Димарил (Dimaryl) (220274) - инструкция по применению ATC-классификация

Глимепирид - 4 мг

фармакодинамика. Глимепирид — это гипогликемическое вещество, активное при пероральном приеме, которое относится к группе сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулиннезависимом сахарном диабете.
Глимепирид действует преимущественно путем стимуляции высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Как и в случае других препаратов сульфонилмочевины, такой эффект основывается на повышении чувствительности клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме этого, глимепирид имеет выраженное внепанкреатическое действие, также характерное и для других препаратов сульфонилмочевины.
Высвобождение инсулина. Препараты сульфонилмочевины регулируют секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимого калиевого канала, расположенного в мембране бета-клетки поджелудочной железы. Закрытие калиевого канала вызывает деполяризацию бета-клетки и в результате открытия кальциевых каналов приводит к увеличению притока кальция в клетку, что, в свою очередь, приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза.
Глимепирид с высокой скоростью замещения связывается с белком мембраны бета-клеток, связанным с АТФ-зависимым калиевым каналом, однако расположение его места связывания отличается от обычного места связывания препаратов сульфонилмочевины.
Внепанкреатическая активность. К внепанкреатическим эффектам относятся, например, улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшение утилизации инсулина печенью.
Утилизация глюкозы крови периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков, расположенных в клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы в эти ткани лимитирует скорость утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных молекул, которые транспортируют глюкозу, на плазматических мембранах клеток мышечной и жировой ткани, что приводит к стимуляции захвата глюкозы.
Глимепирид повышает активность гликозилфосфатидилинозитолспецифической фосфолипазы С, с которой в изолированных мышечных и жировых клетках может коррелировать вызванный препаратом липогенез и гликогенез.
Глимепирид подавляет продукцию глюкозы в печени путем повышения внутриклеточной концентрации фруктозо-2,6-бифосфата, который, в свою очередь, подавляет глюконеогенез.
Общие характеристики. У здоровых лиц минимальная эффективная пероральная доза составляет около 0,6 мг. Влияние препарата Димарил дозозависимое и воспроизводимое. Физиологическая реакция на высокие физические нагрузки, то есть уменьшение секреции инсулина в условиях действия препарата сохраняется.
Не выявлено достоверной разницы в действии глимепирида при приеме препарата за 30 мин до еды или непосредственно перед едой. У больных сахарным диабетом надлежащий метаболический контроль в течение 24 ч обеспечивается при приеме препарата 1 раз в сутки.
Хотя гидроксилированный метаболит вызывает незначительное, но достоверное снижение уровня глюкозы в крови у здоровых лиц, это лишь незначительная составляющая общего действия препарата.
Применение в комбинации с метформином. Наблюдается улучшение метаболического контроля при одновременном применении с глимепиридом по сравнению с монотерапией метформином у пациентов, сахарный диабет у которых должным образом не контролируется при применении максимальных доз метформина.
Применение в комбинации с инсулином. Данные по применению глимепирида в комбинации с инсулином ограничены. Можно начать сопутствующее лечение инсулином пациентов, диабет у которых должным образом не контролируется при применении максимальных доз препарата Димарил. Есть данные, что благодаря этой комбинации удается достичь такого же улучшения метаболического контроля, как и при монотерапии инсулином; однако при комбинированной терапии требуется более низкая средняя доза инсулина.
Особые категории пациентов. Дети. В 24-недельном клиническом исследовании с активным контролем (глимепирид в дозе до 8 мг/сут или метформин в дозе до 2 г/сут) участвовали 285 детей (в возрасте 8–17 лет) с сахарным диабетом II типа.
