0
UA | RU

Форксига (Forxiga)

Состав и форма выпуска

ВеществоКоличество
Дапаглифлозин5 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремния диоксид, магния стеарат, опадрай ІІ жёлтый.
№ UA/13302/01/01 от 30.11.2018
По рецепту
ВеществоКоличество
Дапаглифлозин10 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремния диоксид, магния стеарат, опадрай ІІ жёлтый..
№ UA/13302/01/02 от 30.11.2018
По рецепту
Классификация
Лекарственные средства
Активное вещество

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Механизм действия. Дапаглифлозин — высокомощный (Ki: 0,55 нМ), селективный и обратимый ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2).

НЗКТГ2 селективно экспрессируется в почках с отсутствием экспрессии в 70 других тканях, включая печень, скелетные мышцы, жировую ткань, молочную железу, мочевой пузырь и головной мозг. НЗКТГ2 является основным переносчиком, отвечающим за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата назад в кровоток. Несмотря на наличие гипергликемии при сахарном диабете ІІ типа, реабсорбция отфильтрованной глюкозы продолжается. Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови с помощью снижения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Это выведение глюкозы (глюкуретический эффект) наблюдается после первой дозы препарата, продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется на протяжении лечения. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Дапаглифлозин не затрагивает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и влияния инсулина. В клинических исследованиях препарата Форксига наблюдается улучшение функции β-клеток (β-клетки HOMA) при оценке модели гомеостаза.

Выведение глюкозы с мочой (глюкурез), индуцированное дапаглифлозином, ассоциировано с потерей калорий и уменьшением массы тела. Угнетение совместной транспортировки глюкозы и натрия дапаглифлозином также ассоциируется с незначительным диурезом и временным выделением натрия с мочой.

Дапаглифлозин не подавляет другие переносчики глюкозы (что важно для транспортировки глюкозы в периферические ткани) и в >1400 раз более селективный относительно НЗКТГ2 по сравнению с НЗКТГ1, главным переносчиком в кишечнике, отвечающим за абсорбцию глюкозы.

Фармакодинамические эффекты. У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом ІІ типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Около 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сут) при применении дапаглифлозина 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа в течение 12 нед. У пациентов с сахарным диабетом ІІ типа, получавших дапаглифлозин 10 мг/сут в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.

Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа достигает ≈375 мл/сут. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным повышением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови. На 24-й неделе снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность. Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2-го типа.

Было проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом ІІ типа с целью оценки эффективности и безопасности препарата Форксига; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В 12 исследованиях период лечения составлял 24 нед, в 8 долгосрочных продолжениях — от 24 до 80 нед (до общей продолжительности исследования 104 нед) в одном исследовании период лечения был 28 нед, а еще в одном исследовании продолжительность лечения составляла 52 нед с долгосрочным продолжением 52 и 104 нед (общая продолжительность исследования — 208 нед). Средняя продолжительность заболевания участников с сахарным диабетом составляла 1,4–16,9 года. У 50% пациентов отмечали легкое нарушение функции почек, а у 11% — нарушения функции почек средней тяжести. 51% участников составляли мужчины, 84% относились к европеоидной расе, 8% — к монголоидной, 4% — к негроидной и 4% — к другим этническим группам. У 81% участников индекс массы тела (ИМТ) составлял ≥27. Кроме этого, проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета ІІ типа и АГ.

Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17 160 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с/без диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые события и события, связанные с почками.

Гликемический контроль

Монотерапия. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 нед (с дополнительным периодом продолжения) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии препаратом Форксига у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета ІІ типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p<0,0001) снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо (см. табл. 1).

В период продолжения снижение уровня HbA1c сохранялось до 102-й недели включительно (среднее изменение от исходного уровня с поправкой –0,61 и –0,17% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1. Результаты через 24 нед (ПВДОСа) плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозина в качестве монотерапии

Монотерапия
Показатель Дапаглифлозин

10 мг

Плацебо
Nб 70 75
HbA1c (%)

Исходный уровень (средний)

8,01

7,79

Изменение от исходного уровня в –0,89 –0,23
Разница по сравнению с плацебов (95% ДИ) –0,66*

(–0,96; –0,36)

 
Пациенты (%), у которых достигнут HbA1c <7%

Откорректировано для исходного уровня

50,8§

31,6

Масса тела, кг
Исходный уровень (средний) 94,13 88,77
Изменение от исходного уровняв –3,16 –2,19
Разница по сравнению с плацебов (95% ДИ) –0,97

(–2,20; 0,25)

 

а ПВДОС — перенос вперед данных последнего наблюдения (перед лечением пролеченных пациентов).

б Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы 1 дозу лекарственного средства, исследуемого в кратковременном двойном слепом периоде исследования.

в Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.

*p-значение <0,0001 по сравнению с плацебо.

