системы   Нарушение вкусовой чувствительности    
Со стороны органа зрения   Конъюнктивит Сухость глаз Кератит  
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кровотечение из носа Ринорея ИЗЛ  
Со стороны пищеварительной системы Диарея Стоматит2 Тошнота Рвота Диспепсия Хейлит Панкреатит  
Со стороны гепатобилиарной системы   Повышение уровня АлАТ, АсАТ    
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь3 Акнеформный дерматит4 Прурит5 Сухость кожи6 Ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия)   Синдром Стивенса — Джонсона7

Токсический эпидермальный некролиз7

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани   Спазмы мышц    
Со стороны почек и мочевыводящих путей   Нарушение функции почек/почечная недостаточность    
Общие нарушения   Пирексия    
Нарушения, выявленные во время исследований   Уменьшение массы тела    

1Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

2Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистой оболочки, образования язв в полости рта, эрозию слизистой оболочки ротовой полости, эрозию слизистой оболочки, язву слизистой оболочки.

3Включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются высыпания.

4Включает акне, пустулезные угри, акнеформный дерматит.

5Включает прурит, генерализованный прурит.

6Включает сухость кожи, образование трещин на коже.

7Базируясь на постмаркетинговом опыте.

Описание отдельных ПР. Очень частые ПР у пациентов, лечившихся препаратом Гиотриф, наблюдавшиеся у менее 10% пациентов в исследованиях LUX-Lung 3 и LUX-Lung 7, обобщены в табл. 3 и 4 по степени тяжести в соответствии с Едиными терминологическими критериями побочных реакций Национального института рака (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Таблица 3. Очень частые ПР в исследовании LUX-Lung 3

Степень по NCI-CTC Гиотриф (40 мг/сут) N=229 Пеметрексел/ цисплатин N=111
Все степени 3-я 4-я Все степени 3-я 4-я
Класс систем органов (термины по MedDRA) % % % % % %
Инфекции и инвазии
Паронихия1 57,6 11,4 0 0 0 0
Метаболические нарушения и нарушения питания
Снижение аппетита 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кровотечение из носа 13,1 0 0 0,9 0,9 0
Со стороны пищеварительной системы
Диарея 95,2 14,4 0 15,3 0 0
Стоматит2 69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0
Хейлит 12,2 0 0 0,9 0 0
Со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь3 70,3 14 0 6,3 0 0
Акнеформный дерматит4 34,9 2,6 0 0 0 0
Сухость кожи6 29,7 0,4 0 1,8 0 0
Прурит5 19,2 0,4 0 0,9 0 0
Нарушения, выявленные при исследованиях
Уменьшение массы тела 10,5 0 0 9,0 0 0

1Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

2Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистой оболочки, образование язв в полости рта, эрозию слизистых оболочек ротовой полости, эрозию слизистой оболочки, язву слизистой оболочки.

3Включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются высыпания.

4Включает акне, пустулезные угри, акнеформный дерматит.

5Включает прурит, генерализованный прурит.

6Включает сухость кожи, образование трещин на коже.

Таблица 4. Очень частые ПР в исследовании LUX-Lung 7.

Степень по NCI-CTC Гиотриф (40 мг/сут)

N=160

Гефитиниб

N=159

Все степени, % 3-я, % 4-я, % Все степени, % 3-я, % 4-я, %
Инфекции и инвазии
Паронихия1 57,5 1,9 0 17 0,6 0
Цистит2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6
Метаболические нарушения и нарушения питания
Снижение аппетита 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0
Гипокалиемия 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Ринорея4 19,4 0 0 7,5 0 0
Кровотечение из носа 18,1 0 0 8,8 0 0
Со стороны пищеварительной системы
Диарея 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0
Стоматит5 64,4 4,4 0 27 0 0
Тошнота 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0
Рвота 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0
Диспепсия 10 0 0 8,2 0 0
Со стороны гепатобилиарной системы
Повышение уровня АлАТ 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6
Со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь6 80 7,5 0 67,9 3,1 0
Сухость кожи 32,5 0 0 39,6 0 0
Прурит7 25,6 0 0 25,2 0 0
Акнеформный дерматит8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0
Общие нарушения
Пирексия 13,8 0 0 6,3 0 0
Нарушения, выявленные при исследованиях
Уменьшение массы тела 10 0,6 0 5,7 0,6 0

1Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

2Включает цистит, инфекции мочевыводящих путей.

