Форксига таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг блистер №30

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремния диоксид, магния стеарат, опадрай ІІ жёлтый

Дапаглифлозин - 5 мг

фармакодинамика. Механизм действия. Дапаглифлозин — высокомощный (K_i: 0,55 нМ), селективный и обратимый ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2).
Ингибирование НЗКТГ2 дапаглифлозином уменьшает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальном отделе почечных канальцев с одновременным уменьшением реабсорбции натрия, что обусловливает выведение глюкозы с мочой и осмотический диурез. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает тубулогломерулярную обратную связь и снижает внутригломерулярное давление. Это, в сочетании с осмотическим диурезом, способствует уменьшению перегрузки объемом, снижению АД, преднагрузки и постнагрузки, что может положительно влиять на ремоделирование сердца и сохранение функции почек. Другие эффекты включают увеличение гематокрита и уменьшение массы тела. Польза применения дапаглифлозина для сердца и почек не зависит исключительно от снижения уровня глюкозы в крови и не ограничивается только пациентами с сахарным диабетом, как было доказано в исследованиях DAPA-HF и DAPA-CKD.
Дапаглифлозин улучшает показатели глюкозы натощак и после еды в плазме крови посредством уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что обусловливает выведение глюкозы с мочой. Выведение глюкозы (глюкуретический эффект) наблюдается после применения первой дозы лекарственного средства, длится в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выведенной почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови дапаглифлозин обладает низкой способностью вызывать гипогликемию. Дапаглифлозин не нарушает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и инсулина. В клинических исследованиях дапаглифлозина наблюдалось улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА) при оценке модели гомеостаза.
НЗКТГ2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не угнетает другие переносчики глюкозы, что важно для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в >1400 раз более селективен относительно НЗКТГ2 по сравнению с натрийзависимым котранспортером глюкозы 1-го типа, главным переносчиком в кишечнике, отвечающим за абсорбцию глюкозы.
Фармакодинамические эффекты. У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом ІІ типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Около 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сут) при применении дапаглифлозина 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа в течение 12 нед. У пациентов с сахарным диабетом ІІ типа, получавших дапаглифлозин 10 мг/сут в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.
Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа достигает ≈375 мл/сут. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным повышением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.
Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови. На 24-й неделе снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).
Клиническая эффективность и безопасность. Сахарный диабет. Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности, является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета II типа.
Было проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом ІІ типа с целью оценки гликемической эффективности и безопасности препарата Форксига; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В 12 исследованиях период лечения составлял 24 нед, в 8 долгосрочных продолжениях — от 24 до 80 нед (до общей продолжительности исследования 104 нед), в одном исследовании период лечения был 28 нед, а еще в одном исследовании продолжительность лечения составляла 52 нед с долгосрочным продолжением 52 и 104 нед (общая продолжительность исследования — 208 нед). Средняя продолжительность заболевания участников с сахарным диабетом составляла 1,4–16,9 года. У 50% пациентов отмечали легкое нарушение функции почек, а у 11% — нарушения функции почек средней тяжести. 51% участников составляли мужчины, 84% относились к европеоидной расе, 8% — к монголоидной, 4% — к негроидной и 4% — к другим этническим группам. У 81% участников индекс массы тела (ИМТ) составлял ≥27. Кроме этого, проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета ІІ типа и АГ.
Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17 160 пациентов с сахарным диабетом II типа с/без диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые события и события, связанные с почками.
Гликемический контроль
Монотерапия. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 нед (с дополнительным периодом продолжения) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии препаратом Форксига у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета ІІ типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p<0,0001) снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо (см. табл. 1).
В период продолжения снижение уровня HbA1c сохранялось до 102-й недели включительно (среднее изменение от исходного уровня с поправкой –0,61 и –0,17% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).
Таблица 1. Результаты через 24 нед (ПВДОС^а) плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозина в качестве монотерапии

^а ПВДОС — перенос вперед данных последнего наблюдения (перед лечением пролеченных пациентов).
^б Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы 1 дозу лекарственного средства, исследуемого в кратковременном двойном слепом периоде исследования.
^в Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.
*p-значение <0,0001 по сравнению с плацебо.
^§ Не оценивалось в отношении статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.
Дополнительная комбинированная терапия. В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования для получения доказательства не меньшей эффективности исследуемого препарата (с периодами продолжения 52 и 104 нед) действие лекарственного средства Форксига оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид), при добавлении к метформину у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c >6,5% и ≤10%). Результаты свидетельствовали о подобном среднем снижении HbA1c от исходного уровня через 52 нед по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не меньшую эффективность исследуемого препарата. Через 104 нед откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составило –0,32% для дапаглифлозина и –0,14% для глипизида. Через 208 нед откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составило –0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 нед у значительно меньшей части пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5; 4,3 и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8; 47,0 и 50,0% соответственно). Доля пациентов, продолжавших принимать участие в исследовании на момент 104 и 208 нед, составляла 56,2 и 39,7% для группы лечения дапаглифлозином и 50,0 и 34,6% — для группы лечения глипизидом.
Дапаглифлозин как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 нед по сравнению с плацебо (p <0,0001).
Снижение уровня HbA1c, которое наблюдалось на 24-й неделе, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 нед (глимепирид) и до 104 нед (инсулин). Через 48 нед при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня для дапаглифлозина 10 мг и плацебо составляло –0,30 и 0,38% соответственно. В исследовании с добавлением метформина снижение HbA1c сохранялось через 102 нед (откорректированное среднее изменение от исходного уровня –0,78 и 0,02% для препарата в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 нед при применении инсулина (с дополнительным приемом пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня уменьшения HbA1c составило –0,71 и –0,06% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 нед доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, и составила в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее повышение дозы составило 10,5 и 18,3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 нед соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 нед, составляла 72,4% в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и 54,8% — в группе плацебо.
Применение комбинации с метформином у ранее нелеченных больных. Всего 1236 ранее нелеченных больных с недостаточно контролируемым сахарным диабетом ІІ типа (HbA1c ≥7,5 и ≤12%) принимали участие в двух исследованиях с активным контролем, продолжавшихся 24 нед, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином для ранее нелеченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными препаратами.
Лечение дапаглифлозином 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг/сут) обеспечило значительное улучшение HbA1c по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами (табл. 2) и повлекло большее снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами) и массы тела (по сравнению с метформином).
Таблица 2. Результаты на 24-й неделе (ПВДОС^а) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у ранее нелеченных пациентов

