Гленцет Эдванс таблетки, покрытые пленочной оболочкой контейнер, №14 Лекарственный препарат

действующие вещества: montelukast, levocetirizine;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит монтелукаста натрия эквивалентно монтелукасту 10 мг, левоцетиризина дигидрохлорида 5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, двухосновный кальция фосфат безводный, натрия кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, Опадри желтый 13В52204 (гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, оксид железа желтый (Е172), полисорбат 80, оксид железа красный (Е172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, гладкие с обеих сторон.

Средства, действующие на респираторную систему.

Код ATС R07A X.

Фармакодинамика.

Гленцет Эдванс содержит фиксированную комбинацию двух действующих веществ: монтелукаста и левоцетиризина — поэтому нижеописанные механизмы действия каждой составляющей присущи препарату Гленцет Эдванс.

Монтелукаст — селективный блокатор лейкотриеновых рецепторов. Цистеиниловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, высвобождающиеся из разных видов клеток, в том числе из тучных клеток и эозинофилов. Эти эйкозаноиды связываются с рецепторами цистеиниловых лейкотриенов (CysLT). CysLT-рецепторы типа 1 (CysLT1) у человека находятся в клетках дыхательных путей (в том числе в клетках гладких мышц и макрофагах дыхательных путей), а также в других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и определенные стволовые клетки красного костного мозга). CysLT-рецепторы вовлечены в патогенез бронхиальной астмы и аллергического ринита. Опосредованные лейкотриеновые эффекты при бронхиальной астме включают отек дыхательных путей, сокращение гладкой мускулатуры, а также изменение клеточной активности, связанное с воспалительным процессом. При аллергическом рините CysLT-рецепторы высвобождаются из слизистой оболочки носа после воздействия аллергена во время реакций гиперчувствительности как немедленного, так и замедленного типов и ассоциируются с симптомами аллергического ринита. Монтелукаст — активное при пероральном применении соединение, связывающееся с высокой степенью аффинности и селективности с CysLT1-рецепторами (имеющее преимущество перед связыванием с другими фармакологически важными рецепторами дыхательных путей, такими как простаноидные, холинергические или β-адрэнергетические рецепторы). Монтелукаст ингибирует физиологическое действие LTD4- и CysLT1-рецепторов без какой-либо агонистической активности.

Монтелукаст блокирует цистеинил-лейкотриеновые рецепторы дыхательных путей, что было подтверждено его способностью препятствовать развитию бронхоконстрикции, обусловленной ингаляцией лейкотриенов LTD4 у больных бронхиальной астмой. Даже в таких низких дозах, как 5 мг, монтелукаст надежно блокирует вызванную LTD4 бронхоконстрикцию.

Левоцетиризин — активный R-энантиомер цетиризина, антигистаминное средство. Основные его эффекты опосредованы селективным ингибированием H1-рецепторов. Антигистаминное действие левоцетиризина было подтверждено в ходе различных исследований с применением экспериментальных моделей на животных и человеке. В ходе исследований in vitro по изучению связывания с рецепторами обнаружилось, что аффинность левоцетиризина к H1-рецептору человека в 2 раза выше такой цетиризина (Ki = 3 нмоль/л против 6 нмоль/л). Клиническое значение этих данных пока не известно.

Фармакокинетика.

Монтелукаст

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после перорального приема. При применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг взрослым натощак среднее значение максимальной концентрации монтелукаста в плазме крови (Cmax) достигалось через 3–4 ч после приема (Tmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Стандартный прием пищи утром не влияет на биодоступность и Cmax монтелукаста при пероральном приеме. Прием богатой жирами пищи утром не изменял AUC монтелукаста в форме гранул для перорального приема, однако концентрация Cmax после приема пищи уменьшалась на 35%, а время Tmax удлинялось с 2,3±1,0 часа до 6,4±2,9 часа.