3Включает гипокалиемию, снижение уровня калия в крови.

4Включает ринорею, воспаление слизистых оболочек носа.

5Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых оболочек, язвенный стоматит, эрозии слизистых оболочек ротовой полости.

6Включает группу терминов преимущественного утребления, которыми обозначают сыпь.

7Включает прурит, генерализованный прурит.

8Включает акнеформный дерматит, акне.

Отклонение в функциональных пробах печени. У пациентов, применявших препарат Гиотриф в дозе 40 мг, наблюдались отклонения в функциональных пробах печени (в том числе повышение АлАТ и АсАТ). Такие повышения в большинстве случаев были временными и не приводили к прекращению лечения. Повышение АлАТ до 2-й степени (превышение верхней границы нормы от 2,5 до 5,0 раз) наблюдалось у <8% пациентов, получавших этот препарат. Повышение до 3-й степени (превышение верхней границы нормы от 5 до 20 раз) наблюдали у <4% пациентов, получавших Гиотриф (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сообщение о ПР. Сообщение о ПР после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых возможных ПР при помощи национальной системы отчетности.

Описание отдельных ПР. Очень частые ПР у пациентов, лечившихся препаратом Гиотриф, наблюдавшиеся у менее 10% пациентов в исследовании LUX-Lung 8, обобщены (табл. 5) по степени тяжести в соответствии с Едиными терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Таблица 5. Очень частые ПР в исследовании LUX-Lung 8*

Степень по NCI-CTC Гиотриф (40 мг/сут) N=392 Эрлотиниб

N=395

Все степени 3-я 4-я Все степени 3-я 4-я
Класс систем органов по MedDRA % % % % % %
Инфекции и инвазии
Паронихия1 11,0 0,5 0 5,1 0,3 0
Метаболические нарушения и нарушения питания
Снижение аппетита 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0
Со стороны ЖКТ
Диарея 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3
Стоматит2 30,1 4,1 0 10,6 0,5 0
Хейлит 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3
Со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0
Акнеформный дерматит4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0

*Указано относительное количество пациентов с ПР с любой причинно-следственной связью.

1Включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

2Включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистой оболочки, образование язв в ротовой полости, эрозию слизистой оболочки ротовой полости, эрозию слизистой оболочки, язву слизистой оболочки.

3Включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются высыпания.

4Включает акне, пустулезные угри, акнеформный дерматит.

Отклонение в функциональных пробах печени. У пациентов, принимавших препарат Гиотриф в дозе 40 мг, наблюдались отклонения в функциональных пробах печени (в том числе повышение АлАТ и АсАТ). Такие повышения в большинстве случаев были временными и не приводили к прекращению лечения. Повышение АлАТ до 2-й степени наблюдалось у 1% пациентов, а повышение до 3-й степени — у 0,8% пациентов, принимавших Гиотриф (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сообщения о ПР. Сообщения о ПР после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых возможных ПР при помощи национальной системы отчетности.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

оценка статуса мутации EGFR. При оценке статуса мутации EGFR пациента важно выбрать хорошо проверенную и надежную методику во избежание ложноотрицательных или ложноположительных определений.

Диарея. Сообщалось о случаях диареи, включая тяжелую диарею, при лечении препаратом Гиотриф (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Диарея может приводить к дегидратации с нарушением функции почек или без; в редких случаях это приводило к смерти. Чаще всего диарея была 3-й степени тяжести и возникала в течение первых 6 нед лечения.

Профилактическое лечение при диарее, включая надлежащее восстановление потери воды организмом и одновременное применение противодиарейных средств, имеет важное значение, особенно в первые 6 нед терапии и должно начинаться при появлении первых признаков диареи. Лечение заключается в применении противодиарейных лекарственных средств (например лоперамида), дозу которых при необходимости следует повышать до максимальной рекомендуемой. Противодиарейные лекарственные средства должны быть легкодоступны для пациентов, лечение может быть начато при первых признаках диареи и продолжаться до отсутствия признаков диареи в течение 12 ч. Пациентам с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии препаратом Гиотриф (см. ПРИМЕНЕНИЕ). В случае развития обезвоживания организма может возникнуть потребность в в/в введении электролитов и жидкости.