^a ПВДОС — перенос вперед данных последнего наблюдения.
^b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу в двойном слепом исследовании во время кратковременного двойного слепого периода.
^c Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.
*p-значение <0,0001.
Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения. В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом при монотерапии метформином (HbA1c ≥8% и ≤12%). Во всех группах лечения снизился уровень HbA1c по сравнению с исходным. Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно (табл. 3).
Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения по сравнению с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)

N — количество пациентов. ДИ — доверительный интервал.
^a Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение, и разница между группами лечения в изменении от начальных значений на 28-й неделе моделируются с помощью смешанной модели с повторяющимися измерениями, включая лечение, регион, начальный уровень HbA1c (<9,0% или ≥9,0%), неделю и понедельное лечение как фиксированные факторы и начальное значение как ковариату.
*p <0,001.
**p <0,01.
p-значение — все скорректированные р-значения для множества.
Анализы исключают измерения после терапии спасения и после досрочного прекращения применения исследуемого препарата.
Уровень глюкозы в плазме крови натощак. Применение дапаглифлозина 10 мг в виде монотерапии или в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (от –1,90 до –1,20 ммоль/л (от –34,2 до –21,7 мг/дл)) по сравнению с плацебо (от –0,33 до –0,21 ммоль/л (от –6,0 до –3,8 мг/дл)). Этот эффект наблюдался в 1-ю неделю лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до 104-й недели включительно.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению уровня глюкозы в плазме натощак на 28-й неделе: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл) по сравнению с –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) в случае применения дапаглифлозина отдельно (р<0,001) и –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) в случае применения эксенатида отдельно (р<0,001).
Уровень глюкозы в плазме крови после приема пищи. Лечение дапаглифлозином 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом привело к статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи через 24 нед с сохранением этих показателей до 48-й недели.
Лечение дапаглифлозином 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи на 24-й неделе, сохранявшееся до 48-й недели.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значимое снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном тесте на 28-й неделе по сравнению с отдельными препаратами.
Масса тела. Дапаглифлозин 10 мг как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела через 24 нед (p<0,0001). Эти эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. Через 48 нед отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина как дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) составляло –2,22 кг. Через 102 нед отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина как дополнение к метформину или инсулину составляло –2,14 и –2,88 кг соответственно.
В активно контролируемом исследовании по доказательству не меньшей эффективности исследуемого препарата дапаглифлозин как дополнение к метформину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела по сравнению с глипизидом: –4,65 кг через 52 нед (p<0,0001), которое сохранялось через 104 и 208 нед (–5,06 и –4,38 кг соответственно).
Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала существенное уменьшение массы тела по сравнению с терапией каждым из препаратов в отдельности (см. табл. 3).
Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости у пациентов в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и метформином по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение препаратом Форксига и метформином обусловило численное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, по данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.
АД. Согласно данным запланированного заранее объединенного анализа 13 плацебо-контролируемых исследований лечение дапаглифлозином 10 мг обусловило изменение систолического АД от исходного уровня –3,7 мм рт. ст. и диастолического АД –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического и –0,5 мм рт. ст. для диастолического АД в группе плацебо на 24-й неделе. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 нед.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического АД на 28-й неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (–1,8 мм рт. ст., р<0,05) и эксенатида пролонгированного высвобождения отдельно (–1,2 мм рт. ст., р<0,01).
В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях всего 1062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом ІІ типа и АГ (несмотря на постоянное лечение ингибиторами АПФ (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА) в одном исследовании и иАПФ или БРА с добавлением одного антигипертензивного препарата в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг либо плацебо. До 12-й недели в обоих исследованиях дапаглифлозин 10 мг в комбинации с обычным противодиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического АД в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.
В специальном исследовании у больных сахарным диабетом с расчетной СКФ (рСКФ) от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м² лечения дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического АД на 24-й неделе: –4,8 мм рт. ст. по сравнению с плацебо –1,7 мм рт. ст. (р<0,05).
Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая болезнь почек 3A) (рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м²). Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рСКФ ≥45 мл/мин/1,73 м² до <60 мл/мин/1,73 м² с недостаточным гликемическим контролем при обычном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению уровня HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (табл. 4).
Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом с рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м² на 24-й неделе