§ Не оценивалось в отношении статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.

Дополнительная комбинированная терапия. В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования для получения доказательства не меньшей эффективности исследуемого препарата (с периодами продолжения 52 и 104 нед) действие лекарственного средства Форксига оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид), при добавлении к метформину у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c >6,5% и ≤10%). Результаты свидетельствовали о подобном среднем снижении HbA1c от исходного уровня через 52 нед по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не меньшую эффективность исследуемого препарата. Через 104 нед откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составило –0,32% для дапаглифлозина и –0,14% для глипизида. Через 208 нед откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составило –0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 нед у значительно меньшей части пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5; 4,3 и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8; 47,0 и 50,0% соответственно). Доля пациентов, продолжавших принимать участие в исследовании на момент 104 и 208 нед, составляла 56,2 и 39,7% для группы лечения дапаглифлозином и 50,0 и 34,6% — для группы лечения глипизидом.

Дапаглифлозин как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 нед по сравнению с плацебо (p <0,0001).

Уменьшение HbA1c, которое наблюдалось на 24-й неделе, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 нед (глимепирид) и до 104 нед (инсулин). Через 48 нед при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня для дапаглифлозина 10 мг и плацебо составляло –0,30 и 0,38% соответственно. В исследовании с добавлением метформина снижение HbA1c сохранялось через 102 нед (откорректированное среднее изменение от исходного уровня –0,78 и 0,02% для препарата в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 нед при применении инсулина (с дополнительным приемом пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня уменьшения HbA1c составило –0,71 и –0,06% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 нед доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, и составила в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее повышение дозы составило 10,5 и 18,3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 нед соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 нед, составляла 72,4% в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и 54,8% — в группе плацебо.

Применение комбинации с метформином у ранее нелеченных больных. Всего 1236 ранее нелеченных больных с недостаточно контролируемым сахарным диабетом ІІ типа (HbA1c ≥7,5 и ≤12%) принимали участие в двух исследованиях с активным контролем, продолжавшихся 24 нед, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином для ранее нелеченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными препаратами.

Лечение дапаглифлозином 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг/сут) обеспечило значительное улучшение HbA1c по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами (табл. 2) и повлекло большее снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами) и массы тела (по сравнению с метформином).

Таблица 2. Результаты на 24-й неделе (ПВДОСа) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у ранее нелеченных пациентов

Параметр Дапаглифлозин

10 мг

+

метформин

Дапаглифлозин 10 мг Метформин
N b 211b 219b 208b
HbA1c,%

Начальный (среднее)

Изменение от начальногоc

Разница по сравнению с дапаглифлозиномс (95% ДИ)

Разница по сравнению с метформиномc

(95% ДИ)

9,10

–1,98

–0,53* (–0,74; –0,32)

–0,54* (–0,75; –0,33)

9,03

–1,45

–0,01

(–0,22; 0,20)

9,03

–1,44

a ПВДОС — перенос вперед данных последнего наблюдения.

b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу в двойном слепом исследовании во время кратковременного двойного слепого периода.

c Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.

*p-значение <0,0001.

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения. В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом при монотерапии метформином (HbA1c ≥8% и ≤12%). Во всех группах лечения снизился уровень HbA1c по сравнению с исходным. Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно (табл. 3).

Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения по сравнению с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)

Параметр Дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки+

эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг

1 раз в неделю

Дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки

+

плацебо 1 раз в неделю

Эксенатид пролонгированного высвобождения

2 мг 1 раз в неделю

+

плацебо 1 раз в сутки

N 228 230 227
HbA1c,%

Изначально

(среднее)

Изменение от начальногоa

9,29

–1,98

9,25

–1,39

9,26

–1,60

Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и отдельными препаратами (95% ДИ)   –0,59*

(–0,84; –0,34)

–0,38**

(–0,63; –0,13)

Пациенты (%), достигшие HbA1c <7% 44,7 19,1 26,9
Масса тела, кг

Изначально (среднее)

Изменение от начальногоa

92,13

–3,55

90,87

–2,22

89,12

–1,56

Средняя разница изменения от исходного между комбинацией и отдельными препаратами (95% ДИ)   –1,33*

(–2,12; –0,55)

–2,00*

(–2,79; –1,20)

N — количество пациентов. ДИ — доверительный интервал.

a Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение, и разница между группами лечения в изменении от начальных значений на 28-й неделе моделируются с помощью смешанной модели с повторяющимися измерениями, включая лечение, регион, начальный уровень HbA1c (<9,0% или ≥9,0%), неделю и понедельное лечение как фиксированные факторы и начальное значение как ковариату.

*p <0,001.

**p <0,01.

p-значение — все скорректированные р-значения для множества.

Анализы исключают измерения после терапии спасения и после досрочного прекращения применения исследуемого препарата.