Кожные реакции. У пациентов, проходивших лечение этим лекарственным средством, фиксировали случаи сыпи/акне (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Обычно сыпь проявляется как легкая или умеренная, эритематозная и угревая, и может возникать или ухудшаться под действием солнечных лучей. Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение препаратом Гиотриф. Пациентам с выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, снижение дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ), дополнительные терапевтические мероприятия и консультация специалиста, имеющего опыт лечения при подобных дерматологических реакциях.

Также сообщалось о буллезной сыпи, волдырях и эксфолиативных изменениях, включая единичные случаи, указывающие на синдром Стивенса — Джонсона. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение этим лекарственным средством требуется прервать или прекратить (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Женский пол, недостаточная масса тела и сопутствующие нарушения функции почек. У женщин, пациентов с недостаточной массой тела и в случае сопутствующих нарушений функции почек наблюдалась повышенная экспозиция афатиниба (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Это могло приводить к более высокому риску развития ПР, в частности диареи, сыпи/угревой сыпи и стоматита. При наличии этих факторов риска рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов.

ИЗЛ. Сообщалось о развитии ИЗЛ или ИЗЛ-подобных состояний (таких как легочная инфильтрация, пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), в том числе с летальным исходом, у пациентов, принимавших препарат Гиотриф для лечения при НМРЛ. Ассоциированные с препаратом ИЗЛ-образные нежелательные явления наблюдались у 0,7% пациентов, принимавших Гиотриф во всех клинических исследованиях (включая 0,5% пациентов с ИЗЛ-образным нежелательным явлением ≥3-й степени тяжести по СТСАЕ). Популяция пациентов с ИЗЛ в анамнезе не изучалась.

Всем пациентам с острым началом и/или невыясненным усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) необходимо проводить тщательное обследование для исключения ИЗЛ. До завершения этого обследования прием препарата следует прекратить. Если диагноз ИЗЛ подтверждается, Гиотриф следует отменить. При необходимости требуется назначать соответствующее лечение (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Тяжелые нарушения функции печени. Во время лечения лекарственным средством фиксировали случаи печеночной недостаточности, в том числе летальные, у менее чем 1% пациентов. У таких пациентов сопутствующие факторы риска включали заболевания печени в анамнезе и/или сопутствующие патологии, связанные с прогрессированием основного злокачественного процесса. Пациентам с заболеваниями печени в анамнезе рекомендуется периодический контроль функции печени. В опорных исследованиях повышение показателей АлАТ и АсАТ, характерные для нарушения функции печени 3-й степени тяжести выявляли у 2,4% (LUX-Lung-3) и 1,6% (LUX-Lung-8) пациентов с нормальными исходными функциональными пробами печени, принимавших препарат в дозе 40 мг/сут. В исследовании LUX-Lung-3 повышение уровня АлАТ/АсАТ, характерные для нарушения функции печени 3-й степени тяжести наблюдали в 3,5 раза чаще у пациентов с исходными функциональными пробами печени, которые выходили за пределы нормы. В исследовании LUX-Lung-8 повышение уровня АлАТ/АсАТ, характерные для нарушения функции печени 3-й степени тяжести, у пациентов с исходными функциональными пробами печени, которые выходили за пределы нормы, не наблюдалось (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае ухудшения функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ) может потребоваться прерывание лечения. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом Гиотриф следует прекратить.

Кератит. В случае возникновения или усиления симптомов, таких как воспаление, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациенту следует немедленно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтвердится, лечение требуется прервать или прекратить. В случае диагностирования кератита необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск продолжения лечения. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе этот препарат следует применять с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Функция левого желудочка сердца. Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. На основании данных клинических исследований не выявлено доказательств того, что это лекарственное средство оказывает нежелательное воздействие на сердечные сокращения. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца это лекарственное средство не изучали. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время терапии признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторинг состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.

Если значение фракции выброса левого желудочка опускается ниже нижней границы нормы, установленной в этом медицинском учреждении, рекомендуется консультация у кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.

Взаимодействия с Р-гликопротеином (P-gp). Одновременное лечение сильными индукторами P-gp может снизить концентрацию афатиниба (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения препартом Гиотриф следует принимать меры предосторожности во избежание беременности. Во время терапии и в течение по крайней мере 1 мес после приема последней дозы следует использовать адекватные средства контрацепции.

Беременность. С учетом механизма действия все лекарственные средства, влияющие на EGFR, могут приводить к возникновению пороков развития плода.