Распределение

Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем 8 — 11 литров. В ходе исследований с применением меченого радиоактивным изотопом монтелукаста крысам было показано, что он проникает через гематоэнцефалический барьер в минимальном количестве. Кроме того, во всех других тканях организма крыс концентрации меченого радиоактивным изотопом монтелукаста через 24 часа после введения дозы были минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст в значительной степени метаболизируется. В ходе исследований с применением терапевтических доз плазменные концентрации метаболитов монтелукаста в равновесном состоянии не были обнаружены у взрослых пациентов и детей. В ходе исследований in vitro с применением микросом печени человека было показано, что в метаболизме монтелукаста участвуют цитохромы CYP3A4 и 2C9. Клинических исследований влияния известных ингибиторов CYP3A4 (например кетоконазола, эритромицина) или 2C9 (например флуконазола) на фармакокинетику монтелукаста не проводилось. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не оказывают ингибирующего действия на цитохромы CYP3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6. В ходе исследований in vitro было показано, что монтелукаст является мощным ингибитором цитохрома CYP2C8. Однако данные, полученные в ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия монтелукаста с розиглитазоном (маркерный субстрат — представитель группы лекарственных средств, метаболизирующихся главным образом с помощью цитохрома CYP2C8), свидетельствуют, что монтелукаст не ингибирует CYP2C8 in vivo и поэтому не ожидается. любое влияние на метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся посредством этого цитохрома.

Выведение

Плазменный клиренс монтелукаста у здорового взрослого человека составляет в среднем 45 мл/мин. После перорального приема дозы меченного радиоактивным изотопом монтелукаста 86% метки было обнаружено в кале, полученном в течение 5 дней после приема, и менее 0,2% метки — в моче. Эти данные в сочетании с результатами оценки биодоступности монтелукаста указывают на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью экскретируются с желчью. Согласно результатам нескольких исследований средний период полувыведения монтелукаста из плазмы крови у молодых здоровых взрослых составляет 2,7 — 5,5 часа. Фармакокинетика монтелукаста почти линейна при пероральных дозах до 50 мг. При дозе 10 мг монтелукаста 1 раз в день наблюдалось небольшое накопление исходного вещества в плазме крови (14%).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с легкой или средней печеночной недостаточностью не нужно корректировать дозу. Фармакокинетический профиль монтелукаста у пациентов с более тяжелыми нарушениями функции печени не оценивался.

Пациенты с почечной недостаточностью

Монтелукаст и его метаболиты не экскретируются с мочой, поэтому фармакокинетический профиль монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивался. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Левоцетиризин

Фармакокинетика левоцетиризина при его применении в терапевтическом диапазоне доз у здоровых взрослых лиц линейна.

Абсорбция

Левоцетиризин быстро и в значительной степени абсорбируется после перорального приема. У взрослых максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,9 ч после перорального приема таблетки. Коэффициент кумуляции после ежедневного перорального приема составляет 1,12; при этом равновесное состояние достигается через 2 дня после начала применения. Максимальная концентрация обычно составляет 270 нг/мл и 308 нг/мл соответственно после однократного и многократного приема суточной дозы 5 мг. Прием пищи не влиял на степень экспозиции (AUC) левоцетиризина в форме таблеток, однако при ее применении вместе с богатой жирами пищей Tmax удлинялся примерно на 1,25 часа, а Cmax уменьшалась примерно на 36%. Таким образом, левоцетиризин можно применять независимо от еды.

Распределение

Средний показатель связывания левоцетиризина с белками плазмы крови во время исследований in vitro варьировался 91 — 92% вне зависимости от концентраций, диапазон которых составлял 90 — 5000 нг/мл и включал терапевтические концентрации в плазме крови. После перорального приема дозы средний объем распределения составлял около 0,4 л/кг, что является типичным показателем распределения в общем количестве жидкости в организме.

Метаболизм

У человека метаболизируется менее 14% принятой дозы левоцетиризина, поэтому ожидается, что различиями, возникающими вследствие генетического полиморфизма или одновременного приема ингибиторов печеночных ферментов, метаболизирующих это лекарственное средство, можно будет пренебречь. Пути метаболизма включают ароматическое окисление, N- и O-дезалкилирование и конъюгацию с таурином. Пути дезалкилирования опосредуются в основном цитохромом CYP3A4, тогда как в ароматическом окислении задействованы множественные и/или неидентифицированные изоформы CYP.