Уровни глюкозы в плазме крови натощак. Применение дапаглифлозина 10 мг в виде монотерапии или в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (от –1,90 до –1,20 ммоль/л [от –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до –0,21 ммоль/л [от –6,0 до –3,8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался в 1-ю неделю лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до 104-й недели включительно.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению уровня глюкозы в плазме натощак на 28-й неделе: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл) по сравнению с –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) в случае применения дапаглифлозина отдельно (р<0,001) и –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) в случае применения эксенатида отдельно (р<0,001).

Уровни глюкозы в плазме крови после приема пищи. Лечение дапаглифлозином 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом привело к статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи через 24 нед с сохранением этих показателей до 48-й недели.

Лечение дапаглифлозином 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи на 24-й неделе, сохранявшееся до 48-й недели.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значимое снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном тесте на 28-й неделе по сравнению с отдельными препаратами.

Масса тела. Дапаглифлозин 10 мг как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела через 24 нед (p<0,0001). Эти эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. Через 48 нед отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина как дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) составляло –2,22 кг. Через 102 нед отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина как дополнение к метформину или инсулину составляло –2,14 и –2,88 кг соответственно.

В активно контролируемом исследовании по доказательству не меньшей эффективности исследуемого препарата дапаглифлозин как дополнение к метформину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела по сравнению с глипизидом: –4,65 кг через 52 нед (p<0,0001), которое сохранялось через 104 и 208 нед (–5,06 и –4,38 кг соответственно).

Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала существенное уменьшение массы тела по сравнению с терапией каждым из препаратов в отдельности (см. табл. 3).

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости у пациентов в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и метформином по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение препаратом Форксига и метформином обусловило численное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, по данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.

АД. Согласно данным запланированного заранее объединенного анализа 13 плацебо-контролируемых исследований лечение дапаглифлозином 10 мг обусловило изменение систолического АД от исходного уровня –3,7 мм рт. ст. и диастолического АД –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического и –0,5 мм рт. ст. для диастолического АД в группе плацебо на 24-й неделе. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 нед.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического АД на 28-й неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (–1,8 мм рт. ст., р<0,05) и эксенатида пролонгированного высвобождения отдельно (–1,2 мм рт. ст., р<0,01).

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях всего 1062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом ІІ типа и АГ (несмотря на постоянное лечение ингибиторами АПФ (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА) в одном исследовании и иАПФ или БРА с добавлением одного антигипертензивного препарата в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг либо плацебо. До 12-й недели в обоих исследованиях дапаглифлозин 10 мг в комбинации с обычным противодиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического АД в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.

В специальном исследовании у больных сахарным диабетом с рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м2 лечения дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического АД на 24-й неделе: –4,8 мм рт. ст. по сравнению с плацебо –1,7 мм рт. ст. (р<0,05).

Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая болезнь почек 3A) (рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м2). Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рСКФ ≥45 мл/мин/1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2 с недостаточным гликемическим контролем при обычном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (табл. 4).

Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом с рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м2 на 24-й неделе

Показатель Дапаглифлозина

10 мг

Плацебоа
Nб 159 161
HbA1c (%)

Исходный уровень (средний)

Изменение от исходного уровня б

Разница по сравнению с плацебоб

(95% ДИ)

8,35

–0,37

–0,34*

(–0,53; –0,15)

8,03

–0,03

Масса тела (кг)

Исходный уровень (средний)

Процентное изменение от исходного уровняв

Разница в процентах по сравнению с плацебов

(95% ДИ)

92,51

–3,42

–1,43*

(–2,15; –0,69)

88,30

–2,02

а Метформин или метформина гидрохлорид были частью обычного лечения у 69,4 и 64,0% пациентов для группы дапаглифлозина и плацебо соответственно.

б Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.

в Производные от среднего значения по методу наименьших квадратов, скорректированные на начальное значение.

*p <0,001

Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥9%. В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥9,0% монотерапия дапаглифлозином 10 мг (скорректированное среднее изменение от исходного уровня: –2,04% и 0,19% при применении дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно) и применение дапаглифлозина дополнительно к лечению метформином (скоррегированное среднее изменение от исходного уровня: –1,32% и –0,53% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) приводило к статистически значимому снижению уровней HbA1с на 24-й неделе.

Результаты со стороны сердечно-сосудистой системы и почек. Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые результаты при добавлении к текущей базовой терапии. У всех пациентов отмечали сахарный диабет 2-го типа и не менее двух других дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥55 лет для мужчин или ≥60 лет — для женщин и один или несколько из следующих факторов: дислипидемия, АГ или текущее употребление табака) или диагностированные сердечно-сосудистые заболевания.