Прием как глимепирида, так и метформина привел к достоверному снижению HbA1c по сравнению с исходным показателем (глимепирид –0,95 (СП 0,41); метформин –1,39 (СП 0,40)). Однако для глимепирида не продемонстрирована большая эффективность по сравнению с метформином в отношении изменения HbA1c по сравнению с исходным показателем. Разница между двумя видами лечения составляла 0,44% в пользу метформина. Верхний предел (1,05) 95% доверительного интервала для этой разницы был не ниже 0,3% предела не меньшей эффективности.
По результатам лечения глимепиридом никаких новых проблем с безопасностью для детей по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом II типа не выявлено. Данных о долгосрочной эффективности и безопасности для детей нет.
Фармакокинетика
Всасывание. После перорального приема глимепирид имеет 100% биодоступность. Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание, а лишь несколько замедляет его скорость. С_max достигается через 2,5 ч после приема препарата (средний показатель составляет 0,3 мкг/мл при многократном приеме суточной дозы 4 мг). Существует линейное соотношение между дозой и С_mах, а также дозой и AUC.
Распределение. Глимепирид имеет очень низкий объем распределения (около 8,8 л), что примерно равно объему распределения альбумина, высокую степень связывания с белками плазмы крови (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).
У животных глимепирид проникает в грудное молоко. Глимепирид проникает через плаценту. Уровень проникновения через гематоэнцефалический барьер является низким.
Биотрансформация и выведение. Средний основной Т_½ при концентрациях препарата в плазме крови, которые отвечают многократному режиму дозирования, составляет около 5–8 ч. После приема высоких доз наблюдалось незначительное увеличение Т_½.
После однократного приема глимепирида, меченного радиоактивным изотопом, 58% радиоактивного вещества оказывается в моче и 35% — в кале. Измененное вещество в моче не выявляется. В моче и кале выявляют 2 метаболита, которые скорее всего образуются в результате метаболизма в печени (главный фермент СYР 2С9), один из которых является гидроксипроизводным, а другой — карбоксипроизводным. После приема глимепирида терминальный Т_½ этих метаболитов составляет 3–6 и 5–6 ч соответственно.
Фармакокинетика после однократного и многократного приема препарата не имеет достоверных различий. Межиндивидуальная вариабельность очень низкая. Кумуляции не наблюдается.
Особые категории пациентов. Фармакокинетические параметры у мужчин и женщин, так же как у лиц молодого и пожилого возраста (старше 65 лет), сходны. У пациентов со сниженным клиренсом креатинина наблюдается тенденция к повышению клиренса глимепирида и снижению его средней концентрации в плазме крови, что скорее всего обусловлено более быстрым выведением вследствие меньшей степени связывания с белками. Почечный клиренс обоих метаболитов нарушается. В целом у этих пациентов не ожидается дополнительного риска кумуляции препарата.
Есть данные, что фармакокинетические показатели у 5 пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на желчевыводящих путях, были подобны таковым у здоровых лиц.
Дети и подростки. Есть данные, что после однократного приема 1 мг глимепирида в сытом состоянии у 30 детей (4 детей в возрасте 10–12 лет и 26 детей — 12–17 лет), больных сахарным диабетом ІІ типа, средние показатели AUC (0–last), С_max и Т_½ подобны таковым у взрослых.
Доклинические данные по безопасности. Эффекты, отмечаемые во время доклинических исследований, возникали при уровнях экспозиции, намного превышающих максимальные уровни экспозиции у человека, что указывает на их незначительную ценность для клинической практики, или же были вызваны фармакодинамическим действием препарата (гипогликемией). Эти результаты получены в рамках традиционных фармакологических исследований по безопасности, исследований токсичности при введении повторных доз, тестов на генотоксичность, онкогенный потенциал и репродуктивную токсичность. Побочные эффекты, выявленные в ходе последних экспериментов (охватывающих изучение эмбриотоксичности, тератогенности и токсического влияния на развитие организма), считались следствием гипогликемических эффектов, вызванных препаратом у самок и детенышей.

