ФОРКСИГА

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/плен. оболочкой 5 мг блистер, № 30

Дапаглифлозин 5 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремния диоксид, магния стеарат, опадрай ІІ жёлтый

№  UA/13302/01/01 от 30.11.2018 По рецепту A

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер, № 30

Дапаглифлозин 10 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремния диоксид, магния стеарат, опадрай ІІ жёлтый.

№  UA/13302/01/02 от 30.11.2018 По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Механизм действия. Дапаглифлозин — высокомощный (Ki: 0,55 нМ), селективный и обратимый ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкоза 2-го типа (НЗКТГ2).

НЗКТГ2 селективно экспрессируется в почках с отсутствием экспрессии в 70 других тканях, включая печень, скелетные мышцы, жировую ткань, молочную железу, мочевой пузырь и головной мозг. НЗКТГ2 является основным переносчиком, отвечающим за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата назад в кровоток. Несмотря на наличие гипергликемии при сахарном диабете ІІ типа, реабсорбция отфильтрованной глюкозы продолжается. Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови с помощью снижения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Это выведение глюкозы (глюкуретический эффект) наблюдается после первой дозы препарата, продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется на протяжении лечения. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Дапаглифлозин не затрагивает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и действия инсулина. В клинических исследованиях препарата Форксига наблюдается улучшение функции бета-клеток (бета-клетки HOMA) при оценке модели гомеостаза.

Выведение глюкозы с мочой (глюкурез), индуцированное дапаглифлозином, ассоциировано с потерей калорий и уменьшением массы тела. Угнетение совместной транспортировки глюкозы и натрия дапаглифлозином также ассоциируется с незначительным диурезом и временным выделением натрия с мочой. Дапаглифлозин не подавляет другие переносчики глюкозы (что важно для транспортировки глюкозы в периферические ткани) и в >1400 раз более селективный относительно НЗКТГ2 по сравнению с НЗКТГ1, главного переносчика в кишечнике, отвечающего за абсорбцию глюкозы.

Фармакодинамические эффекты. У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом ІІ типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Около 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сут) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут пациентам с сахарным диабетом ІІ типа в течение 12 нед. У пациентов с сахарным диабетом ІІ типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.

Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа достигает ≈375 мл/сут. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови. На 24-й неделе снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность. Было проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом ІІ типа с целью оценки эффективности и безопасности препарата Форксига; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В 12 исследованиях период лечения составлял 24 нед, в 8 долгосрочных продолжениях — от 24 до 80 нед (до общей продолжительности исследования 104 нед) в одном исследовании период лечения был 28 нед, а еще в одном исследовании продолжительность лечения составляла 52 нед с долгосрочным продолжением 52 и 104 нед (общая продолжительность исследования 208 нед). Средняя продолжительность заболевания участников с сахарным диабетом составляла 1,4–16,9 года. У 50% пациентов отмечали легкое нарушение функции почек, а у 11% — нарушения функции почек средней тяжести. 51% участников составляли мужчины, 84% относились к европеоидной расе, 8% — к монголоидной, 4% — к негроидной и 4% — к другим этническим группам. У 81% участников индекс массы тела (ИМТ) составлял ≥27. Кроме этого, проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета ІІ типа и АГ.

Гликемический контроль

Монотерапия. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 нед (с дополнительным периодом продолжения) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии препаратом Форксига у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета ІІ типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p<0,0001) снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо (см. табл. 1).

В период продолжения снижение уровня HbA1c сохранялось до 102-й недели включительно (среднее изменение от исходного уровня с поправкой –0,61 и –0,17% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1. Результаты через 24 нед (ПВДОСа) плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозина качестве монотерапии

Монотерапия
  Дапаглифлозин

10 мг

Плацебо
Nб 70 75
HbA1c (%)

Исходный уровень (средний)

8,01

7,79

Изменение от исходного уровня в –0,89 –0,23
Разница по сравнению с плацебов (95% ДИ) –0,66*

(–0,96; –0,36)

 
Пациенты (%), у которых достигнуто HbA1c <7%

Откорректировано для исходного уровня

50,8§

31,6

Масса тела, кг
Исходный уровень (средний) 94,13 88,77
Изменение от исходного уровня в –3,16 –2,19
Разница по сравнению с плацебо в (95% ДИ) –0,97

(–2,20; 0,25)

 

аПВДОС — перенос вперед данных последнего наблюдения (перед лечением пролеченных пациентов).

бВсе рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы 1 дозу лекарственного средства, исследуемого в кратковременном двойном слепом периоде исследования.

вСреднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.

*Р-значение <0,0001 по сравнению с плацебо.

§Не оценивалось по статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.