Среди 17 160 рандомизированных пациентов у 6974 (40,6%) отмечали диагностированные сердечно-сосудистые заболевания и 10 186 (59,4%) не имели диагностированного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы в группу дапаглифлозина 10 мг и 8578 — плацебо, и находились под наблюдением в течение медианы в 4,2 года.

Средний возраст исследуемой популяции составил 63,9 года, 37,4% из них — женщины. В целом у 22,4% отмечали сахарный диабет в течение ≤5 лет, средняя продолжительность сахарного диабета составляла 11,9 года. Среднее значение HbA1c — 8,3%, среднее значение индекса массы тела — 32,1 кг/м2.

В начале исследования 10,0% пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Среднее значение рСКФ составило 85,2 мл/мин/1,73 м2, у 7,4% пациентов отмечали рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, и 30,3% пациентов — микро- или макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче (UACR) ≥30 до ≤300 или >300 мг/г соответственно).

Большинство (98%) пациентов применяли один антидиабетический препарат или более в начале исследования, в частности метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%).

Первичными комбинированными конечными точками являлись: время до первого возникновения одного из следующих последствий: сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события (Major Adverse Cardiac Events —MACE)) и время до первого события, которое включает госпитализацию в результате сердечной недостаточности или сердечно-сосудистую смерть. Вторичными конечными точками были почечная комбинированная конечная точка и смерть по любой причине.

Большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Дапаглифлозин 10 мг продемонстрировал результат не хуже плацебо относительно таких последствий, как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (односторонний р<0,001).

Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть. Дапаглифлозин 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо в предотвращении госпитализации вследствие сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией в результате сердечной недостаточности, отсутствует различие смертности относительно сердечно-сосудистой смерти.

Эффективность лечения дапаглифлозином над плацебо наблюдалась как у пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием, так и без, как с наличием сердечной недостаточности на начальном этапе, так и без, и была последовательной в разных подгруппах, в частности с учетом возраста, пола, функции почек (рСКФ) и региона.

Преимущества дапаглифлозина над плацебо не продемонстрированы для MACE (p=0,172). Почечную комбинированную конечную точку и смерть по любой причине не проверяли как часть процедуры подтверждающего тестирования.

Нефропатия. Дапаглифлозин снижал частоту событий компонентов подтвержденного устойчивого снижения рСКФ, терминальной стадии ХПН, почечной смерти и смерти от сердечно-сосудистой патологии. Разница между группами была обусловлена уменьшением количества событий почечных компонентов, устойчивым снижением рСКФ, терминальной стадией ХПН и почечной смертью. Отношение риска к времени возникновения нефропатии (устойчивое снижение рСКФ, терминальная стадия ХПН и почечная смерть) составило 0,53 (95% ДИ 0,43; 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин уменьшил количество новых эпизодов стойкой альбуминурии (отношение пределов функций риска 0,79 (95% ДИ 0,72; 0,87)) и привел к большей регрессии макроальбуминурии (отношение пределов функций риска 1,82 (95% ДИ 1,51; 2,20)) по сравнению с плацебо.

Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) отсрочило обязательства по предоставлению результатов исследований дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей при лечении сахарного диабета 2-го типа (о применении у детей см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Фармакокинетика. Всасывание. Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывается после перорального применения. Cmax дапаглифлозина в плазме крови обычно достигалась в течение 2 ч после применения препарата натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUC дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина 10 мг 1 раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг∙ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало Cmax дапаглифлозина на 50% и увеличивало Тmax на ≈1 ч, но не меняло показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, препарат Форксига можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Дапаглифлозин связывается с белками на ≈91%. При различных заболеваниях связывание препарата с белками не менялось (например при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.

Биотрансформация. Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-О-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-О-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают глюкозоснижающего действия. Образование дапаглифлозина 3-O-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл значительной роли в клиренсе.

Выведение. Средний конечный T½ из плазмы крови для дапаглифлозина у здоровых участников исследования составил 12,9 ч после однократного приема внутрь дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введенного в/в, составлял 207 мл/мин.

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой, причем <2% дапаглифлозина выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг [14С] меченного дапаглифлозина выводилось 96% дозы: 75% — с мочой и 21% — с калом. Около 15% дозы выводилось с калом в неизмененном виде.

Линейность. Влияние дапаглифлозина увеличивалось пропорционально повышению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторной суточной дозировке на протяжении до 24 нед.

Особые популяции. Нарушение функции почек. Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина 1 раз в сутки в течение 7 дней) у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (которая определяется по плазменному клиренсу йогексола) была на 32; 60 и 87% соответственно выше таковой у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек. У пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени выводилось глюкозы 85; 52; 18 и 11 г/сут соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были выше на 12 и 36% соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда — Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40 и 67% соответственно выше, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста ≥65 лет. У лиц в возрасте <70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдалось. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи с возрастным снижением функции почек. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов в возрасте 70 лет.

Дети. Фармакокинетика в популяции пациентов детского возраста не изучалась.