сахарный диабет ІІ типа у взрослых, если уровень глюкозы в крови нельзя адекватно поддерживать лишь с помощью диеты, физических упражнений и уменьшения массы тела.

успешное лечение диабета зависит от соблюдения больным соответствующего рациона питания, регулярной физической активности, а также постоянного контроля уровня глюкозы в крови и моче. Несоблюдение больным диеты нельзя компенсировать приемом таблеток или инсулина.
Дозировка зависит от результатов анализа уровня глюкозы в крови и моче. Начальная доза составляет 1 мг глимепирида (½ таблетки по 2 мг) в сутки. Если такая доза позволяет достичь контроля над заболеванием, ее следует применять для поддерживающей терапии.
Если гликемический контроль не является оптимальным, дозу следует увеличивать до 2; 3 или 4 мг глимепирида в сутки поэтапно (с интервалами в 1–2 нед).
Доза более 4 мг/сут дает лучшие результаты только в отдельных случаях. Максимальная рекомендованная доза — 6 мг Димарила в сутки.
Если максимальная суточная доза метформина не обеспечивает достаточного гликемического контроля, можно начать сопутствующую терапию пациента глимепиридом.
Придерживаясь предыдущего дозирования метформина, прием глимепирида начинают с низкой дозы, которую затем можно постепенно повышать до максимальной суточной дозы, ориентируясь на желаемый уровень метаболического контроля.
Комбинированная терапия. Комбинированную терапию следует проводить под наблюдением врача.
Если максимальная суточная доза препарата Димарил не обеспечивает достаточного гликемического контроля, при необходимости можно начать сопутствующую терапию инсулином. Не меняя дозировку препарата Димарил, лечение инсулином начинают с низкой дозы, которую потом можно повышать, ориентируясь на желаемый уровень метаболического контроля.
Обычно 1 дозы препарата Димарил в сутки достаточно. Ее рекомендуется принимать незадолго до или во время сытного завтрака или, если завтрака нет, незадолго до или во время первого основного приема пищи. Ошибки в применении препарата, например, пропуск приема очередной дозы, никогда нельзя исправлять путем последующего приема повышенной дозы. Таблетку следует глотать не разжевывая, запивая жидкостью.
Если у больного развивается гипогликемическая реакция на прием глимепирида в дозе 1 мг/сут, это означает, что болезнь можно контролировать только с помощью соблюдения диеты. Улучшение контроля диабета сопровождается повышением чувствительности к инсулину, поэтому во время курса лечения потребность в глимепириде может снизиться. Во избежание гипогликемии следует постепенно снижать дозу или вообще прервать терапию. Необходимость в пересмотре дозирования также может возникнуть, если у больного изменяется масса тела или образ жизни либо действуют другие факторы, повышающие риск гипо- или гипергликемии.
Переход от пероральных противодиабетических лекарственных средств к препарату Димарил. От других пероральных противодиабетических веществ обычно можно перейти к препарату Димарил. Во время такого перехода следует учесть силу действия и Т_½ предыдущего лекарства. В некоторых случаях, особенно если противодиабетическое лекарственное средство имеет длительный Т_½ (например хлорпропамид), перед началом приема препарата Димарил рекомендуется подождать несколько дней. Это позволит снизить риск гипогликемических реакций вследствие аддитивного действия 2 веществ.
Рекомендуемая начальная доза — 1 мг глимепирида в сутки. Как отмечалось выше, дозу можно поэтапно повышать с учетом реакций на препарат.
Переход от инсулина к препарату Димарил. В исключительных случаях больным диабетом ІІ типа, принимающим инсулин, может быть показана замена его на Димарил. Такой переход следует проводить под наблюдением врача.

Димарил не предназначен для лечения инсулинзависимого сахарного диабета І типа, диабетического кетоацидоза, диабетической комы. Применение препарата противопоказано больным с тяжелыми нарушениями функции почек или печени. В случае тяжелых нарушений функции почек или печени необходимо перевести пациента на инсулин.
Димарил нельзя назначать больным с гиперчувствительностью к глимепириду или любому вспомогательному ингредиенту, входящему в состав препарата, к производным сульфонилмочевины или другим сульфаниламидным лекарственным средствам (риск развития реакций гиперчувствительности).
Период беременности и кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

при применении препарата Димарил и других производных сульфонилмочевины во время клинических исследований возникали следующие побочные эффекты, приведенные ниже по классам органов и систем в порядке снижения их частоты: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100; редко ( от≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, эритропения, гемолитическая анемия и панцитопения, как правило, обратимые после отмены препарата; неизвестно — в ходе послерегистрационного наблюдения выявляли случаи тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <10 000/мкл и тромбоцитопенической пурпуры.
Со стороны иммунной системы: очень редко — лейкоцитокластический васкулит, умеренные реакции гиперчувствительности, которые могут прогрессировать до тяжелых форм, сопровождаясь одышкой, снижением АД и иногда шоком; неизвестно — возможна перекрестная аллергия с сульфонилмочевиной, сульфаниламидами или родственными веществами.
Метаболические и алиментарные расстройства: редко — гипогликемия.
Такие гипогликемические реакции преимущественно возникают немедленно, могут быть тяжелыми и их не всегда легко скорректировать. Возникновение подобных реакций, как и в случае лечения другими гипогликемическими лекарственными средствами, зависит от индивидуальных факторов, таких как привычки в питании и доза (подробнее см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать клиническую картину инсульта.
Со стороны органа зрения: неизвестно — могут возникать преходящие зрительные расстройства, особенно в начале лечения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови.
Со стороны ЖКТ: очень редко — тошнота, рвота, диарея, ощущение тяжести и дискомфорта в животе, боль в животе, которые редко приводят к необходимости прекращения лечения.
Со стороны гепатобилиарной системы: неизвестно — повышение уровня печеночных ферментов; очень редко — нарушение функции печени (например холестаз, желтуха), гепатит и печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: неизвестно — могут возникнуть аллергические и псевдоаллергические реакции, включая зуд, сыпь, крапивницу и чувствительность к свету.
Лабораторные показатели: очень редко — снижение уровня натрия в плазме крови.