^а Метформин или метформина гидрохлорид были частью обычного лечения у 69,4 и 64,0% пациентов для группы дапаглифлозина и плацебо соответственно.
^б Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.
^в Производные от среднего значения по методу наименьших квадратов, скорректированные на начальное значение.
*p <0,001
Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥9%. В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥9,0% монотерапия дапаглифлозином 10 мг (скорректированное среднее изменение от исходного уровня: –2,04% и 0,19% при применении дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно) и применение дапаглифлозина дополнительно к лечению метформином (скоррегированное среднее изменение от исходного уровня: –1,32% и –0,53% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) приводило к статистически значимому снижению уровней HbA1с на 24-й неделе.
Результаты со стороны сердечно-сосудистой системы и почек. Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые результаты при добавлении к текущей базовой терапии. У всех пациентов отмечали сахарный диабет II типа и не менее двух других дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥55 лет для мужчин или ≥60 лет — для женщин и один или несколько из следующих факторов: дислипидемия, АГ или текущее употребление табака) или диагностированные сердечно-сосудистые заболевания.
Среди 17 160 рандомизированных пациентов у 6974 (40,6%) отмечали диагностированные сердечно-сосудистые заболевания и 10 186 (59,4%) не имели диагностированного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы в группу дапаглифлозина 10 мг и 8578 — плацебо, и находились под наблюдением в течение медианы в 4,2 года.
Средний возраст исследуемой популяции составил 63,9 года, 37,4% из них — женщины. В целом у 22,4% отмечали сахарный диабет в течение ≤5 лет, средняя продолжительность сахарного диабета составляла 11,9 года. Среднее значение HbA1c — 8,3%, среднее значение индекса массы тела — 32,1 кг/м².
В начале исследования 10,0% пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Среднее значение рСКФ составило 85,2 мл/мин/1,73 м², у 7,4% пациентов отмечали рСКФ <60 мл/мин/1,73 м², и 30,3% пациентов — микро- или макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче (UACR) ≥30 до ≤300 или >300 мг/г соответственно).
Большинство (98%) пациентов применяли один антидиабетический препарат или более в начале исследования, в частности метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%).
Первичными комбинированными конечными точками являлись: время до первого возникновения одного из следующих последствий: сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события (Major Adverse Cardiac Events —MACE)) и время до первого события, которое включает госпитализацию в результате сердечной недостаточности или сердечно-сосудистую смерть. Вторичными конечными точками были почечная комбинированная конечная точка и смерть по любой причине.
Большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Дапаглифлозин 10 мг продемонстрировал результат не хуже плацебо относительно таких последствий, как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (односторонний р<0,001).
Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть. Дапаглифлозин 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо в предотвращении госпитализации вследствие сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией в результате сердечной недостаточности, отсутствует различие смертности относительно сердечно-сосудистой смерти.
Эффективность лечения дапаглифлозином над плацебо наблюдалась как у пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием, так и без, как с наличием сердечной недостаточности на начальном этапе, так и без, и была последовательной в разных подгруппах, в частности с учетом возраста, пола, функции почек (рСКФ) и региона.
Преимущества дапаглифлозина над плацебо не продемонстрированы для MACE (p=0,172). Почечную комбинированную конечную точку и смерть по любой причине не проверяли как часть процедуры подтверждающего тестирования.
Нефропатия. Дапаглифлозин снижал частоту событий компонентов подтвержденного устойчивого снижения рСКФ, терминальной стадии ХПН, почечной смерти и смерти от сердечно-сосудистой патологии. Разница между группами была обусловлена уменьшением количества событий почечных компонентов, устойчивым снижением рСКФ, терминальной стадией ХПН и почечной смертью. Отношение риска к времени возникновения нефропатии (устойчивое снижение рСКФ, терминальная стадия ХПН и почечная смерть) составило 0,53 (95% ДИ 0,43; 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.
Кроме того, дапаглифлозин уменьшил количество новых эпизодов стойкой альбуминурии (отношение пределов функций риска 0,79 (95% ДИ 0,72; 0,87)) и привел к большей регрессии макроальбуминурии (отношение пределов функций риска 1,82 (95% ДИ 1,51; 2,20)) по сравнению с плацебо.
Сердечная недостаточность. Исследование способности дапаглифлозина предотвращать нежелательные последствия сердечной недостаточности (DAPA-HF) — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное при участии пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA II–IV) с пониженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка ≤40%). Целью этого исследования было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартному режиму лечения на частоту сердечно-сосудистой смерти и увеличение выраженности сердечной недостаточности.
Из 4744 пациентов 2373 были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 2371 — в группу плацебо, медиана наблюдения — 18 мес. Средний возраст изучаемой популяции составлял 66 лет, 77% были мужчинами.
В начале исследования 67,5% пациентов были отнесены по шкале NYHA к II классу, 31,6% — к III классу и 0,9% — к IV классу, средняя фракция выброса левого желудочка составляла 32%, 56% случаев сердечной недостаточности біли ишемическими, 36% — неишемическими и 8% — неизвестной этиологии. В каждой группе лечения 42% пациентов имели в анамнезе сахарный диабет ІІ типа, 3% пациентов в каждой группе были классифицированы как больные сахарным диабетом ІІ типа на основе уровня HbA1c ≥6,5% как при включении, так и во время рандомизации. Пациенты получали стандартное лечение; 94% больных получали лечение ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II первого типа или ингибитором рецептора ангиотензина/неприлизина (11%), 96% — блокатором бета-адренорецепторов, 71% — антагонистом минералокортикоидніх рецепторов, 93% — диуретиком и 26% имели имплантированное устройство (с функцией дефибриллятора).
В исследование были включены пациенты с рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² в начале исследования. Средняя рСКФ составила 66 мл/мин/1,73 м², у 41% пациентов отмечали рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² и 15% пациентов — <45 мл/мин/1,73 м².
Сердечно-сосудистая смерть и ухудшение сердечной недостаточности. Дапаглифлозин превосходил плацебо относительно предупреждения первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи вследствие сердечной недостаточности (отношение рисков (ОР) 0,74 (95% ДИ 0,65; 0,85) р<0,0001). Эффект наблюдался рано и сохранялся на протяжении всего исследования (рис. 1).



Рис. 1. Время до первого возникновения случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи вследствие сердечной недостаточности

Посещение отделения неотложной помощи вследствие сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).
Пациенты группы риска — это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода.
Все три компонента первичной комбинированной конечной точки в отдельности способствовали эффекту лечения (рис. 2). Зарегистрировано малое количество посещений отделения неотложной помощи в связи с сердечной недостаточностью.



Рис. 2. Эффекты лечения для первичной комбинированной конечной точки, ее составляющих и смертности по всем причинам.

Посещение отделения неотложной помощи вследствие сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).
Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется в число событий в комбинированной конечной точке.
Частота событий представлена как отношение количества участников с событиями до 100 пациенто-лет наблюдения.
р-значения для отдельных составляющих и смертности по всем причинам номинальны.
Применение дапаглифлозина также уменьшило общее количество случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичной и повторной) и сердечно-сосудистой смерти; зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина по сравнению с 742 случаями в группе плацебо (ОР 0,75 (95% ДИ 0,65–0,88); p=0,0002).
Польза от лечения дапаглифлозином наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом ІІ типа, так и без него. Применение дапаглифлозина снижало первичную комбинированную конечную точку частоты сердечно-сосудистой смерти и ухудшение сердечной недостаточности с ОР 0,75 (95% ДИ 0,63–0,90) у пациентов с сахарным диабетом и 0,73 (95% ДИ 0,60–0,88) у лиц без сахарного диабета.
Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо относительно первичной конечной точки также прослеживалась в других ключевых подгруппах, в том числе в подгруппах с сопутствующим лечением сердечной недостаточности, функции почек (рСКФ), подгруппах по возрасту, полу и региону.
Результаты лечения, о которых сообщали пациенты, — симптомы сердечной недостаточности. Влияние дапаглифлозина на симптомы сердечной недостаточности оценивали по общему баллу симптомов Канзасского опросника для оценки пациентов с кардиомиопатией (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire total symptom score — KCCQ-TSS), который определяет частоту и тяжесть симптомов сердечно-сосудистой системы, включая усталость, периферические отеки, одышку и ортопное. Баллы в диапазоне от 0 до 100, при этом более высокие баллы соответствуют лучшему состоянию здоровья.
Лечение дапаглифлозином имело статистически и клинически значимое преимущество по сравнению с плацебо при симптомах сердечной недостаточности, определявшейся по изменению исходного уровня на 8-м месяце по KCCQ-TSS (коэффициент преимущества 1,18 (95% ДИ 1,11–1,26); p<0,0001). В результатах учтены частота и тяжесть симптомов. Преимущество наблюдалось как в уменьшении выраженности симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.
В анализах ответов респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением по KCCQ-TSS через 8 мес от исходного уровня, определенным как ≥5 баллов, была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Количество пациентов с клинически значимым ухудшением, определенным как ≥5 баллов, было меньше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Преимущества, наблюдавшиеся при применении дапаглифлозина, сохранялись при использовании более консервативных граничных показателей для больших клинически значимых изменений (табл. 5).
Таблица 5. Количество и процентное соотношение пациентов с клинически значимым улучшением и ухудшением через 8 мес по KCCQ-TSS