Пол. Средний показатель AUCss для дапаглифлозина у женщин оценивали на ≈22% выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность. Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.

Масса тела. Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Итак, пациенты с недостаточной массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а лица с избыточной массой тела — несколько сниженную экспозицию препарата. Однако различия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Показания Форксига

препарат Форксига показан взрослым для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2-го типа как дополнение к диете и физическим нагрузкам:

— в качестве монотерапии, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости препарата;

— в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета 2-го типа.

Результаты исследований по изучению сочетания препаратов, влияния на гликемический контроль и сердечно-сосудистые события, а также исследования популяций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакодинамика).

Применение Форксига

дозировка

Монотерапия и дополнительная комбинированная терапия. Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки. При применении дапаглифлозина в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения инсулина в низких дозах или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Особые популяции

Нарушение функции почек. Не следует назначать пациентам с СКФ <60 мл/мин; необходимо прекратить применение при устойчивом снижении СКФ ниже 45 мл/мин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, Фармакодинамика и Фармакокинетика).

Нарушение функции печени. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно повысить до 10 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). В целом коррекции дозы препарата в связи с возрастом пациента не требуется. Назначая препарат, следует учитывать функцию почек и риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Способ применения. Препарат Форксига можно принимать внутрь 1 раз в сутки в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком.

Противопоказания

повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

Побочные эффекты

резюме профиля безопасности. Сахарный диабет 2-го типа. В клинических исследованиях сахарного диабета 2-го типа более 15 000 пациентов получали лечение дапаглифлозином.

Была выполнена первоначальная оценка безопасности и переносимости в предварительно запланированном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, и 2295 — получавших плацебо.

В клинических исследованиях влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события с оценкой результатов вмешательства для сердечно-сосудистой системы (см. Фармакодинамика) 8574 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 8569 пациентов — плацебо для среднего времени экспозиции 48 мес.

Всего было 30 623 пациенто-лет экспозиции дапаглифлозина.

Наиболее частой побочной реакцией в ходе клинических исследований были инфекции, передающиеся половым путем.

Приведенные ниже побочные реакции были идентифицированы в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что ни одна из них не являлась дозозависимой. Побочные реакции классифицируются по частоте и системам органов. Категории частоты определялись согласно следующим критериям: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 5. Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованияха

Система органов Очень часто Часто* Нечасто** Редко Очень редко Частота неизвестна
Инфекции и инвазии   Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов*, б, в

Инфекции мочевыводящих путей*, б, г

Грибковая инфекция**     Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)з
Со стороны обмена веществ и питания Гипогликемия (при применении в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином) б   Уменьшение объема внеклеточной жидкостиб, д, жажда** Диабетический кетоацидоз (ДКА)б, з, к    
Нарушения со стороны нервной системы   Головокружение        
Со стороны пищеварительной системы     Запор**, сухость во рту**      
Со стороны кожи и ее производных   Сыпьи     Ангиоэдема  
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани   Боль в спине*        
Со стороны почек и мочевыводящих путей   Дизурия, полиурия*, е Никтурия**      
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез     Зуд в области вульвы и влагалища**, зуд в области половых органов**      
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований   Повышенный гематокритё, сниженный почечный клиренс креатинина во время начального леченияб, дислипидемияж Повышенный уровень креатинина в крови** во время начального леченияб, повышенный уровень мочевины**, уменьшение массы тела**      

аВ таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 нед (краткосрочные данные), независимо от оказания неотложной помощи в случае повышения или снижения уровня глюкозы в крови.

бДополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже.

вК вульвовагиниту, баланиту и сопутствующим инфекциям половых органов относятся, например, такие предварительно определенные термины предпочтительного использования: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, кандидоз половых органов, инфекция половых органов, инфекция мужских половых органов, инфекция пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

гК инфекциям мочевыводящих путей относятся следующие термины предпочтительного использования, которые приведены в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

дК снижению объема внеклеточной жидкости относятся, например, такие предварительно определенные термины предпочтительного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.

еК полиурии относятся следующие термины преимущественного использования: поллакиурия, полиурия, увеличение объема мочеиспускания.

ё Средние изменения от исходного уровня гематокрита составили 2,3% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с –0,33% в случае применения плацебо. Показатели гематокрита >55% наблюдались у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.

ж Средние изменения в процентах от исходного уровня в случае применения дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо составляли соответственно: общий ХС 2,5% против 0,0%; ХС ЛПВП 6,0% против 2,7%; ХС ЛПНП 2,9% против –1,0%; ТГ –2,7% против –0,7%.