Дополнительная комбинированная терапия. В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования для получения доказательства не меньшей эффективности исследуемого препарата (с периодами продолжения 52 и 104 нед) действие лекарственного средства Форксига оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид), при добавлении к метформину у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c >6,5% и ≤10%). Результаты свидетельствовали о подобном среднем снижении HbA1c от исходного уровня через 52 нед по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не меньшую эффективность исследуемого препарата. Через 104 нед откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составило –0,32% для дапаглифлозина и –0,14% для глипизида. Через 208 нед откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составило –0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 нед у значительно меньшей части пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5; 4,3 и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8; 47,0 и 50,0% соответственно). Доля пациентов, продолжавших принимать участие в исследовании на момент 104 и 208 нед, составляла 56,2 и 39,7% для группы лечения дапаглифлозином и 50,0 и 34,6% для группы лечения глипизидом.

Дапаглифлозин как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 нед по сравнению с плацебо (p<0,0001).

Уменьшение HbA1c, которое наблюдалось на 24 нед, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 нед (глимепирид) и до 104 нед (инсулин). Через 48 нед при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляло –0,30 и 0,38% соответственно. В исследовании с добавлением метформина снижение HbA1c сохранялось через 102 нед (откорректированное среднее изменение от исходного уровня –0,78 и 0,02% для препарата в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 нед при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня уменьшения HbA1c составило –0,71 и –0,06% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 нед доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составила в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее повышение дозы составил 10,5 и 18,3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 нед соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 нед, составляла 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо.

Применение комбинации с метформином ранее нелеченным больным. Всего 1236 ранее не леченных больных с недостаточно контролируемым диабетом ІІ типа (HbA1c ≥7,5 и ≤12%) принимали участие в двух исследованиях с активным контролем, продолжавшихся 24 нед, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином для ранее не леченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными препаратами.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг/сут) обеспечило значительное улучшение HbA1cпо сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами (табл. 2) и повлекло большее снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) (по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами) и массы тела (по сравнению с метформином).

Таблица 2. Результаты на 24-й неделе (ПВДОСа) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у ранее не леченных пациентов

Параметр Дапаглифлозин

10 мг

+

Метформин

Дапаглифлозин 10 мг Метформин
N b 211b 219b 208b
HbA1c, %

Начальный (среднее)

Изменение от начального c

Разница по сравнению с дапаглифлозином с (95% ДИ)

Разница по сравнению с метформиномc

(95% ДИ)

9,10

–1,98

–0,53* (–0,74; –0,32)

–0,54* (–0,75; –0,33)

9,03

–1,45

–0,01 (–0,22; 0,20)

9,03

–1,44

aПВДОС — перенос вперед данных последнего наблюдения.

bВсе рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу в двойном слепом исследовании во время кратковременного двойного слепого периода.

cСреднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.

*P-значение <0,0001.

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения. В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостаточно контролируемым диабетом на монотерапии метформином (HbA1c ≥8% и ≤12%). Во всех группах лечения снизился уровень HbA1c по сравнению с исходным. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно (табл. 3).

Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения по сравнению с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)

Параметр Дапаглифлозин

10 мг 1 раз в сутки+

Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг

1 раз в неделю

Дапаглифлозин

10 мг 1 раз в сутки

+

Плацебо 1 раз в неделю

Эксенатид пролонгированного высвобождения

2 мг 1 раз в неделю

+

Плацебо 1 раз в сутки

N 228 230 227
HbA1c, %

Изначально (среднее)

Изменение от начальногоa

9,29

–1,98

9,25

–1,39

9,26

–1,60

Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и отдельными препаратами (95% ДИ) –0,59*

(–0,84; –0,34)

–0,38**

(–0,63; –0,13)

Пациенты (%), достигшие HbA1c <7% 44,7 19,1 26,9
Масса тела, кг

Изначально (среднее)

Изменение от начальногоa

92,13 –3,55

90,87

–2,22

89,12

–1,56

Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и отдельными препаратами (95% ДИ) –1,33*

(–2,12; –0,55 )

–2,00*

(–2,79; –1,20)

N = количество пациентов. ДИ = доверительный интервал.

aСреднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение, и разница между группами лечения в изменении от начальных значений на 28 нед моделируются с помощью смешанной модели с повторяющимися измерениями, включая лечение, регион, начальный уровень HbA1c (<9,0% или ≥9,0%), неделю и понедельное лечение как фиксированные факторы и начальное значение как ковариату.

*p<0,001.

**p<0,01.

р-значение — все скорректированные р-значения для множества.

Анализы исключают измерения после терапии спасения и после досрочного прекращения применения исследуемого препарата.

Уровни глюкозы в плазме крови натощак. Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в виде монотерапии или в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (от –1,90 до –1,20 ммоль/л [от –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от ˗–0,33 до –0,21 ммоль/л [от –6,0 до –3,8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался в 1-ю неделю лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до 104-й недели включительно. Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению уровня глюкозы в плазме натощак на 28-й неделе: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл) по сравнению с –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) в случае применения дапаглифлозина отдельно (р<0,001) и –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) в случае применения эксенатида отдельно (р<0,001).