Выведение

Период полувыведения из плазмы крови у здоровых взрослых составляет 8 — 9 часов после перорального применения. Среднее значение общего клиренса левоцетиризина после приема внутрь составляет около 0,63 мл/кг/мин. Основной путь экскреции левоцетиризина и его метаболитов вместе с мочой, этим путем выводится в среднем 85,4% принятой дозы. С калом экскретируется только 12,9% дозы. Экскреция левоцетиризина происходит путем как клубочковой фильтрации, так и активной канальцевой секреции. Почечный клиренс левоцетиризина коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с нарушением функции почек клиренс левоцетиризина уменьшается.

Фиксированная комбинация монтелукаста и левоцетиризина предназначена для уменьшения симптомов, связанных с сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом, а также ринитом у больных бронхиальной астмой.

Повышенная чувствительность к монтелукасту натрия, левоцетиризину или цетиризину, а также другим компонентам препарата. Препарат также противопоказан при тяжелой форме почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин); при тяжелой наследственной непереносимости галактозы, дефиците фермента лактозы или нарушениях усвоения глюкозы и галактозы.

Монтелукаст

Острый эпизод бронхиальной астмы: монтелукаст не предназначен для устранения бронхоспазма при острых приступах бронхиальной астмы, в том числе при астматическом статусе. В таких случаях пациентам следует применять доступные средства экстренной терапии. Терапию монтелукастом можно продолжать при обострении бронхиальной астмы. Пациенты, у которых обострения бронхиальной астмы возникают после физических нагрузок, должны иметь ингаляторы с β-агонистами короткого действия.

Одновременное применение с кортикостероидами: в то время как доза ингаляционных кортикостероидов может быть постепенно уменьшена под наблюдением врача, монтелукаст не следует внезапно заменять ингаляционными или пероральными кортикостероидами.

Гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте: пациентам с известной гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте во время терапии монтелукастом следует воздерживаться от ее применения или нестероидных противовоспалительных препаратов. Хотя монтелукаст эффективен для улучшения функции дыхательных путей у больных бронхиальной астмой с задокументированной гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, однако он не уменьшает бронхоконстрикторную реакцию организма на ацетилсалициловую кислту и другие нестероидные противовоспалительные препараты у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте.

Нервно-психические расстройства: сообщалось о случаях возникновения нервно-психических явлений на фоне приема монтелукаста у взрослых, подростков и детей. В ходе постмаркетингового наблюдения были получены сообщения о таких нежелательных явлениях, которые возникали на фоне приема монтелукаста: возбуждение, агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, нарушения сна, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойство, суицидальное поведение (включая суицид). Клинические подробности некоторых постмаркетинговых сообщений о нежелательных явлениях на фоне применения монтелукаста согласуются с эффектом, индуцированным приемом этого лекарственного средства. Врачи, которые назначают это средство, а также пациенты, должны помнить о возможности возникновения нервно-психических расстройств. Необходимо предупреждать пациентов, что при возникновении соответствующих симптомов они должны сообщить врачу. При возникновении у пациента таких явлений врач должен тщательно взвесить риски и пользу продолжения терапии монтелукастом.

Эозинофильные состояния: у пациентов с бронхиальной астмой на фоне приема монтелукаста может развиваться системная эозинофилия, иногда проявляющаяся клиническими признаками васкулита, что указывает на синдром Черджа — Стросса — состояние, при котором часто показана системная терапия кортикостероидами. Как правило, эти явления связаны с уменьшением дозы пероральных кортикостероидов. Врач должен внимательно отслеживать состояние пациента с целью своевременного выявления симптомов эозинофилии, васкулитных кожных сыпей, а также усиления легочной симптоматики, осложнений со стороны сердца и/или нейропатии.

Левоцетиризин

С осторожностью применять пациентам с хронической почечной недостаточностью (необходима коррекция режима дозирования) и пациентам пожилого возраста (возможно снижение клубочковой фильтрации).

Назначая препарат при наличии у пациентов определенных факторов, провоцирующих задержку мочи (например травмы спинного мозга, гиперплазия предстательной железы), необходимо учитывать, что левоцетиризин увеличивает риск задержки мочи.