з См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

и Побочная реакция была установлена в ходе пострегистрационного наблюдения. Приведенные ниже термины предпочтительного применения, касающиеся сыпи, перечислены в порядке частоты повторяемости в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, сыпь с зудом, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь и эритематозная сыпь. В активно- и плацебо-контролируемых клинических исследованиях (дапаглифлозин, N=5936; все контроли, N=3403) частота сыпи была подобной при применении дапаглифлозина (1,4%) и всех контрольных препаратов (1,4%).

к Об этом сообщалось в клиническом исследовании по оценке сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Частота основывается на годовом показателе.

*Наблюдались у ≥2% пациентов и на ≥1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с плацебо.

**Оценены исследователем как возможно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдались у ≥0,2% пациентов и на ≥0,1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с плацебо.

Описание отдельных нежелательных реакций

Клинические исследования сахарного диабета 2-го типа. Вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов. В 13 объединенных исследованиях безопасности вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов наблюдали у 5,5 и 0,6% субъектов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще возникали у женщин (8,4 и 1,2% в случае применения дапаглифлозина и плацебо соответственно), а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании дапаглифлозина по оценке сердечно-сосудистых событий, количество пациентов с серьезными побочными явлениями генитальных инфекций было малым и сбалансированным: 2 пациента в каждой группе дапаглифлозина и плацебо.

Гипогликемия. Частота случаев гипогликемии зависела от вида базовой терапии, применявшейся в каждом исследовании.

В исследованиях применения дапаглифлозина в качестве монотерапии как дополнения к метформину или к ситаглиптину (с метформином или без) частота незначительных эпизодов гипогликемии была практически одинаковой (<5%) в различных группах лечения, включая плацебо, в течение периода терапии продолжительностью до 102 нед. Во всех исследованиях значительные эпизоды гипогликемии отмечали нечасто и с сопоставимой частотой в группах лечения дапаглифлозином и плацебо. В исследованиях комбинаций с сульфонилмочевиной и инсулином частота гипогликемии была выше (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

В исследовании комбинации с глимепиридом на 24-й и 48-й неделе незначительные эпизоды гипогликемии чаще выявляли в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и глимепиридом (6,0 и 7,9% соответственно), чем в группе плацебо и глимепирида (2,1 и 2,1% соответственно).

В исследовании комбинации с инсулином эпизоды выраженной гипогликемии отмечали у 0,5 и 1,0% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и инсулин на 24-й и 104-й неделе соответственно, и у 0,5% пациентов, принимавших плацебо и инсулин, на 24-й и 104-й неделе. На 24-й и 104-й неделе незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались соответственно у 40,3 и 53,1% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и инсулин, и у 34,0 и 41,6% пациентов, принимавших плацебо и инсулин.

В исследовании комбинации с метформином и сульфонилмочевиной продолжительностью до 24 нед эпизодов выраженной гипогликемии не зарегистрировано. Незначительные эпизоды гипогликемии выявлены у 12,8% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и метформин и сульфонилмочевину, и у 3,7% пациентов, принимавших плацебо и метформин и сульфонилмочевину.

В клиническом исследовании дапаглифлозина по оценке сердечно-сосудистых событий не наблюдалось повышения риска тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Сообщалось об эпизодах тяжелой гипогликемии у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и 83 (1,0%) пациентов, получавших плацебо.

Уменьшение объема межклеточной жидкости. В 13 объединенных исследованиях реакции, свидетельствующие об уменьшении объема внеклеточной жидкости (учитывая сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии и артериальной гипотензии), наблюдались у 1,1 и 0,7% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно; серьезные реакции возникали у <0,2% пациентов и распределились по частоте поровну между группами лечения дапаглифлозином 10 мг и плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В клиническом исследовании дапаглифлозина по оценке сердечно-сосудистых событий количество пациентов с эпизодами, которые свидетельствуют об уменьшении объема внеклеточной жидкости, распределилось поровну между группами лечения: 213 (2,5%) и 207 (2,4%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. Серьезные побочные реакции наблюдались у 81 (0,9%) и 70 (0,8%) — в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. В основном эпизоды распределились поровну между группами лечения в подгруппах по возрасту, использованию диуретиков, уровню АД и использованию ингибиторов АПФ/БРА. У пациентов с исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м 2 наблюдалось 19 эпизодов серьезных побочных реакций, свидетельствующих об уменьшении объема внеклеточной жидкости, для группы дапаглифлозина и 13 эпизодов — в группе плацебо.

ДКА. В клиническом исследовании дапаглифлозина по оценке сердечно-сосудистых событий со средним временем экспозиции 48 мес, эпизоды ДКА наблюдались у 27 пациентов группы дапаглифлозина 10 мг и 12 пациентов — в группе плацебо. Наблюдаемые эпизоды равномерно распределились в течение периода исследования. Среди 27 пациентов с эпизодами ДКА в группе дапаглифлозина 22 пациента получали сопутствующее лечение инсулином во время эпизода. Провоцирующие факторы для ДКА были аналогичными, как и ожидалось, в популяции сахарного диабета 2-го типа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Инфекции мочевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечали у пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с теми, кто получал плацебо (4,7% против 3,5% соответственно). В большинстве случаев инфекции были легкими или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ уже при первом курсе стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще развивались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании дапаглифлозина по оценке сердечно-сосудистых событий серьезные эпизоды инфекций мочевыводящих путей наблюдались реже для дапаглифлозина 10 мг, чем для плацебо, 79 (0,9%) эпизодов по сравнению с 109 (1,3%) эпизодами соответственно.