^aКоличество пациентов, наблюдавшихся с KCCO-TSS или умерших до 8 мес.
^bКоличество пациентов, у которых наблюдалось улучшение по крайней мере на 5, 10 или 15 баллов по сравнению с исходным уровнем. Умершие до определенного времени пациенты считаются такими, у которых улучшения не наблюдалось.
^cДля улучшения ОР >1 с преимуществом в пользу дапаглифлозина 10 мг.
^dКоличество пациентов, у которых наблюдалось ухудшение по крайней мере на 5 или 10 баллов по сравнению с исходным уровнем. Умершие до определенного времени пациенты считаются такими, у которых наблюдалось ухудшение.
^eДля ухудшения ОР <1 с преимуществом в пользу дапаглифлозина 10 мг.
^fp-значения номинальны.
Нефропатия. Наблюдалось небольшое количество событий почечной комбинированной конечной точки (подтверждено устойчивое снижение уровня рСКФ ≥50%, терминальная стадия почечной болезни или почечная смерть); частота составила 1,2% в группе дапаглифлозина и 1,6% в группе плацебо.
Хроническое заболевание почек. Исследование влияния дапаглифлозина на последствия со стороны почек и смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) было международным многоцентровым рандомизированным двойнім слепым плацебо-контролируемым исследованием с участием пациентов с хронической болезнью почек с рСКФ от ≥25 до ≤75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией (UACR от ≥200 до ≤5000 мг/г), целью которого было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении его к стандартному лечению на частоту комбинированной конечной точки — устойчивого снижения рСКФ на ≥50%, терминальной стадии болезни почек (определяется как стойкая рСКФ <15 мл/мин/1,73 м², лечение хроническим диализом или трансплантация почки), почечной или сердечно-сосудистой смерти.
Из 4304 участников исследования 2152 были рандомизированы в группу применения 10 мг дапаглифлозина и 2152 — в группу плацебо, медиана наблюдения составляла 28,5 мес. Лечение продолжалось, если уровень рСКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м² в ходе исследования, и могло продолжаться в случае необходимости в диализе.
Средний возраст изучаемой популяции составлял 61,8 года, 66,9% участников исследования были мужчинами. На исходном уровне среднее значение рСКФ составляло 43,1 мл/мин/1,73 м², а медиана UACR — 949,3 мг/г, у 44,1% пациентов отмечалась рСКФ от 30 до <45 мл/мин/1,73 м², а у 14,5% рСКФ составляла <30 мл/мин/1,73 м². У 67,5% пациентов отмечали сахарный диабет ІІ типа. Больные получали стандартное лечение; 97,0% пациентов получали лечение ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина.
Исследование было прекращено досрочно для оценки эффективности планируемого анализа на основании рекомендации независимого комитета по мониторингу данных. Дапаглифлозин превосходил плацебо относительно предупреждения первичной комбинированной конечной точки — устойчивого снижения рСКФ на ≥50%, достижения терминальной стадии заболевания почек, почечной или сердечно-сосудистой смерти. Согласно графику Каплана — Мейера времени до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки эффект лечения очевиден с 4 мес и сохранялся до конца исследования (рис. 3).



Рис. 3. Время до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки — устойчивого снижения рСКФ на ≥50%, развития терминальной стадии болезни почек, почечной или сердечно-сосудистой смерти

Пациенты группы риска — это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода исследования.
Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки в отдельности способствовали эффекту лечения. Дапаглифлозин также снижал риск событий конечной точки — устойчивого снижения рСКФ на ≥50%, терминальной стадии заболевания почек или почечной смерти и комбинированной конечной точки и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Лечение дапаглифлозином улучшило общую выживаемость у пациентов с хронической болезнью почек с достоверным снижением частоты смерти по любой причине (рис. 4).



Рис. 4. Эффекты лечения по первичным и вторичным комбинированным конечным точкам, их отдельным компонентам и смертности по какой-либо причине

Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется к количеству событий в комбинированной конечной точке.
Частота событий представлена как отношение количества участников с явлениями до 100 пациенто-лет наблюдения.
Оценки ОР не представлены для подгрупп с общим количеством событий менее 15 в обеих группах.
Преимущества лечения дапаглифлозином у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом ІІ типа соответствовали таковым у пациентов без сахарного диабета. Дапаглифлозин снижал первичную комбинированную конечную точку — устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, достижение терминальной стадии заболевания почек, почечной или сердечно-сосудистой смерти с ОР 0,64 (95% ДИ 0,52–0,79) у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и 0,50 (95% ДИ 0,35–0,72) у лиц без сахарного диабета.
Преимущества лечения дапаглифлозином над плацебо относительно первичной конечной точки также были последовательными в других ключевых подгруппах, в частности в подгруппах по рСКФ, возрасту, полу и региону.
Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) отсрочило обязательства по предоставлению результатов исследований дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей при лечении сахарного диабета II типа (о применении у детей см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Фармакокинетика. Всасывание. Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывается после перорального применения. C_max дапаглифлозина в плазме крови обычно достигалась в течение 2 ч после применения препарата натощак. Средние геометрические значения C_max и AUC дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина 10 мг 1 раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг∙ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало C_max дапаглифлозина на 50% и увеличивало Т_max на ≈1 ч, но не меняло показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, препарат Форксига можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Дапаглифлозин связывается с белками на ≈91%. При различных заболеваниях связывание препарата с белками не менялось (например при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.
Биотрансформация. Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-О-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-О-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают глюкозоснижающего действия. Образование дапаглифлозина 3-О-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл значительной роли в клиренсе.
Выведение. Средний конечный T_½ из плазмы крови для дапаглифлозина у здоровых участников исследования составил 12,9 ч после однократного приема внутрь дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введенного в/в, составлял 207 мл/мин.
Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой, причем <2% дапаглифлозина выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг [¹⁴С] меченного дапаглифлозина выводилось 96% дозы: 75% — с мочой и 21% — с калом. Около 15% дозы выводилось с калом в неизмененном виде.
Линейность. Влияние дапаглифлозина увеличивалось пропорционально повышению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторной суточной дозировке на протяжении до 24 нед.
Особые популяции. Нарушение функции почек. Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина 1 раз в сутки в течение 7 дней) у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (которая определяется по плазменному клиренсу йогексола) была на 32; 60 и 87% соответственно выше таковой у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек. У пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени выводилось глюкозы 85; 52; 18 и 11 г/сут соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.
Влияние пониженной функции почек на системную экспозицию оценивали в популяционной фармакокинетической модели. Согласно предварительным результатам, значение AUC, прогнозируемое на основании примененной модели, было выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с таковым у лиц с нормальной функцией почек, а также существенно не отличалось у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом II типа и без сахарного диабета.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были выше на 12 и 36% соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда — Пью) средние показатели C_max и AUC дапаглифлозина были на 40 и 67% соответственно выше, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.
Пациенты пожилого возраста ≥65 лет. У лиц в возрасте <70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдалось. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи с возрастным снижением функции почек. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов в возрасте 70 лет.
Дети. Фармакокинетика в популяции пациентов детского возраста не изучалась.
Пол. Средний показатель AUC_ss для дапаглифлозина у женщин оценивали на ≈22% выше, чем у мужчин.
Расовая принадлежность. Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.
Масса тела. Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Таким образом, пациенты с недостаточной массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а лица с избыточной массой тела — несколько сниженную экспозицию препарата. Однако различия в экспозиции не считались клинически значимыми.

сахарный диабет II типа. Препарат Форксига показан взрослым для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета II типа как дополнение к диете и физическим нагрузкам:
— в качестве монотерапии, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости препарата;
— в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета II типа.
Результаты исследований по изучению сочетания препаратов, влияния на гликемический контроль, сердечно-сосудистые и почечные события, а также исследования популяций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакодинамика).
Сердечная недостаточность. Препарат Форксига показан для лечения взрослых с симптоматической хронической сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса.
Хроническая болезнь почек. Препарат Форксига показан для лечения взрослых с хронической болезнью почек.

дозировка
Сахарный диабет II типа. Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки. При применении дапаглифлозина в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения инсулина в низких дозах или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Сердечная недостаточность. Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки.
В исследовании DAPA-HF дапаглифлозин назначался в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения пациентов с сердечной недостаточностью (см. Фармакодинамика).
Хроническая болезнь почек. Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки.
В исследовании DAPA-CKD дапаглифлозин назначался в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения пациентов с хронической болезнью почек (см. Фармакодинамика).
Особые популяции
Нарушение функции почек. Коррекция дозы на основании функции почек не требуется.
Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином у пациентов с СКФ <25 мл/мин.
У пациентов с сахарным диабетом сахароснижающая эффективность дапаглифлозина снижается при СКФ <45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Поэтому, если показатель СКФ ниже 45 мл/мин, следует рассмотреть возможность применения дополнительной гипогликемической терапии для пациентов с сахарным диабетом, нуждающихся в дополнительном гликемическом контроле(см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, Фармакодинамика и Фармакокинетика).
Нарушение функции печени. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно повысить до 10 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Фармакокинетика).
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Коррекции дозы препарата в связи с возрастом пациента не требуется.
Способ применения. Препарат Форксига следует принимать внутрь 1 раз в сутки в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком.

повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

резюме профиля безопасности. Сахарный диабет II типа. В клинических исследованиях сахарного диабета II типа более 15 000 пациентов получали лечение дапаглифлозином.
Была выполнена первоначальная оценка безопасности и переносимости в предварительно запланированном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, и 2295 — получавших плацебо.
В клинических исследованиях влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события с оценкой результатов вмешательства для сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете II типа (исследование DECLARE) (см. Фармакодинамика) 8574 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 8569 пациентов — плацебо для среднего времени экспозиции 48 мес.
Всего было 30 623 пациенто-лет экспозиции дапаглифлозина.
Наиболее частой побочной реакцией в ходе клинических исследований были инфекции, передающиеся половым путем.
Сердечная недостаточность. В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему пациентов с сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса (исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали дапаглифлозин 10 мг и 2368 участников — плацебо для среднего времени экспозиции. Популяция пациентов включала лиц с сахарным диабетом II типа и без него, а также больных с рассчитанной СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м².
Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.
Хроническая болезнь почек. В исследовании влияния дапаглифлозина на почки у пациентов с хронической болезнью почек (исследование DAPA-CKD) 2149 пациентов получали дапаглифлозин 10 мг и 2149 — плацебо со средней медианой времени 27 мес. Популяция испытуемых включала пациентов с сахарным диабетом II типа и без сахарного диабета, с рСКФ ≥25 до ≤75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин в моче (UACR) ≥200 и ≤5 мг/г). Лечение продолжали, если уровень рСКФ снижался <25 мл/мин/1,73 м².
Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.
Приведенные ниже побочные реакции были идентифицированы в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что ни одна из них не являлась дозозависимой. Побочные реакции классифицируются по частоте и системам органов. Категории частоты определялись согласно следующим критериям: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 6. Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях^а и послерегистрационный опыт применения

^аВ таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 нед (краткосрочные данные), независимо от оказания неотложной помощи в случае повышения или снижения уровня глюкозы в крови.
^бДополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже.
^вК вульвовагиниту, баланиту и сопутствующим инфекциям половых органов относятся, например, такие предварительно определенные термины предпочтительного использования: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, кандидоз половых органов, инфекция половых органов, инфекция мужских половых органов, инфекция пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.
^гК инфекциям мочевыводящих путей относятся следующие термины предпочтительного использования, которые приведены в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.
^дК снижению объема внеклеточной жидкости относятся, например, такие предварительно определенные термины предпочтительного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.
^еК полиурии относятся следующие термины преимущественного использования: поллакиурия, полиурия, увеличение объема мочеиспускания.
^ё Средние изменения от исходного уровня гематокрита составили 2,3% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с –0,33% в случае применения плацебо. Показатели гематокрита >55% наблюдались у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.
^ж Средние изменения в процентах от исходного уровня в случае применения дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо составляли соответственно: общий ХС 2,5% против 0,0%; ХС ЛПВП 6,0% против 2,7%; ХС ЛПНП 2,9% против –1,0%; ТГ –2,7% против –0,7%.
^з См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
^и Побочная реакция была установлена в ходе пострегистрационного наблюдения. Приведенные ниже термины предпочтительного применения, касающиеся сыпи, перечислены в порядке частоты повторяемости в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, сыпь с зудом, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь и эритематозная сыпь. В активно- и плацебо-контролируемых клинических исследованиях (дапаглифлозин, N=5936; все контроли, N=3403) частота сыпи была подобной при применении дапаглифлозина (1,4%) и всех контрольных препаратов (1,4%).
^к Об этом сообщалось в клиническом исследовании по оценке сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа. Частота основывается на годовом показателе.
*Наблюдались у ≥2% пациентов и на ≥1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с плацебо.
**Оценены исследователем как возможно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдались у ≥0,2% пациентов и на ≥0,1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с плацебо.
Описание отдельных нежелательных реакций
Вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов. В 13 объединенных исследованиях безопасности вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов наблюдали у 5,5 и 0,6% субъектов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще возникали у женщин (8,4 и 1,2% в случае применения дапаглифлозина и плацебо соответственно), а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.
В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными побочными явлениями генитальных инфекций было малым и сбалансированным: 2 пациента в каждой группе дапаглифлозина и плацебо.
В исследовании DAPA-HF ни один пациент не сообщал о серьезных побочных эффектах в виде инфекций половых органов в группе дапаглифлозина, в группе плацебо наблюдался один случай. В группе дапаглифлозина было 7 (0,3%) лиц с побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения вследствие генитальных инфекций, и ни одного в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD у 3 (0,1%) пациентов группы применения дапаглифлозина отмечали серьезные побочные реакции в виде инфекций половых органов, в группе плацебо о таких случаях не сообщалось. В группе дапаглифлозина у 3 (0,1%) пациентов возникли побочные реакции, которые привели к прекращению участия в исследовании вследствие инфекций половых органов, и ни у одного пациента группы плацебо не сообщалось о побочных реакциях. Об инфекциях половых органов как о серьезных побочных явлениях или приведших к прекращению участия в исследовании не сообщалось ни у одного из пациентов без сахарного диабета.
Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье). Сообщалось о случаях гангрены Фурнье в послерегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы НЗКТГ2, в частности дапаглифлозин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В исследовании DECLARE влияния дапаглифлозина на результаты сердечно-сосудистых событий, проведенном с участием 17 160 пациентов с сахарным диабетом II типа и средним временем экспозиции 48 мес, было зарегистрировано в общей сложности 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей терапию дапаглифлозином, и 5 в группе плацебо.
Гипогликемия. Частота случаев гипогликемии зависела от вида базовой терапии, применявшейся в каждом исследовании сахарного диабета.
В исследованиях применения дапаглифлозина в качестве монотерапии как дополнения к метформину или к ситаглиптину (с метформином или без) частота незначительных эпизодов гипогликемии была практически одинаковой (<5%) в различных группах лечения, включая плацебо, в течение периода терапии продолжительностью до 102 нед. Во всех исследованиях значительные эпизоды гипогликемии отмечали нечасто и с сопоставимой частотой в группах лечения дапаглифлозином и плацебо. В исследованиях комбинаций с сульфонилмочевиной и инсулином частота гипогликемии была выше (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В исследовании комбинации с глимепиридом на 24-й и 48-й неделе незначительные эпизоды гипогликемии чаще выявляли в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и глимепиридом (6,0 и 7,9% соответственно), чем в группе плацебо и глимепирида (2,1 и 2,1% соответственно).
В исследовании комбинации с инсулином эпизоды выраженной гипогликемии отмечали у 0,5 и 1,0% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и инсулин на 24-й и 104-й неделе соответственно, и у 0,5% пациентов, принимавших плацебо и инсулин, на 24-й и 104-й неделе. На 24-й и 104-й неделе незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались соответственно у 40,3 и 53,1% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и инсулин, и у 34,0 и 41,6% пациентов, принимавших плацебо и инсулин.
В исследовании комбинации с метформином и сульфонилмочевиной продолжительностью до 24 нед эпизодов выраженной гипогликемии не зарегистрировано. Незначительные эпизоды гипогликемии выявлены у 12,8% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и метформин и сульфонилмочевину, и у 3,7% пациентов, принимавших плацебо и метформин и сульфонилмочевину.
В клиническом исследовании DECLARE не наблюдалось повышения риска тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Сообщалось об эпизодах тяжелой гипогликемии у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и 83 (1,0%) пациентов, получавших плацебо.
В исследовании DAPA-HF о выраженной гипогликемии сообщалось у 4 (0,2%) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Эти события наблюдались только у лиц с сахарным диабетом ІІ типа.
В исследовании DAPA-CKD об эпизодах выраженной гипогликемии сообщали у 14 (0,7%) пациентов группы дапаглифлозина и у 28 (1,3%) участников из группы плацебо, такие эпизоды наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа.
Уменьшение объема межклеточной жидкости. В 13 объединенных исследованиях реакции, свидетельствующие об уменьшении объема внеклеточной жидкости (учитывая сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии и артериальной гипотензии), наблюдались у 1,1 и 0,7% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно; серьезные реакции возникали у <0,2% пациентов и распределились по частоте поровну между группами лечения дапаглифлозином 10 мг и плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с эпизодами, которые свидетельствуют об уменьшении объема внеклеточной жидкости, распределилось поровну между группами лечения: 213 (2,5%) и 207 (2,4%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. Серьезные побочные реакции наблюдались у 81 (0,9%) и 70 (0,8%) — в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. В основном эпизоды распределились поровну между группами лечения в подгруппах по возрасту, использованию диуретиков, уровню АД и использованию ингибиторов АПФ/БРА. У пациентов с исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м ² наблюдалось 19 эпизодов серьезных побочных реакций, свидетельствующих об уменьшении объема внеклеточной жидкости, для группы дапаглифлозина и 13 эпизодов — в группе плацебо.
В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 170 (7,2%) в группе дапаглифлозина и 153 (6,5%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с серьезными проявлениями симптомов — 23 (1,0%), что свидетельствует об уменьшении объема внеклеточной жидкости по сравнению с группой плацебо — 38 (1,6%). Результаты были подобными вне зависимости от наличия сахарного диабета на исходном уровне и исходного показателя рСКФ.
В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 120 (5,6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина зафиксировано 16 (0,7%) пациентов с серьезными проявлениями симптомов, свидетельствовавших об уменьшении объема внеклеточной жидкости по сравнению с 15 (0,7%) участниками в группе плацебо.
ДКА при сахарном диабете II типа. В клиническом исследовании DECLARE со средним временем экспозиции 48 мес, эпизоды ДКА наблюдались у 27 пациентов группы дапаглифлозина 10 мг и 12 пациентов — в группе плацебо. Наблюдаемые эпизоды равномерно распределились в течение периода исследования. Среди 27 пациентов с эпизодами ДКА в группе дапаглифлозина 22 пациента получали сопутствующее лечение инсулином во время эпизода. Провоцирующие факторы для ДКА были аналогичными, как и ожидалось, в популяции сахарного диабета 2-го типа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В исследовании DAPA-HF случаи ДКА были зарегистрированы у 3 пациентов с сахарным диабетом II типа в группе дапаглифлозина и ни одного — в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD об эпизодах ДКА не сообщалось ни у одного пациента группы дапаглифлозина, в группе плацебо эпизоды ДКА было зафиксировано у 2 пациентов с сахарным диабетом II типа.
Инфекции мочевыводящих путей. В 13 объединенных исследованиях безопасности инфекции мочевыводящих путей чаще отмечали у пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с теми, кто получал плацебо (4,7% против 3,5% соответственно; см. ОСОБІЕ УКАЗАНИЯ). В большинстве случаев инфекции были легкими или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ уже при первом курсе стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще развивались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.
В клиническом исследовании DECLARE серьезные эпизоды инфекций мочевыводящих путей наблюдались реже для дапаглифлозина 10 мг, чем для плацебо, 79 (0,9%) эпизодов по сравнению с 109 (1,3%) эпизодами соответственно.
В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьезными побочными реакциями в виде инфекций мочевыводящих путей составило 14 (0,6%) в группе дапаглифлозина и 17 (0,7%) в группе плацебо. Пять (0,2%) пациентов с побочными реакциями были вынуждены прекратить участие в исследовании вследствие инфекций мочевыводящих путей и в группе дапаглифлозина, и в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с серьезными побочными явлениями в виде инфекций мочевыводящих путей составило 29 (1,3%) в группе дапаглифлозина и 18 (0,8%) в группе плацебо. Побочные реакции, приведшие к прекращению участия в исследовании вследствие инфекций мочевыводящих путей, развились у 8 (0,4%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 3 (0,1%) участников в группе плацебо. Количество пациентов без сахарного диабета, у которых сообщалось о серьезных побочных явлениях инфекций мочевыводящих путей или о побочных явлениях, приведших к прекращению участия в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей, было подобным в группах лечения: 6 (0,9%) по сравнению с 4 (0,6%) — с серьезными побочными явлениями и 1 (0,1%) по сравнению с 0 — с побочными явлениями, которые привели к прекращению участия в исследовании, в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно.
Повышение уровня креатинина. Побочные реакции, связанные с повышением уровня креатинина, объединялись в одну группу (например снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови и снижение СКФ). В 13 объединенных исследованиях безопасности сгруппированные побочные реакции наблюдались у 3,2 и 1,8% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или легкой почечной недостаточностью (исходная рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²) реакции этой группы отмечали у 1,3 и 0,8% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции чаще развивались у пациентов с исходной рСКФ ≥30 и <60 мл/мин/1,73 м² (18,5% в случае применения дапаглифлозина 10 мг и 9,3% — плацебо).
Дополнительное обследование пациентов с нежелательными явлениями со стороны почек показало, что у большинства из них изменение уровня креатинина в плазме крови по сравнению с исходным значением составляло ≤0,5 мг/дл. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было преходящим на фоне продолжения лечения или исчезало после его отмены.
В клиническом исследовании DECLARE, в частности у лиц пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²), рСКФ снижался со временем в обеих группах лечения.
Через 1 год среднее значение рСКФ было несколько ниже, а через 4 года среднее значение рСКФ — несколько выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо.
В исследовании DAPA-HF рСКФ со временем снижалось как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Первоначальное снижение средней рСКФ составило −4,3 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и −1,1 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо. Через 20 мес изменение показателя рШКФ от начального уровня было подобным в группах лечения: −5,3 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и −4,5 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD показатель рСКФ с течением времени снижался как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Первоначальное уменьшение (14-й день) средней рСКФ составило −4,0 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и −0,8 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо. Через 28 мес изменение рСКФ от исходного уровня составило −7,4 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и −8,6 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет контролировать соотношением польза/риск применения препарата. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

применение у пациентов с нарушением функции почек. Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином у пациентов с СКФ <25 мл/мин.
Сахароснижающая эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек и снижается у пациентов с СКФ <45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ, Фармакодинамика и Фармакокинетика).
В одном исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом ІІ типа с нарушением функции почек средней степени (СКФ <60 мл/мин) побочные реакции в виде повышение уровней креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальной гипотензии наблюдались чаще у лиц, получавших дапаглифлозин, чем у получавших плацебо.
Применение у пациентов с нарушением функции печени. Опыт применения препарата в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина увеличивается у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ, Фармакокинетика).
Применение у пациентов с риском уменьшения объема межклеточной жидкости и/или артериальной гипотензии. Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин повышает уровень диуреза, что сопровождается умеренным снижением АД, наблюдаемым в клинических исследованиях (см. Фармакодинамика), что может быть более выражено у пациентов с очень высоким уровнем глюкозы в крови.
Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых снижение АД, вызванное применением дапаглифлозина, может быть опасным, например лицам с артериальной гипотензией в анамнезе, принимающим антигипертензивные препараты, или пациентам пожилого возраста.
В случае сопутствующих заболеваний, которые могут привести к уменьшению объема межклеточной жидкости (например заболевания ЖКТ) рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например физикальное обследование, измерение АД, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до тех пор, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будет устранено (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
ДКА. Были получены сообщения о редких случаях ДКА, в том числе угрожающего жизни, у пациентов, которые принимали ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Неизвестно, возникает ли ДКА чаще при применении более высоких доз дапаглифлозина.
Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития ДКА. При возникновении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы в крови, необходимо немедленно обследовать пациента на предмет наличия кетоацидоза.
При наличии подозрения на ДКА или при его диагностике лечение дапаглифлозином следует немедленно прекратить.
Пациентам, госпитализированным для проведения крупных хирургических вмешательств или по поводу серьезных острых заболеваний, лечение следует приостановить. В обоих случаях лечение дапаглифлозином можно восстановить после стабилизации состояния пациента.
Перед началом лечения дапаглифлозином следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.
К больным, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, относятся лица с низким функциональным резервом β-клеток (например пациенты с сахарным диабетом II типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (latent autoimmune diabetes in adults — LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), больные с состояниями, которые могут приводить к ограниченному потреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с возросшей потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ингибиторы иНЗКТГ2 таким пациентам следует с осторожностью.
Возобновлять лечение иНЗКТГ2 пациентам с предварительно перенесенным ДКА, возникшим во время лечения иНЗКТГ2, не рекомендуется, кроме случаев, когда четко выявлен и устранен другой фактор развития этой патологии.
Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье). Сообщалось о случаях некротического фасцита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, которые получали ингибиторы НЗКТГ2 в пострегистрационный период. Это редкое, но серьезное потенциально жизнеугрожающее явление требует хирургического вмешательства и антибиотикотерапии.
Пациентам необходимо рекомендовать обращаться за медицинской помощью, если у них возникла комбинация таких симптомов, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающихся лихорадкой или ознобом.
Следует знать, что некротическому фасцииту может предшествовать урогенитальная инфекция или перинеальный абсцесс. При подозрении на гангрену Фурнье, применение препарата Форксига необходимо отменить и начать лечение (в том числе антибиотиками и с хирургическим удалением некротических масс).
Сахарный диабет I типа. Некоторые данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют о том, что ДКА возникает с большей частотой у пациентов с сахарным диабетом I типа. Не следует применять дапаглифлозин в дозе 10 мг для лечения пациентов с сахарным диабетом I типа.
Безопасность и эффективность применения дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом I типа установлены не были, а потому не следует применять дапаглифлозин для лечения больных с сахарным диабетом I типа. Некоторые данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют о том, что ДКА возникает с общей частотой у пациентов с сахарным диабетом I типа, получающих ингибиторы НЗКТГ2.
Инфекции мочевыводящих путей. Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при пиелонефрите или уросепсисе может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозина.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками.
У пациентов пожилого возраста чаще отмечают нарушения функции почек и/или проводят терапию антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызвать изменения функции почек, такими как ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа. Для лиц пожилого возраста предоставляются те же рекомендации относительно функции почек, что и для всех пациентов (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакодинамика).
Сердечная недостаточность. Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований у пациентов с IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA отсутствует.
Хроническая болезнь почек. Отсутствует опыт применения дапаглифлозина для лечения пациентов с хронической болезнью почек без сахарного диабета и без альбуминурии. Лица с альбуминурией могут извлечь большую пользу от лечения дапаглифлозином.
Ампутации нижних конечностей. В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими ингибиторами НЗКТГ2 при сахарном диабете II типа отмечали увеличение количества случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальца стопы). Неизвестно, является ли это классовым эффектом препаратов. Важно рекомендовать пациентам стандартный профилактический уход за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.
Оценка лабораторных анализов мочи. Из-за механизма действия препарата у пациентов, получающих препарат Форксига, будут отмечать положительные результаты анализа глюкозы в моче.
Лактоза. Таблетки содержат лактозу безводную. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Данных по применению дапаглифлозина у беременных нет. Исследования на крысах показали токсическое воздействие препарата на почки в ходе их развития в период, который соответствует ІІ и ІІІ триместру беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во ІІ и ІІІ триместр беременности. При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и/или его метаболиты в грудное молоко. Фармакодинамические/токсикологические исследования выявили проникновение дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства в период грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять в период кормления грудью.
Репродуктивная функция. Влияние дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении препарата в любой исследуемой дозе.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат Форксига не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.
Дети. Безопасность и эффективность дапаглифлозина для детей в возрасте от 0 до <18 лет в настоящее время не установлены. Данные отсутствуют.

фармакодинамические взаимодействия
Диуретики. Применение дапаглифлозина может повышать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также повышать риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как препараты сульфонилмочевины, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином может быть целесообразным применение более в низких дозах инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Фармакокинетические взаимодействия
Метаболизм дапаглифлозина проходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1A9 (UGT1A9).
В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин не угнетал изоферменты цитохрома Р450 (CYP) CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4 и не индуцировал CYP 1A2, CYP 2B6 или CYP 3A4. Таким образом, не предполагается, что дапаглифлозин будет менять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами.
Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин. Исследования по изучению взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев с применением в основном одной дозы препарата, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не меняется под влиянием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибоза, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина.
После одновременного применения дапаглифлозина и рифампицина (индуктора различных активных переносчиков и ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22% системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении препарата с другими индукторами (например карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.
После одновременного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется.
Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные средства. В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, дапаглифлозин не менял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) и варфарина (S-варфарина, субстрата CYP 2C19) или антикоагулянтые эффекты варфарина, которые оценивали с помощью международного нормализованного отношения. Сочетание разовой дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата CYP 3A4) приводило к увеличению на 19% AUC симвастатина и увеличению на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.
Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглуцитол (1,5-AG). Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, так как показатели 1,5-AG являются недостоверными для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемического контроля следует воспользоваться альтернативными методами.
Дети. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

дапаглифлозин не продемонстрировал никаких признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении одноразовых доз до 500 мг (в 50 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека). У этих участников исследования выявляли глюкозу в моче в течение дозозависимого периода (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без случаев дегидратации, артериальной гипотензии, электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого действия на интервал Q–Tc. Частота развития гипогликемии была подобна таковой в группе применения плацебо. В клинических исследованиях, в которых применяли дозы до 100 мг 1 раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека) в течение 2 нед здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом ІІ типа, частота гипогликемии была несколько выше, чем в группе применения плацебо, и не была дозозависимой. Частота побочных явлений, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была подобна частоте в группе применения плацебо; клинически значимые дозозависимые изменения лабораторных показателей, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в плазме крови, не отмечались.
В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучали.

в недоступном для детей месте при температуре до 25 °С.