Время, необходимое для полного выведения афатиниба, неизвестно. Существует ограниченное количество данных о применении этого лекарственного средства у беременных. Таким образом, риск для человека неизвестен. Если препарат применяют в период беременности или если пациентка забеременела во время или после лечения препаратом Гиотриф, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью. Имеющиеся данные о фармакокинетике у животных показали проникновение афатиниба в грудное молоко (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Исходя из этого, вполне вероятно, что афатиниб выводится в грудное молоко. Риск для грудного вскармливания ребенка не может быть исключен. Женщинам следует рекомендовать не кормить грудью во время приема этого лекарственного средства.

Фертильность. Исследование фертильности с участием человека в случае применения афатиниба не проводили. Имеющиеся данные доклинической токсикологии показали влияние на репродуктивные органы в более высоких дозах. Поэтому нежелательное воздействие этого лекарственного средства на фертильность человека не может быть исключено.

Дети. Гиотриф не применяют в педиатрической практике по показаниям НМРЛ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Гиотриф оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или работать с другими механизмами. Во время лечения некоторые пациенты сообщали о ПР со стороны органа зрения, такие как конъюнктивит, сухость глаз, кератит (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), которые могут негативно влиять на способность пациента управлять транспортным средством или работать с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

взаимодействие с лекарственными транспортными системами. Влияние ингибиторов P-gp и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) на афатиниб. Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом P-gp и БРРМЖ. При применении ритонавира — мощного ингибитора P-gp и БРРМЖ — по 200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней за 1 ч до приема однократной дозы 20 мг препарата Гиотриф экспозиция афатиниба повысилась на 48% (площадь под кривой (AUC0–∞) и 39% (Cmax )) — в то же время при применении ритонавира одновременно или через 6 ч после приема 40 мг ГИОТРИФ, относительная биодоступность афатиниба составляла соответственно 119% (AUC0–∞) и 104% (Cmax), 111% (AUC0–∞) и 105% (Cmax). Таким образом, рекомендуется применять мощные ингибиторы P-gp (включая ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) с максимальным интервалом между дозами, желательно — 6 или 12 ч до или после приема препарата Гиотриф (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Влияние индукторов P-gp на афатиниб. Предварительный прием рифампицина — мощного индуктора P-gp по 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней перед применением разовой дозы 40 мг препарата Гиотриф снижал содержание вещества в плазме крови на 34% (AUC0–∞) и 22% (Cmax). Мощные индукторы P-gP (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или Hypericum perforatum)) могут снижать концентрацию афатиниба (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Влияние афатиниба на субстраты P-gp. Данные исследований in vitro указывают на то, что афатиниб является умеренным ингибитором P-gp. Однако, основываясь на клинических данных, считают маловероятным, что лечение препаратом Гиотриф приводит к изменению концентраций других субстратов P-gp в плазме крови.

Взаимодействие с БРРМЖ. Данные исследований in vitro указывают на то, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортного БРРМЖ. Афатиниб может повышать биодоступность субстратов БРРМЖ, принимаемых внутрь (включая розувастатин и сульфасалазин).

Влияние пищи на афатиниб. Одновременный прием продуктов питания с высоким содержанием жиров и препарата Гиотриф приводил к существенному снижению экспозиции афатиниба примерно на 50% по отношению к Cmax и на 39% — по отношению к AUC0–∞. Это лекарственное средство не рекомендуется принимать вместе с пищей (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы. Самая высокая доза афатиниба, которая исследовалась с участием ограниченного числа пациентов во время клинических исследований I фазы, составляла 160 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней и 100 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед. Наиболее частыми ПР, которые наблюдались при таких дозах, были дерматологические (сыпь/угревая сыпь) и желудочно-кишечные (в основном диарея). Передозировка у двух здоровых подростков, которая заключалось в проглатывании по 360 мг афатиниба (вместе с другими лекарственными средствами), повлекла различные ПР, такие как тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боль в животе и повышение уровня амилазы (в <1,5 раза выше верхней границы нормы). В обоих случаях нежелательные явления были успешно устранены.

Специфического антидота при передозировке этого лекарственного средства не существует. При подозрении на передозировку прием препарата Гиотриф следует прекратить и начать поддерживающую терапию. Если показано, выведение неабсорбированного афатиниба возможно путем вызывания рвоты или промывания желудка.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 06.10.2017 г.