Повышение уровня креатинина. Побочные реакции, связанные с повышением уровня креатинина, объединялись в одну группу (например снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови и снижение СКФ). Реакции этой группы наблюдались у 3,2 и 1,8% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или легкой почечной недостаточностью (исходная рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2) реакции этой группы отмечали у 1,3 и 0,8% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции чаще развивались у пациентов с исходной рСКФ ≥30 и <60 мл/мин/1,73 м2 (18,5% в случае применения дапаглифлозина 10 мг и 9,3% — плацебо).

Дополнительное обследование пациентов с нежелательными явлениями со стороны почек показало, что у большинства из них изменение уровня креатинина в плазме крови по сравнению с исходным значением составляло ≤0,5 мг/дл. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было преходящим на фоне продолжения лечения или исчезало после его отмены.

В клиническом исследовании дапаглифлозина по оценке сердечно-сосудистых событий, в частности у лиц пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2), рСКФ снижался со временем в обеих группах лечения.

Через 1 год среднее значение рСКФ было несколько ниже, а через 4 года среднее значение рСКФ — несколько выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет контролировать соотношением польза/риск применения препарата. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Особые указания

применение у пациентов с нарушением функции почек. Эффективность применения дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность препарата снижается у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и, вероятно, отсутствует у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Среди пациентов с умеренным нарушением функции почек (пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин или рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2), которые получали дапаглифлозин, побочные реакции в виде повышения уровня креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и появления артериальной гипотензии наблюдались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Препарат Форксига не рекомендуется для применения у лиц с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени (пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин или рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2).

Применение препарата Форксига не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин или рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией заболевания почек.

Мониторинг функции почек рекомендуется в следующих случаях:

  • перед началом лечения дапаглифлозином и по крайней мере 1 раз в год после начала лечения (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, Фармакодинамика и Фармакокинетика);
  • перед началом применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут ухудшить функцию почек, а также периодически после начала применения препаратов;
  • при показателях почечной функции, приближающихся к значениям нарушения функции почек средней степени тяжести, по крайней мере 2–4 раза в год.

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Опыт применения препарата в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина увеличивается у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Применение у пациентов с риском уменьшения объема межклеточной жидкости, артериальной гипотензии и/или электролитного дисбаланса. Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин повышает уровень диуреза, что сопровождается умеренным снижением АД (см. Фармакодинамика), что может быть более выражено у пациентов с очень высоким уровнем глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых снижение АД, вызванное применением дапаглифлозина, может быть опасным, например лицам с артериальной гипотензией в анамнезе, принимающим антигипертензивные препараты, или пациентам пожилого возраста.

В случае сопутствующих заболеваний, которые могут привести к уменьшению объема межклеточной жидкости (например заболевания ЖКТ) рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например физикальное обследование, измерение АД, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до тех пор, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будет устранено (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ДКА. В ходе клинических исследований и в пострегистрационный период были получены сообщения о редких случаях ДКА, в том числе угрожающего жизни, у пациентов, которые принимали ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Неизвестно, возникает ли ДКА чаще при применении более высоких доз дапаглифлозина.

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития ДКА. При возникновении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы в крови, необходимо немедленно обследовать пациента на предмет наличия кетоацидоза.

При наличии подозрения на ДКА или при его диагностике лечение дапаглифлозином следует немедленно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения крупных хирургических вмешательств или по поводу серьезных острых заболеваний, лечение следует приостановить. В обоих случаях лечение дапаглифлозином можно восстановить после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения дапаглифлозином следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

К больным, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, относятся лица с низким функциональным резервом β-клеток (например пациенты с сахарным диабетом II типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (latent autoimmune diabetes in adults — LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), больные с состояниями, которые могут приводить к ограниченному потреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с возросшей потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ингибиторы иНЗКТГ2 таким пациентам следует с осторожностью.

Возобновлять лечение иНЗКТГ2 пациентам с предварительно перенесенным ДКА, возникшим во время лечения иНЗКТГ2, не рекомендуется, кроме случаев, когда четко выявлен и устранен другой фактор развития этой патологии.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье). Сообщалось о случаях некротического фасцита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, которые получали иНЗКТГ2 в пострегистрационный период. Это редкое, но серьезное потенциально жизнеугрожающее явление требует хирургического вмешательства и антибиотикотерапии.

