Азипол (Azipol)

Азитромицин - 500 мг

фармакодинамика. Азитромицин является антибиотиком группы азалидов, нового поколения макролидов. Принцип действия азитромицина базируется на связывании рибосомальной субъединицы микроорганизма (50s), что таким образом нарушает синтез бактериальных белков. Он не влияет на синтез нуклеиновой кислоты. В терапевтических дозах азитромицин является бактериостатиком, при высоких дозах — оказывает бактерицидное действие. Активная субстанция проникает в большей степени в фагоциты и фибробласты, что может способствовать более высокой степени их дистрибуции в воспаленных тканях.
Механизм резистентности. Резистентность к азитромицину является естественной или приобретенной. Есть три основных механизма резистентности у бактерий: альтерация места мишени, альтерации в транспорте антибиотика или модификации антибиотика.
Полная перекрестная резистентность к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозаминам существует у Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитического стрептококка группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллинустойчивые S. aureus (MRSA).
Контрольные точки чувствительности азитромицина для типичных бактериальных патогенов:
согласно National Commettee on Clinical Laboratory Standards (NCCLS):

• чувствительность ≤2 мг/л; устойчивость ≥8 мг/л;
• Haemophilus spp.: чувствительность ≤4 мг/л;
• Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes: чувствительность ≤0,5 мг/л; устойчивость ≥2 мг/л;

согласно European Commettee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST):

• Haemophilis influenzae и Haemophilis parainfluenzae: чувствительность ≤0,125 мг/л; устойчивость >4 мг/л;
• Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes: чувствительность ≤0,25 мг/л; устойчивость ≥0,5 мг/л;
• Staphylococcus aureus: чувствительность ≤1 мг/л; устойчивость ≥2 мг/л;
• Neisseria gonorrhoeae: чувствительность ≤0,25 мг/л; устойчивость >0,5 мг/л.

Чувствительность. Превалирующая приобретенная резистентность может варьировать географически и со временем, преимущественно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует соблюдать рекомендации эксперта по локальному распространению резистентности.
Антибактериальный спектр азитромицина:

Фармакокинетика
Абсорбция. После приема внутрь азитромицин быстро абсорбируется и распределяется по организму. Пища уменьшает абсорбцию азитромицина в ЖКТ, который применяется в форме капсул, что приводит к снижению C_max на 54%, а AUC — на 43%. Биодоступность азитромицина достигает 34%.
Распространение. Связывание азитромицина варьирует согласно концентрации в плазме крови. Он связывается с белками плазмы крови примерно на 20% (7–51%), и с повышением концентрации азитромицина степень связывания с белками уменьшается. Объем распределения азитромицина достигает 31,1 л/кг.
Благодаря быстрому распределению в тканях и внутриклеточной пенетрации концентрация азитромицина в тканях выше, чем в плазме крови (более чем в 100 раз). Уровень азитромицина в лейкоцитах очень высок. После однократного применения 1,2 г азитромицина средний уровень концентрации в лейкоцитах составляет до 140 мкг/мл. Азитромицин также легко проникает в другие ткани и жидкости организма, например кости, сперму, предстательную железу, яичник, матку, маточные трубы, желудок, печень и желчный пузырь. Однако нет задокументированных контролируемых исследований по применению азитромицина для лечения инфекций вышеупомянутых тканей. Высокая концентрация в тканях может не быть явной с повышением клинической эффективности, несмотря на то, что это является важным для эффективности лечения. Антибактериальная эффективность азитромицина зависит в том числе от уровня рН. Азитромицин легко проникает в лизосомы, где низкий уровень рН может уменьшить их активность. Азитромицин слабо проникает в СМЖ, где его концентрация не превышает 0,01 мкг/мл.
Метаболизм. Азитромицин незначительно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.
Выведение. Клиренс азитромицина достигает 630 мл/мин. T_½ составляет 68 ч. Азитромицин выводится главным образом с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Только 6,5% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (GFR 10–80) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (GFR >80 мл/мин) среднее значение C_max и AUC_0-120 повышается до 5,1 и 4,2% соответственно до следующей пероральной однократной дозы азитромицина 1000 мг. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек среднее значение C_max и AUC_0-120 возрастает до 61 и 35% соответственно по сравнению с нормальным.
Пациенты с нарушениями функции печени. На сегодня нет доказательства промаркированных изменений фармакокинетики азитромицина у пациентов со средней степенью нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика азитромицина у пациентов пожилого возраста (65–85 лет) была подобна таковой у больных младшего возраста. Однако у женщин пожилого возраста отмечена большая C_max (увеличение на 30–50%), но не достигалось существенной кумуляции препарата.