Димарил необходимо принимать незадолго до или во время приема пищи.
В первые недели лечения может повышается риск развития гипогликемии, поэтому необходимо осуществлять особенно тщательное наблюдение.
В случае нерегулярного питания или пропуска приема пищи лечение препаратом Димарил может вызвать гипогликемию. К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода, тошнота, рвота, усталость, сонливость, нарушения сна, повышение двигательной активности, агрессия, нарушение концентрации внимания, тревожность и задержка реакции, депрессивное состояние, спутанность сознания, нарушение речи и зрительные расстройства, афазия, тремор, парез, сенсорные нарушения, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, мозговые судороги, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут наблюдаться признаки адренергической контррегуляции, такие как потливость, холодная и влажная кожа, тревожность, тахикардия, АГ, усиленное сердцебиение, стенокардия и аритмия.
Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать клиническую картину инсульта. Симптомы гипогликемии почти всегда можно быстро устранить путем немедленного употребления углеводов (сахар). Искусственные подсластители неэффективны.
По опыту применения других производных сульфонилмочевины известно, что, несмотря на первоначальную эффективность мер по устранению гипогликемии, она может возникнуть снова. Тяжелая или продолжительная гипогликемия, которая только временно устраняется путем приема обычного количества сахара, требует немедленного лечения, иногда — госпитализации.
К факторам, способствующим развитию гипогликемии, относятся:

• нежелание или (особенно в пожилом возрасте) неспособность пациента к сотрудничеству с врачом;
• недоедание, нерегулярное питание или пропуск приема пищи или период голодания;
• нарушение диеты;
• несоответствие между физической нагрузкой и потреблением углеводов;
• употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;
• нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции печени;
• передозировка препарата Димарил;
• определенные декомпенсированные заболевания эндокринной системы, влияющие на углеводный обмен или контррегуляцию гипогликемии (например при некоторых нарушениях функции щитовидной железы и недостаточности функции передней доли гипофиза или коры надпочечников);
• одновременное применение других лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Лечение препаратом Димарил требует регулярного контроля уровня глюкозы в крови и моче. Кроме того, рекомендуется определять содержание гликозилированного гемоглобина в крови.
Во время лечения препаратом Димарил необходимо регулярно контролировать показатели функции печени и гематологические показатели (особенно количество лейкоцитов и тромбоцитов).
В стрессовых ситуациях (например при травмах, незапланированных хирургических вмешательствах, инфекциях, сопровождающихся повышением температуры тела) может быть показан временный перевод пациента на инсулин.
Отсутствует опыт применения препарата Димарил у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или находящихся на диализе.
Больным с тяжелым нарушением функции почек или печени показан перевод на инсулин.
Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препаратами сульфонилмочевины может привести к развитию гемолитической анемии. Поскольку Димарил относится к классу препаратов сульфонилмочевины, его следует с осторожностью назначать больным с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Им следует назначать альтернативные препараты, не содержащие сульфонилмочевины.
Димарил содержит лактозы моногидрат. Этот препарат не следует принимать пациентам, которые имеют достаточно редкую наследственную непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Риск, связанный с диабетом. Отклонение от нормальных уровней глюкозы в крови в период беременности может быть причиной повышения вероятности возникновения врожденных пороков развития и перинатальной смертности. Поэтому следует тщательно контролировать количество глюкозы в крови беременной для того, чтобы избежать тератогенного риска.
Беременную с сахарным диабетом нужно перевести на инсулин. Женщины, которые болеют сахарным диабетом, должны информировать своего врача о планируемой беременности для коррекции лечения и перехода на инсулин.
Риск, связанный с глимепиридом. Нет данных по применению глимепирида у беременных. Есть данные о наличии в эксперименте на животных репродуктивной токсичности, связанной, вероятно, с фармакологическим действием глимепирида (гипогликемией). Поэтому в течение всего периода беременности глимепирид применять нельзя (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Если пациентка, которая принимает глимепирид, планирует беременность или забеременела, ее следует сразу перевести на терапию инсулином.
Период кормления грудью. Во избежание попадания глимепирида вместе с грудным молоком в организм ребенка и возможного вредного воздействия на него этот препарат не следует применять у женщин, кормящих грудью. Если необходимо, пациентка должна перейти на применение инсулина или полностью отказаться от кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дети. Существующих данных по безопасности и эффективности применения препарата у детей недостаточно, поэтому его не рекомендуется применять у этой категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Способность к концентрации внимания и скорость реакции могут снижаться вследствие гипогликемии или гипергликемии или, например, из-за ухудшения зрения. Это может вызвать риск в ситуациях, когда такая способность является особенно важной (например при управлении автомобилем или работе с механизмами).
Пациентов следует предупредить, что они не должны допускать развития гипогликемии во время управления транспортным средством. Это особенно касается тех лиц, которые плохо или совсем не могут распознавать у себя симптомы — предвестники гипогликемии, и для тех, у кого приступы гипогликемии возникают часто. Необходимо серьезно взвесить, стоит ли при таких обстоятельствах садиться за руль или работать с механизмами.