Пациентам необходимо рекомендовать обращаться за медицинской помощью, если у них возникла комбинация таких симптомов, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающихся лихорадкой или ознобом.

Следует знать, что некротическому фасцииту может предшествовать урогенитальная инфекция или перинеальный абсцесс. При подозрении на гангрену Фурнье, применение препарата Форксига необходимо отменить и начать лечение (в том числе антибиотиками и с хирургическим удалением некротических масс).

Сахарный диабет I типа. Безопасность и эффективность применения дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом I типа установлены не были, а потому не следует применять дапаглифлозин для лечения больных с сахарным диабетом I типа. Некоторые данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют о том, что ДКА возникает с общей частотой у пациентов с сахарным диабетом I типа, которые получают иНЗКТГ2.

Инфекции мочевыводящих путей. Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при пиелонефрите или уросепсисе может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозина.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). У пациентов пожилого возраста чаще отмечают нарушения функции почек и/или проводят терапию антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызвать изменения функции почек, такими как ингибиторы АПФ и БРА II типа. Для лиц пожилого возраста предоставляются те же рекомендации относительно функции почек, что и для всех пациентов (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакодинамика).

Сердечная недостаточность. Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований у пациентов с IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA отсутствует.

Повышение уровня гематокрита. При лечении дапаглифлозином отмечали случаи повышенного уровня гематокрита (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), поэтому соблюдение осторожности при применении препарата у пациентов с уже повышенными уровнями гематокрита является оправданным.

Ампутации нижних конечностей. В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими иНЗКТГ2 отмечали увеличение количества случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальца стопы). Неизвестно, является ли это классовым эффектом препаратов. Важно рекомендовать пациентам стандартный профилактический уход за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.

Оценка лабораторных анализов мочи. Из-за механизма действия препарата у пациентов, получающих Форксига, будут отмечать положительные результаты анализа глюкозы в моче.

Лактоза. Таблетки содержат лактозу безводную. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Данных по применению дапаглифлозина у беременных нет. Исследования на крысах показали токсическое воздействие препарата на почки в ходе их развития в период, который соответствует ІІ и ІІІ триместру беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во ІІ и ІІІ триместр беременности. При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и/или его метаболиты в грудное молоко. Фармакодинамические/токсикологические исследования выявили проникновение дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства в период грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять в период кормления грудью.

Репродуктивная функция. Влияние дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении препарата в любой исследуемой дозе.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат Форксига не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

Дети. Безопасность и эффективность дапаглифлозина для детей от 0 до <18 лет в настоящее время не установлены. Данные отсутствуют.

Взаимодействия

фармакодинамические взаимодействия

Диуретики. Применение дапаглифлозина может повышать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также повышать риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина. Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как препараты сульфонилмочевины, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином может быть целесообразным применение более в низких дозах инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина проходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1A9 (UGT1A9).

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин не подавлял изоферменты цитохрома Р450 (CYP) CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4 и не индуцировал CYP 1A2, CYP 2B6 или CYP 3A4. Таким образом, предполагается, что дапаглифлозин будет менять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин. Исследования по изучению взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не меняется под влиянием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибоза, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина.

После одновременного применения дапаглифлозина и рифампицина (индуктора различных активных переносчиков и ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22% системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении препарата с другими индукторами (например карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные средства. В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, дапаглифлозин не менял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) и варфарина (S-варфарина, субстрата CYP 2C19) или антикоагулянтые эффекты варфарина, которые оценивали с помощью международного нормализованного отношения. Сочетание разовой дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата CYP 3A4) приводило к увеличению на 19% AUC симвастатина и увеличению на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглуцитол (1,5-AG). Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, так как показатели 1,5-AG являются недостоверными для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемического контроля следует воспользоваться альтернативными методами.

Дети. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Передозировка

дапаглифлозин не продемонстрировал никаких признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении одноразовых доз до 500 мг (в 50 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека). У этих участников исследования выявляли глюкозу в моче в течение дозозависимого периода (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без случаев дегидратации, артериальной гипотензии, электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого действия на интервал Q–Tc. Частота развития гипогликемии была подобна таковой в группе применения плацебо. В клинических исследованиях, в которых применяли дозы до 100 мг 1 раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека) в течение 2 нед здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом ІІ типа, частота гипогликемии была несколько выше, чем в группе применения плацебо, и не была дозозависимой. Частота побочных явлений, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была подобна частоте в группе применения плацебо; клинически значимые дозозависимые изменения лабораторных показателей, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в плазме крови, не отмечались.

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучали.

Условия хранения

в недоступном для детей месте при температуре до 25 °С.

Дата добавления: 19.10.2021 г.
© Компендиум 2021
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko