АДЦЕТРИС (ADCETRIS®)

Производитель:

Состав и форма выпуска

Цены в аптеках
Брентуксимаб ведотин
50 мг
1 мл разбавленного раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина; вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат, дигидрат; α,α-трегалозы дигидрат; полисорбат 80.
№ UA/13286/01/01 от 23.10.2018 до 23.10.2023
По рецепту
Цены в аптеках
Классификация
Лекарственные средства
Активное вещество

Фармакологические свойства

механизм действия. Брентуксимаба ведотин представляет собой конъюгат антител с лекарственным средством, который доставляет антинеопластический агент к CD30-позитивным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на оболочке клетки приводит к интернализации комплекса конъюгат — белок CD30 (ADC-CD30), который перемещается в лизосомный компартмент. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется монометил ауристатин Е (ММАЕ) — единственное активное соединение. Связывание ММАЕ с тубулином приводит к разрыву микротубулярной сетки внутри клетки, индуцирует остановку клеточного цикла и вызывает апоптоз (гибель) CD30-положительной опухолевой клетки.

При классической лимфоме Ходжкина (ЛХ), системной анапластической крупноклеточной лимфоме и подтипах кожной Т-клеточной лимфомы (включая грибовидный микоз и первичную анапластическую крупноклеточную лимфому кожи) на поверхности опухолевых клеток экспрессируется антиген CD30. Экспрессия не зависит от стадии болезни, линии терапии или трансплантационного статуса. В результате CD30 является мишенью для терапевтического вмешательства. Посредством направленного на CD30 механизма действия брентуксимаба ведотин способен преодолевать резистентность к химиотерапии, поскольку CD30 постоянно экспрессируется у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, независимо от предыдущего трансплантационного статуса. Направленный на CD30 механизм действия брентуксимаба ведотина, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, системной анапластической крупноклеточной лимфоме и CD30-положительной кожной Т-клеточной лимфоме, терапевтические свойства и клинические данные по CD30-позитивным злокачественным заболеваниям после применения нескольких линий терапии обеспечивают биологическое основание для применения данного лекарственного средства у пациентов с рецидивной и рефрактерной формой классической ЛХ и системной анапластической крупноклеточной лимфомой, с предварительной аутотрансплантацией стволовых клеток или без таковой.

В механизме действия не исключается и роль других функций, ассоциированных с антителом.

Фармакодинамика. Кардиоэлектрофизиология. В рамках первой фазы несравнительного открытого многоцентрового исследования кардиологической безопасности проанализированы данные 46 из 52 пациентов с CD30-положительными злокачественными гематологическими опухолями, получавших брентуксимаба ведотин (1,8 мг/кг массы тела) каждые 3 нед. Главная цель исследования — оценить влияние брентуксимаба ведотина на кардиожелудочковую реполяризацию и проанализировать отклонения интервала Q–Tc от базовых значений в разные моменты времени в 1-м цикле.

Верхняя граница 95% доверительного интервала для среднего влияния на интервал Q–Tc составила <10 мс в каждой временной точке 1-го и 2-го циклов после начального уровня. Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого удлинения интервала Q–T в связи с назначением пациентам с CD30-положительными злокачественными образованиями брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг массы тела каждые 3 нед.

Фармакокинетика. Монотерапия. Фармакокинетические характеристики брентуксимаба ведотина исследовались и оценивались в ходе I фазы и путем проведения популяционного анализа фармакокинетики с участием 314 пациентов. Во время клинических исследований брентуксимаба ведотин вводили в/в.

Cmax брентуксимаба ведотина отмечали в основном в конце введения инфузии или в выборочные временные точки ближе к концу введения инфузии. Быстрое снижение концентрации в плазме крови выявляли во время конечного T½, составляющего около 4–6 дней. Концентрация препарата прямо пропорционально зависела от дозы. Минимальное накопление или его отсутствие характерно при введении многократных доз с интервалом в 3 нед, что совпадало с конечным T½. Типичная Cmax и AUC препарата после однократного введения 1,8 мг/кг в фазе I исследования составили около 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл/сут соответственно.

ММАЕ является главным метаболитом брентуксимаба ведотина. Средняя Cmax, AUC и время достижения Cmax ММАЕ после однократного введения дозы 1,8 мг/кг массы тела в I фазе исследования составили около 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл/сут и 2,09 сут соответственно. Концентрация ММАЕ снизилась после введения многократных доз брентуксимаба ведотина до 50–80% концентрации первой дозы и отмечалась на том же уровне при введении последующих доз. ММАЕ в дальнейшем главным образом метаболизируется до одинаковой степени мощного метаболита, однако его экспозиция на порядок ниже, чем у ММАЕ. Поэтому наличие существенного влияния на системное действие ММАЕ маловероятно. В 1-м цикле высокая концентрация ММАЕ коррелировала с абсолютным уменьшением количества нейтрофилов.