одновременный прием препарата Димарил с определенными лекарственными средствами может вызывать как снижение, так и усиление гипогликемического действия лекарственного средства. Поэтому другие препараты следует принимать только с согласия (или назначения) врача. Глимепирид метаболизируется с помощью цитохрома Р450 2С9 (CYP 2C9). Известно, что в результате одновременного приема индукторов (например рифампицина) или ингибиторов CYP 2C9 (например флуконазола) этот метаболизм может изменяться. Результаты исследования взаимодействия in vivo показали, что флуконазол, один из самых сильных ингибиторов CYP 2C9, увеличивает AUC глимепирида приблизительно вдвое. О существовании этих типов взаимодействий свидетельствует опыт применения глимепирида и других производных сульфонилмочевины.
Потенцирование эффекта снижения уровня глюкозы в крови, а значит, в некоторых случаях и гипогликемия, могут возникать в случае одновременного приема с глимепиридом таких препаратов, как фенилбутазон, азапропазон и оксифенбутазон, инсулин и пероральные противодиабетические препараты, некоторые сульфаниламиды длительного действия, метформин, тетрациклины, салицилаты и р-амино-салициловая кислота, ингибиторы МАО, анаболические стероиды и мужские половые гормоны, хинолоновые антибиотики и кларитромицин, хлорамфеникол, пробенецид, сульфинпиразон, непрямые антикоагулянты, миконазол, фенфлурамин, дизопирамид, пентоксифиллин (высокие дозы парентерально), фибраты, тритоквалин, ингибиторы АПФ, флуконазол, флуоксетин, аллопуринол, симпатолитики, цикло-, тро- и ифосфамиды. Ослабление эффекта снижения уровня глюкозы в крови и, соответственно, повышение этого уровня может происходить при одновременном применении таких лекарственных средств, как: эстрогены и прогестагены; салуретики, тиазидные диуретики, препараты, которые стимулируют функцию щитовидной железы, глюкокортикоиды, производные фенотиазина, хлорпромазин, эпинефрин и симпатомиметики, никотиновая кислота (высокие дозы) и ее производные; слабительные средства (длительное применение), фенитоин, диазоксид; глюкагон, барбитураты и рифампицин; ацетазоламид.
Антагонисты Н₂-рецепторов, блокаторы β-адренорецепторов, клонидин и резерпин могут приводить как к потенцированию, так и к ослаблению эффекта снижения уровня глюкозы в крови. Под влиянием симпатолитиков, таких как блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин и резерпин, проявления адренергической обратимой контррегуляции гипогликемии могут уменьшаться или исчезать. Употребление алкоголя может усиливать или ослаблять гипогликемическое действие глимепирида непредсказуемым образом.
Глимепирид способен как увеличивать, так и уменьшать влияние производных кумарина.

передозировка может привести к гипогликемии, которая длится 12–72 ч и после первого улучшения может появляться повторно. Симптомы могут проявиться через 24 ч после всасывания препарата. Как правило, для таких больных рекомендуется наблюдение в клинике. Могут возникать тошнота, рвота и боль в подложечной области. Гипогликемия часто может сопровождаться неврологическими симптомами, такими как беспокойство, тремор, нарушения зрения, нарушение координации, сонливость, кома и судороги.
Лечение. Лечение заключается, в первую очередь, в предотвращении абсорбции. Для этого необходимо вызвать рвоту, а затем выпить воды или лимонада с активированным углем (адсорбент) и сульфатом натрия (слабительное). Если принято большое количество препарата Димарил, показано промывание желудка, после чего — применение активированного угля и сульфата натрия. В случае тяжелой передозировки необходима госпитализация в отделение реанимации. Как можно скорее следует начать введение глюкозы: при необходимости — сначала одноразовая в/в инъекция 50 мл 50% р-ра, а затем вливания 10% р-ра и постоянный контроль уровня глюкозы в крови. Дальнейшее лечение симптоматическое.
При лечении гипогликемии, вызванной случайным приемом препарата Димарил, у младенцев и детей младшего возраста дозу глюкозы следует особенно тщательно корректировать с учетом возможности возникновения опасной гипергликемии, а ее контроль осуществлять путем внимательного наблюдения за уровнем глюкозы в крови.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.