инфекции, вызванные чувствительными к азитромицину микроорганизмами:

• верхних дыхательных путей (бактериальный фарингит, тонзиллит, синусит, средний отит);
• нижних дыхательных путей (бактериальный бронхит и обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
• кожи и мягких тканей (хроническая мигрирующая эритема (I стадия болезни Лайма), рожа, импетиго и вторичная пиодермия);
• генитальные инфекции (неосложненный и осложненный уретрит/цервицит, вызванный Chlamydia trachomatis).

препарат применяют перорально за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи 1 раз в сутки. Таблетки не следует делить.
Взрослые и дети с массой тела >45 кг. При лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей применяют 500 мг (1 таблетка по 500 мг или 2 таблетки по 250 мг) 1 раз в сутки 3 дня подряд. При лечении хронической мигрирующей эритемы (I стадия болезни Лайма) в 1-й день принимают 1 г однократно и со 2-го по 5-й день — по 500 мг 1 раз в сутки. При лечении неосложненного негонорейного уретрита и цервицита доза 1000 мг является одноразовой.
Мигрирующая эритема. Полная доза составляет 3 г, ее следует принимать по схеме: в 1-й день — 1 г, а затем по 500 мг с 2-го по 5-й день в отдельных суточных дозах.
Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекции дозы (дозировки такие же, как для взрослых пациентов).
Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с легкими нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы (клиренс креатинина >40 мл/мин). Следует с осторожностью применять препарат у больных с тяжелыми нарушениями функции почек.
Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется коррекции дозы. Не было проведено исследований по применению азитромицина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени. Азитромицин метаболизируется в печени и выводится с желчью, поэтому его не следует применять у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. В случае пропуска приема одной дозы препарата пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие — с обычным интервалом 24 ч.

повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, другим макролидам или кетолидным антибиотикам, или другим компонентам препарата. Тяжелые нарушения функции печени или почек.

побочные эффекты азитромицина отмечены в течение клинических исследований, где в большинстве случаев симптомы были незначительными и исчезали после отмены препарата. Отмена лечения была необходима примерно для 0,7% пациентов, получавших многократные дозы. Частыми реакциями были нарушения со стороны ЖКТ, преимущественно диарея, а также тошнота и боль в животе. Клинические исследования проведены с участием детей в возрасте от 6 мес до 12 лет при применении суточных доз азитромицина 5–20 мг/кг массы тела. Побочные эффекты были сопоставимы с таковыми у взрослых и касались в основном ЖКТ.
Нарушения со стороны сердца: редко — усиленное сердцебиение и боль в грудной клетке, кардиальная аритмия, включая желудочковую тахиаритмию torsades de pointes (как следствие пролонгации интервала Q–T).
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия (очень редко — летальная), включая ангионевротический отек.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, тошнота, рвота и диарея, которая приводит к дегидратации; нечасто — жидкий кал, метеоризм, диспепсия; редко — запор, псевдомембранозный колит, изменение цвета языка, панкреатит, мелена.
Нарушения метаболизма и питания: нечасто — анорексия, гиперкалиемия.
Со стороны печени и желчного пузыря: редко — дисфункция печени, включая гепатит и холестатическую желтуху, печеночный некроз и печеночные нарушения, которые очень редко могут привести к летальному исходу.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — нефриты, интерстициальный нефрит и ОПН.
Нарушения со стороны ЦНС: нечасто — головокружение и головная боль, сонливость, судороги (которые так же отмечены при применении других макролидов), изменение вкусовых ощущений и изменение в восприятии запахов; редко — парестезии, гиперактивность и нервное возбуждение, потеря сознания, потеря равновесия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — аллергические реакции, включая покраснение, зуд, сыпь, фоточувствительность; редко — синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
Инфекции и инвазии: нечасто — вагинит; редко — кандидоз.
Психические нарушения: редко — агрессия и беспокойство, нервозность, возбуждение.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: нечасто — артралгия.
Нарушения со стороны сосудов: редко — артериальная гипотензия.
Общие нарушения: редко — ощущение усталости.

в редких случаях возникали серьезные аллергические реакции, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции (редко — летальные). Аллергические реакции могли повторяться после отмены симптоматического лечения, поэтому второй цикл пролонгированного лечения мог быть необходимым. Азитромицин не следует применять у пациентов с тяжелой социально приобретенной пневмонией, с дополнительными факторами риска, которым требуется госпитализация или применение антибиотиков в парентеральной форме. Азитромицин эффективен для лечения фарингита стрептококковой природы, однако нет доступных исследований, доказывающих его эффективность в предупреждении острой ревматической лихорадки.
Антибактериальные агенты, применяемые при лечении негонококковых уретритов, могут маскировать или задерживать проявления симптомов гонореи или сифилиса. Поэтому в каждом случае лечения уретритов или цервицитов, передающихся половым путем, следует провести соответствующие тесты для установления диагноза возможной инфекции T. palladium или N. gonorrhoeae.
В течение терапии рекомендуется наблюдение на предмет признаков суперинфекции (например грибковой).
Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, характеризуется диареей вариабельной интенсивности, которая может возникать при применении антибиотиков. В легких случаях отмены препарата бывает достаточно для прекращения диареи. В случаях умеренной или тяжелой потери жидкости и электролитов необходимо лечение. Антиперистальтики противопоказаны.
Нарушение функции печени. Поскольку печень является основным путем выведения азитромицина, следует осторожно назначать азитромицин пациентам с тяжелыми заболеваниями печени.
Сообщалось о случаях фульминантного гепатита, который вызывает опасную для жизни печеночную недостаточность, при приеме азитромицина. Необходимо проводить контроль функции печени в случае развития признаков и симптомов дисфункции печени, например астении, которая быстро развивается и сопровождается желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям и печеночной энцефалопатией.
Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) отмечено 33% увеличение системной экспозиции азитромицина.
Пролонгированная кардиальная реполяризация или пролонгированный интервал Q–T указывают на риск развития кардиальной аритмии и torsades de pointes, которые отмечают при лечении также другими макролидами. Подобный эффект азитромицина исключается у пациентов с повышенным риском пролонгированной кардиальной реполяризации. Таким образом, азитромицин не следует назначать:

• пациентам с врожденной или задокументированной пролонгацией интервала Q–T;
• при применении с другими веществами, которые удлиняют интервал Q–T, такими как антиаритмические препараты класса IA и III, цизапирид и терфенадин;
• пациентам с нарушениями уровня электролитов, особенно в случае гипокалиемии или гипомагниемии;
• пациентам с клинически значимыми брадикардией, аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, азитромицин не следует назначать одновременно с производными спорыньи. Азитромицин следует с осторожностью применять у пациентов с неврологическими или психическими расстройствами. Не следует применять азитромицин при лечении инфицированных ожоговых ран.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. На сегодня нет адекватных исследований с участием беременных. Основываясь на результатах исследований на животных, следует назначать препарат беременным в случае очевидной необходимости.
Период кормления грудью. Азитромицин проникает в грудное молоко. Следует прекратить кормление грудью при лечении азитромицином и подождать еще 2 дня после прерывания лечения. Кормление можно продолжить после этого.
Дети. Азитромицин назначают детям с массой тела от 45 кг.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Никаких исследований о влиянии азитромицина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводилось. Возможность возникновения побочных эффектов, таких как головокружение и судороги, нужно принимать во внимание.

азитромицин следует принимать с осторожностью пациентам, которые лечатся другими препаратами, которые могут пролонгировать интервал Q–T.
Антациды. Антациды снижают C_max азитромицина, но не влияют на AUC. Азитромицин следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема антацидов.
Нелфинавир. Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира (750 мг 3 раза в сутки) приводит к редукции AUC нелфинавира на 16% среднего количества и увеличению AUC азитромицина до 113%, а также повышению C_max азитромицина до 136%. Модификации дозы не требуется, однако следует принимать во внимание побочные эффекты азитромицина.
Карбамазепин. В изучении фармакокинетических взаимодействий у здоровых добровольцев не отмечено значительных эффектов фармакокинетики карбамазепина или его активных метаболитов.
Циметидин. Не отмечалось значительного влияния циметидина на абсорбцию азитромицина в ЖКТ.
Циклоспорин. Некоторые макролиды влияют на метаболизм циклоспорина. При одновременном применении азитромицина и циклоспорина терапевтическую ситуацию следует тщательно мониторить, учитывая недостаточность клинических и фармакокинетических исследований комбинирования и одновременного применения азитромицина и циклоспорина. При комбинированном лечении, если оно оправдано, следует мониторить уровень циклоспорина и его дозировку.
Теофиллин. Азитромицин не влияет на фармакокинетические параметры теофиллина, примененного в одноразовой дозе в/в. Исследования, изучавшие влияние азитромицина на фармакокинетику теофиллина после применения повторных доз, не проводились. Поскольку другие макролиды могут повышать уровень теофиллина в сыворотке крови, в случае повторного сочетания активных веществ уровни теофиллина следует мониторировать.
Пероральные антикоагулянты кумаринового типа. После однократного применения варфарина не отмечено значительного влияния азитромицина на протромбиновое время. Однако у пациентов, которые одновременно принимают варфарин и азитромицин, следует мониторировать повышение тенденции к геморрагии, учитывая применение макролидных антибиотиков и варфарина и их влияние на протромбиновое время.
Зидовудин. Однократное применение 1 г азитромицина и многократное применение 1,2 г или 600 мг азитромицина не влияет на фармакокинетику в плазме крови или почечную экскрецию зидовудина или его глюкуроновых метаболитов. Однако применение азитромицина повышает концентрацию фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита, в мононуклеарных клетках периферической крови. Клиническое значение этого эффекта неизвестно, но это может быть преимуществом для пациентов.
Рифабутин. О фармакокинетическом взаимодействии между азитромицином и рифабутином не сообщалось. Нейтропения возникала при одновременном применении азитромицина и рифабутина.
Силденафил. Азитромицин не влияет на фармакокинетику силденафила.
Терфенадин. Фармакокинетические исследования не выявили доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Выявлены редкие случаи, когда возможность таких взаимодействий нельзя было полностью исключить. Однако нет специфических доказательств, что такое взаимодействие возникало.
Дизопирамид. Азитромицин повышает уровень концентрации дизопирамида в плазме крови, его кардиотоксический эффект проявляется в форме желудочковой тахикардии.
Дигоксин. Некоторые макролиды изменяют метаболизм дигоксина во внутренних органах у некоторых пациентов. При одновременном применении азитромицина и дигоксина необходимо рассмотреть возможность повышения уровня дигоксина.
Препараты, которые метаболизируются цитохромом P450. Некоторые макролиды повышают уровень карбамазепина, циклоспорина, гексобарбитала и фенитоина в плазме крови. Такого взаимодействия еще не установлено для азитромицина и вышеупомянутых лекарств. Таким образом, никаких детальных исследований относительно такого взаимодействия не проводили.
Производные спорыньи. У пациентов, которые лечатся производными спорыньи и некоторыми макролидами, может возникать эрготизм. На сегодня нет данных о возможности взаимодействия между производными спорыньи и азитромицином. В связи с теоретической возможностью эрготизма азитромицин и производные эрготамина не следует комбинировать.
Другие лекарственные средства. Не отмечено ни одного значимого клинического взаимодействия между азитромицином и аторвастатином, зафирлукастом, триазоламом и мидазоламом.

нет доступных данных о передозировке азитромицина. Характерными симптомами передозировки макролидов являются: обратимая алопеция, боль в животе, нарушение слуха, сильная тошнота, рвота и диарея. В случае передозировки следует применять активированный уголь и симптоматическую терапию и при необходимости — поддерживающие мероприятия. Специфического антидота нет.

при температуре не выше 25 °С.