Комбинированная терапия. Фармакокинетику препарата Адцетрис при применении в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) оценивали в одном исследовании III фазы у 661 пациента. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика препарата Адцетрис при применении в комбинации с AVD соответствовала таковой при монотерапии.

После многократной в/в инфузии 1,2 мг/кг массы тела брентуксимаба ведотина каждые 2 нед Cmax препарата Адцетрис в плазме крови выявляли в конце инфузии, а элиминация демонстрировала мультиэкспоненциальное снижение T½z примерно с 4 до 5 дней. Cmax ММАЕ достигалась через 2 дня после окончания инфузии и демонстрировала моноэкспоненциальное снижение T½z около 3–4 дней.

После многократной в/в инфузии 1,2 мг/кг массы тела брентуксимаба ведотина каждые 2 нед равновесная остаточная концентрация препарата Адцетрис и ММАЕ достигалась до 3-го цикла. По достижении равновесного состояния фармакокинетическое время препарата Адцетрис не менялось. Накопление препарата Адцетрис (по оценке AUC14D между 1-м и 3-м циклом) составило 1,27 раза. Экспозиция ММАЕ (по оценке AUC14D между 1-м и 3-м циклом) уменьшалась со временем примерно на 50%.

Распределение. В исследованиях in vitro связывание ММАЕ с белками плазмы крови составляло 68–82%. Маловероятно, что ММАЕ будет вытеснять препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы крови или будет вытесняться такими препаратами. В исследованиях in vitro ММАЕ выступал в качестве субстрата, но не ингибировал гликопротеин P (Pgp) при концентрациях, близких к клиническим.

У пациентов средний объем распределения в стабильном состоянии составлял около 6–10 л для конъюгата антител с лекарственным средством. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, типичный кажущийся объем распределения ММАЕ составлял 7,37 и 36,4 л соответственно.

Метаболизм. Ожидается, что брентуксимаба ведотин подвергается катаболизму как белок — до отдельных аминокислот, которые выводятся из организма или используются для новых белков. Исследования in vivo на животных и с участием добровольцев подтвердили, что только незначительная часть ММАЕ, высвобожденная из брентуксимаба ведотина, метаболизируется. Уровень метаболитов ММАЕ не измеряли в плазме крови. По результатам in vitro по крайней мере один метаболит ММАЕ является активным.

ММАЕ — субстрат фермента CYP 3A4 и, возможно, CYP 2D6. По данным in vitro, метаболизм ММАЕ осуществляется главным образом путем окисления ферментом CYP 3A4/5. Исследования in vitro микросом печени свидетельствуют, что ММАЕ ингибирует только CYP 3A4/5 при значительно более высоких концентрациях, чем те, которые достигаются при клиническом применении. ММАЕ не ингибирует другие изоферменты.

ММАЕ не тормозил главные изоферменты CYP в первичных культурах гепатоцитов.

Выведение. Конъюгат антител с лекарственным средством подвергается катаболизму и выводится из организма. При этом типичный клиренс составляет около 1,5 л/сут, T½ — 4–6 дней.

Выведение ММАЕ из организма ограничивалось скоростью высвобождения ММАЕ из конъюгата. При этом типичный клиренс ММАЕ составил около 19,99 л/сут, а T½ — 3–4 дня.

Выведение препарата из организма исследовалось с участием пациентов, получавших брентуксимаба ведотин в дозе 1,8 мг/кг массы тела. Около 24% общего количества ММАЕ, введенного в составе конъюгата при инъекции брентуксимаба ведотина, выявлено в моче и кале через неделю после введения. При этом около 72% ММАЕ определено в кале. В моче отмечено меньшее количество ММАЕ (28%).

Фармакокинетика у отдельных групп больных. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что базовая концентрация альбумина в плазме крови значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ установил, что клиренс ММАЕ в 2 раза ниже у пациентов с низкой концентрацией альбумина в плазме крови (<30 г/л) по сравнению с пациентами, у которых концентрация альбумина в плазме крови находится в пределах нормы.

Печеночная недостаточность. Проведены исследования фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после применения препарата Адцетрис в дозе 1,2 мг/кг массы тела у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда — Пью, 1 пациент), умеренной (класс B по шкале Чайлда — Пью, 5 пациентов) и тяжелой (класс C по шкале Чайлда — Пью, 1 пациент) степенью печеночной недостаточности. Экспозиция ММАЕ увеличилась примерно в 2,3 раза у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность. Проведены исследования фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после применения препарата Адцетрис в дозе 1,2 мг/кг массы тела у пациентов с легкой (4 пациента), умеренной (3 пациента) и тяжелой (3 пациента) степенью почечной недостаточности. Экспозиция ММАЕ увеличилась примерно в 1,9 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Указанного воздействия на пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не выявлено.