Уровни глюкозы в плазме крови после приема пищи. Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом привело к статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи через 24 нед с сохранением этих показателей до 48-й недели.

Лечение дапаглифлозином 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи на 24-й неделе, сохранявшееся до 48-й недели. Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значимое снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном тесте на 28-й неделе по сравнению с отдельными препаратами.

Масса тела. Дапаглифлозин 10 мг как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела через 24 нед (p<0,0001). Эти эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. Через 48 нед отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина как дополнение к ситаглиптину (с метформином или без) составляло –2,22 кг. Через 102 нед отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина как дополнение к метформину или инсулину составляло –2,14 и –2,88 кг соответственно.

В активно контролируемом исследовании по доказательству не меньшей эффективности исследуемого препарата дапаглифлозин как дополнение к метформину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела по сравнению с глипизидом: –4,65 кг через 52 нед (p<0,0001), которое сохранялось через 104 и 208 нед (–5,06 и –4,38 кг соответственно). Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала существенное уменьшение массы тела по сравнению с терапией каждым из препаратов в отдельности (см. табл. 3).

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости у пациентов в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и метформином по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение препаратом Форксига и метформином обусловило численное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, по данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.

АД. Согласно данным запланированного заранее совокупного анализа 13 плацебо-контролируемых исследований лечение дапаглифлозином 10 мг обусловило изменение систолического АД от исходного уровня –3,7 мм рт. ст. и диастолического АД –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического и –0,5 мм рт. ст. для диастолического АД в группе плацебо на 24-й неделе. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 нед. Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического АД на 28-й неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (–1,8 мм рт. ст., р<0,05) и эксенатида пролонгированного высвобождения отдельно (–1,2 мм рт. ст., р<0,01).

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях всего 1062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом ІІ типа и АГ (несмотря на постоянное лечение ингибиторами АПФ (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА) в одном исследовании и иАПФ или БРА с добавлением одного антигипертензивного препарата в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином 10 мг либо плацебо. До 12-й недели в обоих исследованиях дапаглифлозин 10 мг в комбинации с обычным противодиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического АД в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.

Безопасность применения препарата для сердечно-сосудистой системы. В рамках клинической программы был проведен метаанализ сердечно-сосудистых явлений. В ходе клинической программы 34,4% пациентов имели на исходном уровне в анамнезе сердечно-сосудистое заболевание (кроме АГ) и 67,9% — артериальную гипертензию. Независимый экспертный комитет рассмотрел случаи явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Первичной конечной точкой было время до первого возникновения одного из следующих последствий: смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, инсульт, инфаркт миокарда (ИМ) или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Первичные эпизоды возникали с частотой 1,62% на пациенто-лет у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, и 2,06% на пациенто-лет у пациентов, получавших терапию сравнения. Отношение рисков группы дапаглифлозина и группы терапии сравнения составило 0,79 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,58; 1,07), что в этом анализе свидетельствовало о том, что применение лекарственного средства Форксига не связано с повышением риска развития сердечно-сосудистых явлений у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа. Сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт наблюдались с отношением рисков 0,77 (95% ДИ 0,54; 1,10).

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек средней степени тяжести (рСКФ от ≥30 до <60 мл/мин/1,73 м2). Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с нарушением функции почек средней степени (252 пациента со средней рСКФ 45 мл/мин/1,73 м2). Средние показатели изменения уровней HbA1с от исходного уровня у пациентов этой категории через 24 нед составляли –0,44 и –0,32% в группе дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно.

Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥9%. В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥9,0% монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг (откорректированное среднее изменение от исходного уровня: –2,04 и 0,19% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно) и применения дапаглифлозина дополнительно к лечению метформином (откорректированное среднее изменение от исходного уровня: –1,32 и –0,53% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) приводило к статистически значимому снижению уровней HbA1с на 24-й неделе.

Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательства по предоставлению результатов исследований дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей при лечении сахарного диабета ІІ типа (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Фармакокинетика. Всасывание. Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывается после перорального применения. Cmax дапаглифлозина в плазме крови обычно достигалась в течение 2 ч после применения препарата натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUC дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг∙ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало Cmax дапаглифлозина на 50% и увеличивало Тmax на ≈1 ч, но не меняло показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, препарат Форксига можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Дапаглифлозин связывается с белками на ≈91%. При различных заболеваниях связывание препарата с белками не менялось (например при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.

Биотрансформация. Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-О-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-О-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают глюкозоснижающее действие. Образование дапаглифлозина 3-O-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл значительной роли в клиренсе.