Антигистаминные препараты ингибируют ответ на кожную аллергическую пробу, поэтому перед ее проведением прием препарата необходимо прекратить за 3 дня до исследования (период выведения).

Зуд может появиться после прекращения применения левоцетиризина, даже если эти симптомы не были до начала лечения. Симптомы могут исчезнуть самостоятельно. В некоторых случаях симптомы могут быть интенсивными и может потребоваться повторная терапия препаратом после прекращения.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях возникновения у некоторых пациентов на фоне приема левоцетиризина сонливости, повышенной утомляемости и общей слабости. Следует предупреждать пациентов, что во время лечения препаратом следует избегать занятий, требующих повышенной умственной активности и точной координации движений, в частности, работы с механизмами или управления транспортными средствами. Во время терапии левоцетиризином необходимо избегать употребления алкоголя и приема депрессантов ЦНС, поскольку при этом могут наблюдаться дополнительное снижение активности и усиление угнетения деятельности ЦНС.

Препарат Гленцет Эдванс содержит лактозу, поэтому не следует применять его пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность саамов или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение пациентам пожилого возраста

Монтелукаст

Никаких различий в профиле безопасности и эффективности при применении этого средства пожилым и более молодым пациентам не наблюдалось, и в клинической практике не зарегистрировано никаких показаний, указывающих на отличие ответа на это средство у этих двух популяций, однако наличие у некоторых пожилых пациентов более высокой чувствительность к этому средству не может быть исключена.

Левоцетиризин

Количество пациентов в возрасте старше 65 лет при проведении клинических исследований с применением левоцетиризина для каждого одобренного показания было недостаточным для того, чтобы выяснить, будет ли их ответ на терапию отличаться от таковой у более молодых пациентов. В клинической практике не зарегистрировано никаких свидетельств отличия ответа на это средство у пожилых и молодых пациентов. В целом подбирать дозу для пожилых пациентов следует с осторожностью; Как правило, начинать терапию следует с нижнего значения диапазона рекомендуемых доз, учитывая, что у таких пациентов наблюдается более высокая частота случаев снижения функций печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний и одновременного приема других лекарственных средств.

Для взрослых и детей в возрасте старше 15 лет рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки, вечером, независимо от приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая. Курс лечения составляет 14 дней.

Препарат применяют детям в возрасте старше 15 лет.

Монтелукаст

В таблице ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось в рамках постмаркетингового наблюдения. Частота возникновения нежелательных явлений оценивалась на основе данных клинических исследований.

*Частота определяется как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Левоцетиризин

Сообщалось о таких нежелательных реакциях, которые наблюдались в ходе клинических исследований: часто (от >1/100 до <1/10) — головная боль, сонливость, сухость во рту, повышенная утомляемость; нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) — общая слабость, боль в животе.

Кроме вышеуказанных нежелательных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований, также сообщалось о редких случаях возникновения ниже указанных нежелательных реакций, зарегистрированных в период постмаркетингового наблюдения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Со стороны психики: агрессивность, возбуждение, нарушение сна, галлюцинации, депрессия, бессонница, суицидальные мысли.

Со стороны нервной системы: судороги, обмороки, тремор, дисгевзия, вертиго, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, слабость, астения, парестезия, головокружение.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: усиленное сердцебиение, тахикардия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, рвота, запор, повышенный аппетит, сухость во рту, боль в животе.

Гепатобилиарные расстройства: гепатит.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: дизурия, задержка мочи.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, стойкая медикаментозная эритема, зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: миалгия, артралгия.

Общие нарушения: отек.

Результаты обследований: увеличение массы тела, отклонение от нормы показателей функции печени.

Описание отдельных побочных реакций: сообщалось о зуде после прекращения применения левоцетиризина.

2 года.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 7, 14, 28 или 50 таблеток в пластиковом контейнере в картонной коробке.

В каждый контейнер вместе с таблетками вложен полимерный цилиндр с влагопоглотителем (силикагель).

По рецепту.

Гленмарк Фармасьютикалз Лтд./Glenmark Pharmaceuticals Ltd.