Выведение. Средний конечный T½ из плазмы крови для дапаглифлозина у здоровых участников исследования составил 12,9 ч после однократного приема внутрь дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введенного в/в, составлял 207 мл/мин. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой, причем <2% дапаглифлозина выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг [14С] меченного дапаглифлозина выводилось 96% дозы: 75% — с мочой и 21% — с калом. Около 15% дозы выводилось с калом в неизмененном виде.

Линейность. Влияние дапаглифлозина увеличивалось пропорционально повышению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторной суточной дозировке на протяжении до 24 нед.

Особые популяции

Нарушение функции почек. Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина 1 раз в сутки в течение 7 дней) у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (что определяется по плазменному клиренсу йогексола) была на 32; 60 и 87% соответственно выше таковой у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек. У пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени выводилось глюкозы 85; 52; 18 и 11 г/сут соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были выше на 12 и 36% соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда — Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40 и 67% соответственно выше, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста ≥65 лет. У лиц в возрасте <70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдалось. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи с возрастным снижением функции почек. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов в возрасте ˃70 лет.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетика в популяции пациентов детского возраста не изучалась.

Пол. Средний показатель AUC для дапаглифлозина у женщин оценивали на ≈22% выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность. Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.

Масса тела. Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Итак, пациенты с недостаточной массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а лица с избыточной массой тела — несколько сниженную экспозицию препарата. Однако различия в экспозиции не считались клинически значимыми.

ПОКАЗАНИЯ

препарат Форксига показан взрослым пациентам старше 18 лет с сахарным диабетом ІІ типа для улучшения гликемического контроля как:

монотерапия. Когда диета и физические упражнения не обеспечивают достаточного гликемического контроля у пациентов, для которых применение метформина считается невозможным из-за непереносимости препарата;

дополнительная комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими лекарственными средствами, включая инсулин, когда эти препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточного гликемического контроля.

ПРИМЕНЕНИЕ

дозировка

Монотерапия и дополнительная комбинированная терапия. Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии и дополнительной комбинированной терапии в сочетании с другими гипогликемическими лекарственными средствами, включая инсулин. При применении дапаглифлозина в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Особые популяции

Нарушение функции почек. Эффективность применения дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность препарата снижается у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и, вероятно, отсутствует у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек. Препарат Форксига не рекомендуется для применения у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени (пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин или рассчитанной СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Пациентам с легким нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно повысить до 10 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Коррекции дозы препарата в связи с возрастом пациента не требуется. Назначая препарат, следует учитывать функцию почек и риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Из-за ограниченного терапевтического опыта применения препарата у пациентов в возрасте >75 лет начинать лечение дапаглифлозином таких больных не рекомендуется.

Дети. Безопасность и эффективность дапаглифлозина у детей в возрасте от 0 до ˂18 лет в настоящее время не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения. Препарат Форксига можно принимать внутрь 1 раз в сутки в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

резюме профиля безопасности. В запланированном заранее объединенном анализе 13 плацебо-контролируемых исследований рассматривались данные 2360 пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2295 пациентов, принимавших плацебо.

Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, которая зависела от вида основной терапии, проводимой в каждом исследовании. Частота незначительных эпизодов гипогликемии была схожей между группами лечения, включая группу плацебо, за исключением исследований с дополнительным лечением сульфонилмочевиной и инсулином. Комбинированное лечение с сульфонилмочевиной и добавлением инсулина обусловливало более высокую частоту гипогликемии (см. ниже Гипогликемия).

Табличный перечень нежелательных реакций. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях идентифицированы нежелательные реакции, указанные в табл. 4. Установлено, что ни одна из них не была дозозависимой. Нежелательные реакции классифицируются по частоте и системам органов. Категории частоты определялись согласно следующим критериям: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 4. Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованияха

Система органов Очень часто Часто* Нечасто** Редко
Инфекции и инвазии   Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов*, б, в

Инфекции мочевыводящих путей*, б, г

Грибковая инфекция**  
Со стороны обмена веществ и питания Гипогликемия (при применении в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином) б   Уменьшение объема внеклеточной жидкостиб,д

Жажда**

Диабетический кетоацидозз
Нарушения со стороны нервной системы   Головокружение    
Со стороны пищеварительной системы     Запор**

Сухость во рту**

 
Со стороны кожи и ее производных   Сыпьи    
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани   Боль в спине*    
Со стороны почек и мочевыводящих путей   Дизурия

Полиурия*,е

Никтурия**

Нарушение функции почек**,б

 
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез     Зуд в области вульвы и влагалища**

Зуд в области половых органов**

 
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований   Повышенный гематокритё

Сниженный почечный клиренс креатининаб

Дислипидемияж

Повышенный уровень креатинина в крови** б, повышенный уровень мочевины**, уменьшение массы тела**  

аВ таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 нед (краткосрочные данные), независимо от оказания неотложной помощи в случае повышения или снижения уровня глюкозы в крови.

бДополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже.

вК вульвовагиниту, баланиту и сопутствующим инфекциям половых органов относятся, например, такие предварительно определенные термины преимущественного использования: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, кандидоз половых органов, инфекция половых органов, инфекция мужских половых органов, инфекция пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

гК инфекциям мочевыводящих путей относятся следующие термины преимущественного использования, которые приведены в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

дК снижению объема внеклеточной жидкости относятся, например, такие предварительно определеные термины преимущественного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.

еК полиурии относятся следующие термины преимущественного использования: поллакиурия, полиурия, увеличение объема мочеиспускания.

ёСредние изменения от исходного уровня гематокрита составили 2,30% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с –0,33% в случае применения плацебо. Показатели гематокрита >55% наблюдались у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.

жСредние изменения в процентах от исходного уровня в случае применения дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо составляли соответственно: общий ХС 2,5% против 0,0%; ХС ЛПВП 6,0% против 2,7%; ХС ЛПНП 2,9% против –1,0%; ТГ –2,7% против –0,7%.

зСм. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

иПобочная реакция была установлена в ходе пострегистрационного наблюдения. Приведенные ниже термины преимущественного применения, касающиеся сыпи, перечислены в порядке частоты повторяемости в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, сыпь с зудом, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь и эритематозная сыпь. В активно- и плацебо-контролируемых клинических исследованиях (дапаглифлозин, N=5936; все контроли, N=3403) частота сыпи была подобной при применении дапаглифлозина (1,4%) и всех контрольных препаратов (1,4%).

*Наблюдались у ≥2% пациентов и на ≥1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

**Оценены исследователем как возможно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдались у ≥0,2% пациентов и на ≥0,1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия. Частота случаев гипогликемии зависела от вида базовой терапии, применявшейся в каждом исследовании.

В исследованиях применения дапаглифлозина в качестве монотерапии как дополнение к метформину или дополнение к ситаглиптину (с метформином или без) частота незначительных эпизодов гипогликемии была практически одинаковой (<5%) в различных группах лечения, включая плацебо, в течение периода лечения продолжительностью до 102 нед. Во всех исследованиях значительные эпизоды гипогликемии отмечали нечасто и с сопоставимой частотой в группах лечения дапаглифлозином и плацебо. В исследованиях комбинаций с сульфонилмочевиной и инсулином частота гипогликемии была выше.

В исследовании комбинации с глимепиридом на 24-й и 48-й неделе незначительные эпизоды гипогликемии чаще выявляли в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и глимепиридом (6,0 и 7,9% соответственно), чем в группе плацебо и глимепирида (2,1 и 2,1% соответственно).

В исследовании комбинации с инсулином эпизоды выраженной гипогликемии отмечали у 0,5 и 1,0% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и инсулин на 24-й и 104-й неделе соответственно, и у 0,5% пациентов, принимавших плацебо и инсулин, на 24-й и 104-й неделе. На 24-й и 104-й неделе незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались соответственно у 40,3 и 53,1% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и инсулин, и у 34,0 и 41,6% пациентов, принимавших плацебо и инсулин.

В исследовании комбинации с метформином и сульфонилмочевиной продолжительностью до 24 нед эпизодов выраженной гипогликемии не зарегистрировано. Незначительные эпизоды гипогликемии выявлены у 12,8% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и метформин и сульфонилмочевину, и у 3,7% пациентов, принимавших плацебо и метформин и сульфонилмочевину.

Уменьшение объема межклеточной жидкости. Реакции, связанные с развитием уменьшения объема межклеточной жидкости (в том числе сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии или артериальной гипотензии) наблюдались у 1,1 и 0,7% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно; серьезные реакции наблюдались у <0,2% пациентов и распределились по частоте поровну между группами лечения дапаглифлозина 10 мг и плацебо.

Вульвовагинит, баланит и инфекции, связанные с половой системой. Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов выявлены у 5,5 и 0,6% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были легкими или средней тяжести, у пациентов отмечали ответ уже при первом курсе стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще выявляли у женщин (8,4 и 1,2% в случае применения дапаглифлозина и плацебо соответственно), а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

Инфекции мочевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечали у пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (4,7% против 3,5% соответственно). В большинстве случаев инфекции были легкими или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ уже при первом курсе стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще развивались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

Повышение уровня креатинина. Побочные реакции, связанные с повышением уровня креатинина, объединялись в одну группу (например снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови и снижение СКФ). Реакции этой группы наблюдались у 3,2 и 1,8% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или легкой почечной недостаточностью (исходная рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2) реакции этой группы отмечали у 1,3 и 0,8% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции чаще развивались у пациентов с исходной рСКФ ≥30 и <60 мл/мин/1,73 м2 (18,5% в случае применения дапаглифлозина 10 мг и 9,3% — плацебо).

Дополнительное обследование пациентов с нежелательными явлениями со стороны почек показало, что у большинства из них изменение уровня креатинина в плазме крови по сравнению с исходным значением составляло ≤0,5 мг/дл. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было преходящим на фоне продолжения лечения или исчезало после его отмены.

Гормон паращитовидных желез (паратгормон). Наблюдалось незначительное повышение уровня паратгормона в плазме крови, которое было более выраженным у пациентов с высокими исходными концентрациями паратгормона. Исследование минеральной плотности костной ткани у пациентов с нормальной функцией почек или незначительным ее нарушением показало отсутствие потери костной ткани в течение 2-летнего периода лечения.

Злокачественные новообразования. Во время клинических исследований общая доля пациентов со злокачественными опухолями или опухолями неуточненной этиологии была примерно одинаковой среди тех, кто принимал дапаглифлозин (1,50%), и тех, кто принимал плацебо/препарат сравнения (1,50%); признаков канцерогенности или мутагенности в исследованиях на животных не выявлено. По результатам рассмотрения случаев опухолей, которые выявляли в различных системах органов, относительный риск, ассоциированный с дапаглифлозином, в некоторых случаях был >1 (опухоли мочевого пузыря, предстательной железы и молочной железы), а в других случаях и <1 (например опухоли системы крови и лимфатической системы, яичника и мочевыводящих путей), не вызывая общего повышения риска опухолей, ассоциированного с дапаглифлозином. Повышенный/сниженный риск не был статистически значимым ни для одной из систем органов. Учитывая отсутствие выявления опухолей в доклинических исследованиях, а также короткий латентный период от первого применения исследуемого препарата до установления диагноза опухоли, причинно-следственная связь считается маловероятной. Численное преимущество в частоте опухолей молочной железы, мочевого пузыря и предстательной железы необходимо оценивать с осторожностью, проблема будет дополнительно изучаться в пострегистрационных исследованиях.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Среди пациентов в возрасте ≥65 лет нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью, отмечены у 7,7% пациентов, принимавших дапаглифлозин, и у 3,8% пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частой нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек, было повышение уровня креатинина в плазме крови. Большинство из этих реакций были преходящими и обратимыми. Нежелательные реакции уменьшения объема внеклеточной жидкости (чаще всего зарегистрированы как артериальная гипотензия) выявлены у 1,7 и 0,8% пациентов в возрасте ≥65 лет, которые принимали дапаглифлозин или плацебо соответственно.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет контролировать соотношением польза/риск применения препарата. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

применение у пациентов с нарушением функции почек. Эффективность применения дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность препарата снижается у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и, вероятно, отсутствует у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Среди пациентов с умеренным нарушением функции почек (пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин или рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2), которые получали дапаглифлозин, побочные реакции в виде повышения уровня креатинина, фосфора, ПТГ и появления артериальной гипотензии наблюдались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Препарат Форксига не рекомендуется для применения у лиц с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени (пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин или рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2). Применение препарата Форксига не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин или рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией заболевания почек.

Мониторинг функции почек рекомендуется в следующих случаях:

  • перед началом лечения дапаглифлозином и по крайней мере 1 раз в год после начала лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА);
  • перед началом применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут ухудшить функцию почек, а также периодически после начала применения препаратов;
  • при показателях почечной функции, приближающихся к значениям нарушения функции почек средней степени тяжести, по крайней мере 2–4 раза в год. В случае, если показатели функции почек опускаются ниже уровней клиренса креатинина <60 мл/мин или рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, применение дапаглифлозина следует прекратить.

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Опыт применения препарата в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина увеличивается у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Применение у пациентов с риском развития уменьшения объема межклеточной жидкости, артериальной гипотензии и/или электролитного дисбаланса. Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин повышает уровень диуреза, что сопровождается умеренным снижением АД (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), что может быть более выражено у пациентов с очень высоким уровнем глюкозы в крови.

Дапаглифлозин не рекомендуется для применения у пациентов, получающих петлевые диуретики, или лиц с уменьшением объема межклеточной жидкости, например в связи с острыми заболеваниями (такими как заболевания ЖКТ). Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых резкое снижение АД, вызванное применением дапаглифлозина, может представлять опасность, например лицам с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, пациентам с артериальной гипотензией в анамнезе, принимающих антигипертензивные лекарственные средства, или лицам пожилого возраста. Пациентам, получающим дапаглифлозин и имеющим сопутствующие заболевания, которые могут привести к развитию уменьшения объема межклеточной жидкости, рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например физикальное обследование, измерение АД, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до тех пор, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будет устранено (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Диабетический кетоацидоз. В ходе клинических исследований и в пострегистрационный период были получены сообщения о редких случаях диабетического кетоацидоза, в том числе угрожающего жизни, у пациентов, которые принимали ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Неизвестно, возникает ли диабетический кетоацидоз чаще при применении более высоких доз дапаглифлозина.

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При возникновении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы в крови, необходимо немедленно обследовать пациента на предмет наличия кетоацидоза.

При наличии подозрения на диабетический кетоацидоз или при его диагностике лечение дапаглифлозином следует немедленно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения крупных хирургических вмешательств или по поводу серьезных острых заболеваний, лечение следует приостановить. В обоих случаях лечение дапаглифлозином можно восстановить после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения дапаглифлозином следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития диабетического кетоацидоза, относятся лица с низким функциональным резервом бета-клеток (например пациенты с сахарным диабетом II типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, которые могут приводить к ограниченному потреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с возросшей потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ингибиторы иНЗКТГ2 таким пациентам следует с осторожностью.

Возобновлять лечение иНЗКТГ2 пациентам с предварительно перенесенным диабетическим кетоацидозом, возникшим во время лечения иНЗКТГ2, не рекомендуется, кроме случаев, когда четко выявлен и устранен другой фактор развития этой патологии.

Сахарный диабет I типа

Безопасность и эффективность применения дапаглифлозина пациентам с сахарным диабетом 1 типа установлены не были, а потому не следует применять дапаглифлозин для лечения пациентов с сахарным диабетом I типа. Некоторые данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют о том, что диабетический кетоацидоз возникает с общей частотой у пациентов с сахарным диабетом I типа, которые получают иНЗКТГ2.

Инфекции мочевыводящих путей. Развитие инфекций мочевыводящих путей чаще наблюдалось в случае применения дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо в объединенном анализе до 24 нед (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пиелонефрит был нечастым явлением и возникал с такой же частотой, как и в контрольной группе пациентов. Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при пиелонефрите или уросепсисе может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозина.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). У пациентов пожилого возраста чаще отмечают нарушения функции почек и/или проводят терапию антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызвать изменения функции почек, такими как ингибиторы АПФ и БРА II типа. Для лиц пожилого возраста предоставляются те же рекомендации относительно функции почек, что и для всех пациентов (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Среди пациентов в возрасте ≥65 лет, получавших лечение дапаглифлозином, чаще, чем в группе плацебо, наблюдались побочные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью. Наиболее частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось и которая была связана с функцией почек, было повышение уровня креатинина в плазме крови; большинство из этих реакций были преходящими и обратимыми (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками. У лиц в возрасте ≥65 лет, получавших лечение дапаглифлозином, чаще отмечали нежелательные реакции, связанные с развитием уменьшения объема межклеточной жидкости (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Терапевтический опыт применения препарата у пациентов в возрасте >75 лет ограничен, поэтому начинать лечение дапаглифлозином в этой популяции не рекомендуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Сердечная недостаточность. Опыт применения препарата у пациентов с сердечной недостаточностью I–II класса по классификации NYHA ограничен, а опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV класса по классификации NYHA отсутствует.

Применение у пациентов, получавших лечение пиоглитазоном. Хотя причинно-следственная связь между применением дапаглифлозина и развитием рака мочевого пузыря маловероятна (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), в качестве меры предосторожности дапаглифлозин не рекомендуется для применения у пациентов, одновременно принимающих пиоглитазон. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном риске развития рака мочевого пузыря у лиц с сахарным диабетом, получавших лечение пиоглитазоном.

Повышение уровня гематокрита. При лечении дапаглифлозином отмечали случаи повышенного уровня гематокрита (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), поэтому соблюдение осторожности при применении препарата у пациентов с уже повышенными уровнями гематокрита является оправданным.

Ампутации нижних конечностей. В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими иНЗКТГ2 отмечали увеличение количества случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальца стопы). Неизвестно, является ли это классовым эффектом препаратов. Важно рекомендовать пациентам стандартный профилактический уход за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.

Оценка лабораторных анализов мочи. Из-за механизма действия препарата у пациентов, получающих препарат Форксига, будут отмечать положительные результаты анализа глюкозы в моче.

Лактоза. Таблетки содержат лактозу безводную. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Данных по применению дапаглифлозина у беременных нет. Исследования на крысах показали токсическое воздействие препарата на почки в ходе их развития в период, который соответствует ІІ и ІІІ триместру беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во ІІ и ІІІ триместр беременности. При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и/или его метаболиты в грудное молоко. Фармакодинамические/токсикологические исследования выявили проникновение дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства в период грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять в период кормления грудью.

Репродуктивная функция. Влияние дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении препарата в любой исследуемой дозе.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат Форксига не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

фармакодинамические взаимодействия

Диуретики. Применение дапаглифлозина может повышать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также повышать риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина. Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как препараты сульфонилмочевины, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином может быть целесообразным применение более в низких дозах инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Фармакокинетические взаимодействия. Метаболизм дапаглифлозина проходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1А9 (UGT1А9).

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин не подавлял изоферменты цитохрома Р450 (CYP) CYP 1А2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4 и не индуцировал CYP 1A2, CYP 2B6 или CYP 3A4. Таким образом, предполагается, что дапаглифлозин будет менять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин. Исследования по изучению взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не меняется под влиянием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибоза, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина.

После одновременного применения дапаглифлозина и рифампицина (индуктора различных активных переносчиков и ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22% системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении препарата с другими индукторами (например карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные средства. В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, дапаглифлозин не менял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) и варфарина (S-варфарина, субстрата CYP 2C19) или антикоагулянтые эффекты варфарина, которые оценивали с помощью международного нормализованного отношения. Сочетание разовой дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата CYP 3A4) приводило к увеличению на 19% AUC симвастатина и увеличению на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглуцитол (1,5-AG). Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, так как показатели 1,5-AG являются недостоверными для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемического контроля следует воспользоваться альтернативными методами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

дапаглифлозин не продемонстрировал никаких признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении одноразовых доз до 500 мг (в 50 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека). У этих участников исследования выявляли глюкозу в моче в течение дозозависимого периода (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без случаев дегидратации, артериальной гипотензии, электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого действия на интервал Q–Tc. Частота развития гипогликемии была подобна таковой в группе применения плацебо. В клинических исследованиях, в которых применяли дозы до 100 мг 1 раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека) в течение 2 нед здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом ІІ типа, частота гипогликемии была несколько выше, чем в группе применения плацебо, и не была дозозависимой. Частота побочных явлений, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была подобна частоте в группе применения плацебо; клинически значимые дозозависимые изменения лабораторных показателей, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в плазме крови, не отмечались. В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучали.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре до 25 °С.

Дата добавления: 21.01.2019 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Цены на ФОРКСИГА в городах Украины

Винница 1050.96 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 731.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Винница, просп. Юности, 20/73, тел.: +380432467803

Днепр 915.39 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 728.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Днепропетровск, просп. Слобожанский, 97

Житомир 1508.45 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 734.96 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Житомир, ул. Шевченко Тараса, 12

Запорожье 760.93 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 731.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Запорожье, шоссе Ореховское, 10, тел.: +380612190325

Ивано-Франковск 807.83 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 754.12 грн./уп.
«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Ивано-Франковск, ул. Галицкая, 139А, тел.: +380634602064

Киев 869.59 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 649.52 грн./уп.
«ЛАСКАВА» Киев, просп. Оболонский, 22В, тел.: +380506690880

Кропивницкий 2256.75 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 2256.75 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Кировоград, ул. Попова Космонавта, 9Д, тел.: +380503029243

Луцк 1902.4 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 839.35 грн./уп.
«ВОЛЫНЬФАРМ» Луцк, просп. Воли, 4, тел.: +380332727396

Львов 885.64 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 731.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Львов, ул. Под Дубом, 7Б, тел.: +380632195338

Николаев 1164.47 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 754.12 грн./уп.
«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Николаев, ул. Пограничная, 246, тел.: +380634601950

Одесса 811.31 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 731.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Одесса, ул. Нежинская, 54, тел.: +380487268926

Полтава 1790.79 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 723.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Полтава, ул. Великотырновская, 39А, тел.: +380631867581

Ровно 1286.17 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 731.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Ровно, ул. Гагарина Юрия, 26, тел.: +380362460980

Сумы 1103.08 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 721.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Сумы, ул. Горького Максима, 39, тел.: +380542631840

Тернополь 951.19 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 731.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Тернополь, ул. Живова, 9А, тел.: +380352434245

Ужгород 883 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 853.7 грн./уп.
«D.S.» Ужгород, просп. Свободы, 45

Харьков 2014.45 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 731.5 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Харьков, ул. Сумская, 73, тел.: +380577140411

Херсон 1525.12 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 766.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Херсон, ул. Греческая, 40, тел.: +380552495106

Хмельницкий 1505.35 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 753.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Хмельницкий, ул. Проскуровского Подполья, 71, тел.: +380382650845

Черкассы 1246.32 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 768.99 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Черкассы, ул. Героев Днепра, 23, тел.: +380677713964

Чернигов 1074.46 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 737.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Чернигов, ул. Шевченко, 22, тел.: +380462230396

Черновцы 835.5 грн./уп.

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 30, AstraZeneca ..... 754.12 грн./уп.
«1 СОЦИАЛЬНА АПТЕКА» Черновцы, ул. Энтузиастов, 2А, тел.: +380372907068