Пациенты пожилого возраста. Популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина изучали в нескольких исследованиях, включая данные 380 пациентов в возрасте до 87 лет (34 пациента в возрасте 65–75 лет и 17 пациентов в возрасте старше 75 лет). Кроме того, изучалась популяционная фармакокинетика брентуксимаба ведотина при применении в комбинации с AVD, включая данные 661 пациента в возрасте до 82 лет (42 пациента в возрасте ≥65–<75 лет и 17 пациентов в возрасте ≥75 лет). Изученное влияние возраста на фармакокинетику не было значимой ковариатой.

Дети. В фазе I/II клинического исследования с участием 36 педиатрических пациентов (в возрасте 7–17 лет) с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (дети в возрасте 7–11 лет, n=12 и подростки в возрасте 12–17 лет, n=24) изучали фармакокинетику конъюгата антитела с лекарственным средством и ММАЕ (брентуксимаба ведотином) после 30-минутной в/в инфузии в дозе 1,4 или 1,8 мг/кг массы тела каждые 3 нед (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Cmax в плазме крови конъюгата антитела с лекарственным средством, как правило, достигалась в конце инфузии или во время отбора проб, ближайших к концу инфузии. Выявлено мультиэкспоненциальное снижение концентрации конъюгата антитела с лекарственным средством в сыворотке крови с конечным Т½ около 4–5 дней. Экспозиция была приблизительно дозозависимой с тенденцией, отмеченной при более низких уровнях конъюгата антитела с лекарственным средством у пациентов младшего возраста с меньшей массой тела. Медиана AUC конъюгата антитела с лекарственным средством у детей и подростков в данном исследовании была примерно на 14 и 3% ниже соответственно, чем у взрослых пациентов, тогда как экспозиция ММАЕ была на 53% ниже и на 13% выше соответственно по сравнению со взрослыми пациентами. Медиана Cmax в плазме крови и AUC конъюгата антитела с лекарственным средством после однократной дозы 1,8 мг/кг массы тела составляли 29,8 мкг/мл и 67,9 мкг·сут/мл соответственно у пациентов в возрасте <12 лет и 34,4 мкг/мл и 77,8 мкг·сут/мл соответственно у больных в возрасте 12 лет и старше. Медиана Cmax в плазме крови, AUC и время достижения Cmax ММАЕ после однократной дозы 1,8 мг/кг массы тела составляли 3,73 нг/мл, 17,3 нг·сут/мл и 1,92 сут соответственно у больных в возрасте <12 лет и 6,33 нг/мл, 42,3 нг·сут/мл и 1,82 сут соответственно у пациентов в возрасте 12 лет и старше. Выявлена тенденция к повышению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста, подтвержденная положительными результатами исследования антител к лекарственному средству. Ни у одного пациента в возрасте <12 лет (0 из 11) не выявлена, а у 2 пациентов в возрасте ≥12 лет (2 из 23) отмечена устойчивая положительная реакция на антитела к лекарственному средству.

Показания АДЦЕТРИС

Адцетрис показан для терапии взрослых пациентов с ранее не леченной CD30-положительной ЛХ IV стадии в комбинации с AVD (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакодинамика).

Адцетрис показан для лечения взрослых пациентов с CD30-положительной ЛХ при наличии повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания после аутотрансплантации стволовых клеток (см. Фармакодинамика).

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной формой CD30-положительной ЛХ:

– после аутотрансплантации стволовых клеток;

– после по меньшей мере двух предыдущих линий терапии, если аутотрансплантация стволовых клеток или полихимиотерапия не рассматриваются в качестве терапевтической опции.

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

Лечение взрослых пациентов с CD30-положительной Т-клеточной лимфомой кожи после как минимум 1 курса предварительной системной терапии (см. Фармакодинамика).

Применение АДЦЕТРИС

препарат Адцетрис следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Ранее не леченная CD30-положительная ЛХ. Рекомендуемая доза Адцетрис в сочетании с химиотерапией (AVD) составляет 1,2 мг/кг массы тела. Препарат вводят в течение 30 мин путем в/в инфузии в 1-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла 6 циклов (см. Фармакодинамика). Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста (G-CSF) рекомендована всем пациентам с ранее не леченной ЛХ, которые получают комбинированную терапию, начиная с первой дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Перед применением необходимо внимательно ознакомиться с инструкциями для применения химиотерапевтических препаратов, которые вводятся одновременно с препаратом Адцетрис.

ЛХ с повышенным риском рецидива или прогрессирования. Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг массы тела. Препарат вводят в течение 30 мин путем в/в инфузии каждые 3 нед. Лечение препаратом Адцетрис необходимо начинать после выздоровления после аутотрансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 циклов лечения (см. Фармакодинамика).

Рецидивная или рефрактерная ЛХ. Рекомендованная доза составляет 1,8 мг/кг массы тела. Препарат вводят в течение 30 мин путем в/в инфузии каждые 3 нед.

Рекомендованная начальная доза для повторного курса лечения для пациентов, которые ранее ответили на терапию препаратом Адцетрис, составляет 1,8 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Альтернативно лечение можно начинать с последней переносимой дозы препарата Адцетрис.

Лечение продолжать до начала прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациенты, достигшие стабилизации заболевания или лучшего ответа на лечение, должны пройти минимум 8 и максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года) (см. Фармакодинамика).

Рецидивная или рефрактерная системная анапластическая крупноклеточная лимфома. Рекомендованная доза составляет 1,8 мг/кг массы тела. Препарат вводят в течение 30 мин путем в/в инфузии каждые 3 нед.

Рекомендованная начальная доза для повторного курса лечения для пациентов, которые ранее ответили на терапию препаратом Адцетрис, составляет 1,8 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Альтернативно лечение можно начинать с последней переносимой дозы препарата Адцетрис (см. Фармакодинамика).

Лечение продолжать до начала прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациенты, достигшие стабилизации заболевания или лучшего ответа на лечение, должны пройти минимум 8 и максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года) (см. Фармакодинамика).

Пациенты с CD30-положительной Т-клеточной лимфомой должны пройти до 16 циклов лечения (см. Фармакодинамика).

Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует принимать показатель 100 кг.

Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациенты должны находиться под наблюдением врача во время и после введения препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нейтропения. В случае развития нейтропении во время лечения следует отсрочить введение дозы. Рекомендации по коррекции дозы при нейтропении приведены в табл. 1

Таблица 1

Степень тяжести нейтропении*а Коррекция режима дозирования
Монотерапия Комбинированная терапия**
1-я (<НГН — 1500/мм3, <НГН — 1,5·109/л) или 2-я (<1500–1000/мм3, <1,5–1,0·109/л) Продолжать лечение без коррекции режима дозирования
3-я (<1000–500/мм3, <1,0–0,5·109/л) или 4-я (<500/мм3, <0,5·109/л) Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до 2-й степени или базового уровня. Продолжить лечение в соответствии с предварительно назначенным режимом дозированияб. Использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор в следующих циклах лечения пациентов с нейтропенией 3-й или 4-й степени Использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор в следующих циклах лечения пациентов с нейтропенией 3-й или 4-й степени

*Проявления и симптомы (выдержка из Общих терминологических критериев для нежелательных явлений).

**Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором рекомендуется всем пациентам, которые получают комбинированную терапию, начиная с первой дозы.

аСтепень тяжести нейтропении приведена в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанными Национальным институтом рака; см. Нейтрофилы/гранулоциты.

бПациенты с лимфопенией 3-й или 4-й степени могут продолжать лечение без перерыва.

НГН — нижняя граница нормы.

Периферическая нейропатия. Рекомендации по коррекции дозы в случае возникновения или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии приведены в табл. 2.

Таблица 2

Степень тяжести периферической сенсорной или моторной нейропатии*а Коррекция режима дозирования
Монотерапия Комбинированная терапия**
1-я (парестезия и/или утрата рефлексов без потери функции) Продолжать лечение без коррекции режима дозирования
2-я (ухудшение функции без влияния на способность осуществлять повседневную деятельность) Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до 1-й степени или базового уровня. Снизить дозу с 1,2 мг/кг массы тела до максимум 120 мг и продолжить лечение с интервалом 3 нед Снижать дозу 0,9 мг/кг массы тела до максимально 90 мг каждые 2 нед
3-я (ограничение возможности осуществлять повседневную деятельность) Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до 1-й степени или базового уровня. Снизить дозу 1,2 мг/кг массы тела и продолжить лечение с интервалом 3 нед Отложить введение дозы Адцетрис на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до 2-й степени. Снизить дозу 0,9 мг/кг и продолжить лечение с интервалом 2 нед
4-я (сенсорная нейропатия с утратой трудоспособности или моторная нейропатия, которая представляет угрозу для жизни или приводит к параличу) Прекратить лечение

*Проявления и симптомы (выдержка из Общих терминологических критериев для нежелательных явлений).

аСтепень тяжести нейропатии приведена в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанными Национальным институтом рака; см. моторная нейропатия, сенсорная нейропатия, нейропатическая боль.

Отдельные группы пациентов. Почечная недостаточность. Состояние пациентов с почечной недостаточностью должно быть под постоянным контролем касательно развития побочных реакций (см. Фармакокинетические свойства).

Комбинированная терапия. Отсутствует опыт клинических исследований применения препарата Адцетрис в комбинации с химиотерапией у пациентов с нарушением функции почек, если уровень креатинина в сыворотке крови составляет ≥2,0 мг/дл и/или клиренс креатинина или рассчитанный клиренс креатинина ≤40 мл/мин. Применения препарата Адцетрис в комбинации с химиотерапией следует избегать пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Монотерапия. Рекомендованная начальная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Состояние пациентов с почечной недостаточностью должно быть под постоянным контролем касательно развития побочных реакций.

Печеночная недостаточность. Состояние пациентов с печеночной недостаточностью должно быть под постоянным контролем касательно развития побочных реакций (см. Фармакокинетические свойства).

Рекомендованная начальная доза для пациентов с легкой печеночной недостаточностью составляет 0,9 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед.

Отсутствует опыт клинических исследований применения препарата Адцетрис в комбинации с химиотерапией у пациентов с нарушением функции печени, когда уровень общего билирубина превышает верхнюю границу нормы в 1,5 раза (за исключением синдрома Жильбера) или показатель AсАT или AлАT превышает верхнюю границу нормы в 3 или 5 раз, если превышение норм показателей АлАТ и АсАТ обосновывается поражением печени ЛХ. Применения препарата Адцетрис в комбинации с химиотерапией следует избегать пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Монотерапия. Рекомендованная начальная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени составляет 1,2 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед.

Пациенты пожилого возраста. Рекомендации по дозированию для пациентов в возрасте старше 65 лет те же, что и для взрослых пациентов (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, Фармакодинамические свойства, Фармакокинетические свойства).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Адцетрис для детей в возрасте до 18 лет не установлены. В настоящее время доступны данные по применению препарата у детей (см. Фармакокинетика, Фармакодинамика, ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ), но рекомендаций относительно дозирования препарата Адцетрис для детей сделать невозможно. При проведении доклинических исследований отмечали случаи истощения вилочковой железы.

Расчет дозы

Общая доза препарата Адцетрис (мл) для дальнейшего разведения рассчитывается следующим образом:

Доза препарата Адцетрис (мг/кг) · масса тела пациента (кг) = Общая доза препарата Адцетрис (мл) для дальнейшего разведения
Концентрация разведенного содержимого флакона (5 мг/мл)

Примечание: если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует использовать 100 кг. Максимальная рекомендованная доза составляет 180 мг.

Количество флаконов препарата Адцетрис рассчитывается следующим образом:

Общая доза препарата Адцетрис (мл) для дальнейшего разведения = Необходимое количество флаконов препарата Адцетрис
Общий объем флакона (10 мл/флакон)

Таблица 3

Примеры расчета дозы для пациентов с массой тела 60–120 кг, которые получают рекомендованную дозу 1,8 мг/кг массы тела препарата Адцетрис

Масса тела пациента, кг Общая доза = масса тела пациента · рекомендуемая доза (1,8 мг/кг)а, мг Общий объем для разведенияб = общая доза: концентрация разведенного содержимого флакона (5 мг/мл), мл Необходимое количество флаконов = общий объем для разведения: общий объем флакона (10 мл/флакон)
60 108 21,6 2,16
80 144 28,8 2,88
100 180 36 3,6
120в 180г 36 3,6

аПри сниженной дозе использовать для расчета 1,2 мг/кг массы тела.

бДля разведения в р-ре 150 мл и в/в введения в течение 30 мин каждые 3 нед.

вЕсли масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует использовать 100 кг.

гМаксимальная рекомендованная доза составляет 180 мг.

Таблица 4

Примеры расчетов для пациентов с массой тела 60–120 кг, которые получают рекомендованную дозу 1,2 мг/кг массы тела препарата Адцетрис в качестве комбинированной терапии или когда необходима сниженная доза Адцетрис

Масса тела пациента, кг Общая доза = масса тела пациента · рекомендуемая доза (1,2 мг/кг)а, мг Общий объем для разведения, млб = общая доза: концентрация разведенного содержимого флакона (5 мг/мл), мл Необходимое количество флаконов = общий объем для разведения: общий объем флакона (10 мл/флакон)
60 72 14,4 1,44
80 96 19,2 1,92
100 120 24 2,4
120в 120г 24 2,4

аПри сниженной дозе использовать для расчета 0,9 мг/кг массы тела.

бДля разведения в р-ре 150 мл и в/в введения в течение 30 мин каждые 3 нед.

вЕсли масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует использовать 100 кг.

гМаксимальная рекомендованная доза составляет 120 мг.

Способ применения. Рекомендуемая доза Адцетриса вводится в течение 30 мин.

Необходимо рассмотреть процедуры правильного применения и обращения с использованными противоопухолевыми препаратами.

Необходимо придерживаться надлежащей асептики при применении этого лекарственного средства.

Инструкция по разведению. Для однократного введения содержимое флакона разводят в 10,5 мл воды для инъекций до окончательной концентрации 5 мг/мл. Для достижения надлежащей концентрации каждый флакон содержит 10% избытка препарата, то есть 55 мг Адцетрис на флакон и 11 мл общего объема после разведения.

1. Струю воды следует направлять на стенку флакона, а не непосредственно на порошок.

2. Осторожно перемешать содержимое флакона для растворения порошка. Флакон не встряхивать.

3. Разведенный р-р должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным с pH 6,6.

4. Перед использованием р-р следует визуально проверить на наличие твердых частиц и/или окраски. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц р-р не следует использовать.

Инструкция по приготовлению р-ра для инфузий. Набрать необходимую дозу препарата Адцетрис из флакона или флаконов и ввести ее в инфузионный пакет с 9 мг/мл (0,9%) р-ра хлорида натрия для достижения конечной концентрации препарата Адцетрис 0,4–1,2 мг/мл. Рекомендуемый объем растворителя — 150 мл. Также разведенный препарат Адцетрис можно разбавлять в 5% р-ре декстрозы или лактатном р-ре Рингера для инъекций.

Осторожно перевернуть пакет для инфузий, чтобы смешать разбавленный р-р препарата Адцетрис. Не встряхивать.

После забора р-ра остатки вещества во флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Не следует добавлять любые другие лекарственные средства к инъекционному р-ру препарата Адцетрис или к системе для в/в вливания. Систему после инъекции следует хорошо промыть 9 мг/мл (0,9%) р-ра натрия хлорида, 5% р-ром декстрозы или лактатным р-ром Рингера для инъекций.

Сразу после разведения ввести р-р препарата Адцетрис с рекомендованной скоростью.

Возможно временное хранение разбавленного р-ра не более 24 ч с момента приготовления.

Запрещается вводить брентуксимаба ведотин в/в струйно. Брентуксимаба ведотин вводится с помощью отдельной в/в капельницы без добавления других лекарственных препаратов.

Препарат Адцетрис предназначен для одноразового использования.

При утилизации противораковых препаратов следует соблюдать соответствующие утвержденные процедуры. При использовании данного препарата необходимо строго соблюдать асептические условия.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата; одновременное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином (приводит к развитию легочной токсичности).

Побочные эффекты

профиль безопасности препарата Адцетрис базируется на имеющихся данных клинических исследований, данных программы адресной помощи пациентам и текущих постмаркетинговых данных. Частота побочных реакций, описанных ниже, была определена на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Монотерапия. В объединенном наборе данных применения препарата Адцетрис в виде мототерапии в исследованиях с участием пациентов с ЛХ, системной анапластической крупноклеточной лимфомой и Т-клеточной лимфомой кожи (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 и C25007) наиболее распространенными побочными реакциями (≥10%) были инфекции, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, утомляемость, диарея, пирексия, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, сыпь, кашель, рвота, артралгия, периферическая моторная нейропатия, реакции, связанные с инфузией, зуд, запор, одышка, уменьшение массы тела, миалгия и боль в животе.

Серьезные побочные лекарственные реакции возникли у 12% пациентов. Частота уникальных серьезных побочных реакций на препарат составляла ≤1%.

Побочные реакции привели к прекращению лечения у 24% пациентов, получавших препарат Адцетрис.

Данные по безопасности у пациентов, которые повторно получили препарат Адцетрис (SGN35-006), соответствовали данным, полученным во время II фазы комбинированных пилотных исследований, за исключением периферической моторной нейропатии, в отношении которой была отмечена более высокая частота возникновения (28% против 9% в базовых исследованиях II фазы) и которая в основном была 2-й степени тяжести. У пациентов также отмечались высокая частота возникновения артралгии, анемии 3-й степени и боли в спине по сравнению с пациентами, которые принимали участие во II фазе комбинированных базовых исследований.

Данные по безопасности препарата, полученные в ходе несравнительного исследования IV фазы (60 пациентов), I фазы (повышение дозы) и клинических фармакологических исследований (15 пациентов), а также в ходе программы адресной помощи (26 пациентов) с участием пациентов с рецидивной или рефрактерной ЛХ, которым не проводили аутотрансплантацию стволовых клеток, но получавших препарат в рекомендуемой дозе 1,8 мг/кг массы тела каждые 3 нед, совпадают с профилем безопасности базовых клинических исследований.

Комбинированная терапия. Для получения информации о безопасности химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Адцетрис (AVD) у нововыявленных пациентов с ЛХ, необходимо внимательно ознакомиться с их инструкциями для применения.

В исследовании комбинированной терапии препарата Адцетрис с AVD у 662 пациентов с ранее не леченной прогрессирующей ЛХ (C25003) наиболее распространенными побочными реакциями (≥10%) были нейтропения, тошнота, запор, рвота, утомляемость, периферическая сенсорная нейропатия, диарея, пирексия, алопеция, периферическая моторная нейропатия, уменьшение массы тела, боль в животе, анемия, стоматит, фебрильная нейтропения, боль в костях, бессонница, снижение аппетита, кашель, головная боль, артралгия, боль в спине, одышка, миалгия, инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня АлАТ.

В случае применения комбинированной терапии с препаратом Адцетрис серьезные побочные реакции отмечали у 36% пациентов. У ≥3% пациентов серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (17%), пирексию (6%) и нейтропению (3%).

Побочные реакции привели к прекращению лечения у 13% пациентов. Побочные реакции, которые привели к прекращению лечения ≥2% пациентов, включали периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию и периферическую моторную нейропатию.

Побочные реакции в соответствии с частотой возникновения и классом систем органов классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в табл. 5 в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 5

Системно-органный класс Побочные реакции

(монотерапия)

Побочные реакции

(комбинированная терапия)

Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто Инфекцияа, инфекция верхних дыхательных путей Инфекцияа, инфекция верхних дыхательных путей
Часто Опоясывающий герпес (Herpes zoster), пневмония, простой герпес, кандидоз ротовой полости Пневмония, кандидоз ротовой полости, сепсис/септический шок, простой герпес
Нечасто Пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia), стафилококковая бактериемия, цитомегаловирусная инфекция или ее реактивация, сепсис/септический шок Опоясывающий герпес, пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia)
Неизвестно Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто Нейтропения Нейтропенияа, анемия, фебрильная нейтропения
Часто Анемия, тромбоцитопения Тромбоцитопения
Нечасто Фебрильная нейтропения  
Со стороны иммунной системы
Нечасто Анафилактические реакции Анафилактические реакции
Метаболизм и нарушения пищеварения
Очень часто   Снижение аппетита
Часто Гипергликемия Гипергликемия
Нечасто Синдром лизиса опухоли Синдром лизиса опухоли
Со стороны нервной системы
Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия Периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатияа, головокружение
Часто Головокружение  
Нечасто Демиелинизирующая полинейропатия  
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень часто Кашель, диспноэ Кашель, диспноэ
Со стороны пищеварительного тракта
Очень часто Тошнота, диарея, рвота, запор, абдоминальная боль Тошнота, диарея, рвота, запор, абдоминальная боль, стоматит
Нечасто Острый панкреатит Острый панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто   Повышение уровня АлАТ
Часто Повышение уровней АлАТ и АсАТ Повышение уровней АлАТ и АсАТ
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто Сыпьа, зуд Алопеция, сыпьа
Часто Алопеция Зуд
Нечасто Синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз Синдром Стивенса — Джонсонаб
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто Артралгия, миалгия Боль в костях, артралгия, боль в спине, миалгия
Часто Боль в спине  
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто Утомляемость, пирексия, реакции, связанные с инфузией Утомляемость, пирексия
Часто Озноб Реакции, связанные с инфузиейа, озноб
Исследования
Очень часто Уменьшение массы тела Уменьшение массы тела
Психические расстройства
Очень часто   Бессонница

аПредставляет собой сочетание определенных терминов.

бО токсическом эпидермальном некролизе не сообщалось в случае применения комбинированной терапии.

Описание отдельных побочных реакций

Нейтропения и фебрильная нейтропения

Монотерапия. В клинических исследованиях нейтропения приводила к отсрочке введения дозы у 14% пациентов. Нейтропения 3-й степени зарегистрирована у 13%, а нейтропения 4-й степени — у 5% пациентов. Ни один пациент не нуждался в снижении дозы или прекращении лечения из-за нейтропении.

Во время лечения данным препаратом возможна тяжелая и длительная нейтропения (≥1 нед), что повышает риск развития серьезных инфекционных заболеваний. Фебрильная нейтропения зарегистрирована у <1% пациентов (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Во время II фазы пилотного исследования (SG035-0003 и SG035-0004) медиана продолжительности нейтропении 3-й и 4-й степени тяжести ограничивалась 1 нед. У 2% пациентов возникла нейтропения 4-й степени тяжести, которая продолжалась ≥7 дней. Во время II фазы базового исследования меньше чем у половины пациентов с нейтропенией 3-й и 4-й степени тяжести возникли временные ассоциированные инфекции, в большинстве случаев — 1-й или 2-й степени тяжести.

Комбинированная терапия. В клиническом исследовании комбинированного применения препарата Адцетрис с AVD нейтропения привела к отсрочке введения препарата у 24% пациентов. Нейтропения 3-й степени зарегистрирована у 18%, а нейтропения 4-й степени — у 47% пациентов. 2% пациентов нуждались в снижении дозы и <1% прекратили прием одного или более исследуемых препаратов в связи с нейтропенией.

О фебрильной нейтропении сообщалось у 21% пациентов, которые не получали первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста (G-CSF) (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Частота фебрильной нейтропении составила 11% у пациентов, получавших первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста.

Серьезные инфекции и оппортунистические инфекции

Монотерапия. В клинических исследованиях серьезные инфекции и оппортунистические инфекции возникли у 10% пациентов, сепсис или септический шок — менее чем у 1% пациентов. Частыми оппортунистическими инфекциями были опоясывающий герпес и простой герпес.

Комбинированная терапия. В клиническом исследовании комбинированного применения препарата Адцетрис с AVD серьезные инфекции, включая оппортунистические, отмечали у 15% пациентов; сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок или бактериемия диагностированы у 4% пациентов. Оппортунистическими инфекциями, о которых сообщалось чаще всего, были герпесвирусные инфекции.

Периферическая нейропатия

Монотерапия. В клинических исследованиях нейропатия, возникшая после начала лечения, выявлена у 59% популяции, периферическая моторная нейропатия — у 14% пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения у 15%, снижению дозы — у 15% и отсрочке введения дозы — у 17% пациентов. У пациентов с периферической нейропатией медиана начала периферической нейропатии составила 12 нед. Медиана продолжительности лечения пациентов, прекративших его в связи с периферической нейропатией, составляла 12 циклов.

Среди пациентов, у которых возникла периферическая нейропатия в базовых исследованиях II фазы (SG035-0003 и SG035-0004) и рандомизированных исследованиях монотерапии III фазы (SGN35-005 и C25001), медиана периода наблюдения с конца лечения до последнего обследования составила 48,9–98 нед. На момент последнего обследования у большинства пациентов (82–85%) с периферической нейропатией симптомы периферической нейропатии исчезли или выраженность их уменьшилось. Медиана времени с момента появления симптомов до их полного исчезновения или уменьшения выраженности для всех случаев составляла 16–23,4 нед.

У пациентов с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ или системной анапластической крупноклеточной лимфомой, которые повторно получили препарат Адцетрис (SGN35-006), в большинстве случаев (80%) во время последнего обследования отмечали уменьшение выраженности или исчезновение симптомов периферической нейропатии.

Комбинированная терапия. В клинических исследованиях применения препарата Адцетрис в комбинированной терапии нейропатия, возникшая в результате лечения, выявлена у 67% пациентов; периферическая двигательная нейропатия — у 11% пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения у 7%, снижению дозы — у 21% и отсрочке введения препарата — у 1% пациентов.

Для пациентов, у которых отмечалась периферическая нейропатия, медиана времени возникновения периферической нейропатии составляла 8 нед. Медиана полученных доз препаратов у пациентов, прекративших прием в связи с периферической нейропатией, составляла 8 доз препарата Адцетрис + AVD до прекращения применения одного или нескольких препаратов. Для пациентов, у которых отмечалась периферическая нейропатия, медиана времени наблюдения пациента от конца лечения до последней оценки составила около 91 нед. Во время последней оценки у большинства пациентов, перенесших периферическую нейропатию (76%), отмечены нормализация состояния или уменьшение выраженности симптомов периферической нейропатии. Медиана времени от момента возникновения периферической нейропатии до нормализации состояния или уменьшения выраженности симптомов составила 10 нед (диапазон 0–139 нед).

Реакции, связанные с инфузией

Монотерапия. О реакциях, связанных с инфузией, таких как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд и кашель, сообщалось у 13% пациентов.

Отмечено развитие анафилактических реакций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Симптомы анафилактических реакций могут включать в том числе крапивницу, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, бронхоспазм.

Комбинированная терапия. Реакции, связанные с инфузией, такие как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд, кашель, боль в месте введения и пирексия, зарегистрированы у 9% пациентов. Сообщалось об анафилактических реакциях (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Симптомы анафилактической реакции включают в том числе крапивницу, ангионевротический отек, артериальную гипотензию и бронхоспазм.

Иммуногенность. В клинических исследованиях пациентов периодически тестировали на выявление антител к брентуксимабу ведотину с помощью чувствительного электрохемилюминесцентного иммунологического анализа. Отмечена более высокая частота возникновения реакций, связанных с инфузией, которую выявляли у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину по сравнению с пациентами, у которых результат анализа был временно положительным или отрицательным.

Наличие антител к брентуксимабу ведотину не связано с клинически значимым снижением уровня брентуксимаба ведотина в плазме крови и не ведет к снижению эффективности действия брентуксимаба ведотина. Несмотря на то что наличие антител к брентуксимабу ведотину не обязательно предполагает развитие реакций, связанных с инфузией, у пациентов с постоянно положительным результатом анализа на наличие антител к препарату выявлена более высокая частота таких реакций по сравнению с пациентами с временно положительным или отрицательным результатом.

Отмечалась тенденция к повышению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста, имевших положительные результаты теста на наличие антител к препарату. Два пациента в возрасте ≥12 лет (2 из 23) имели постоянно положительный результат на наличие антител к препарату и ни один пациент в возрасте <12 лет (0 из 11) не имел такого результата.

Пациенты детского возраста. Безопасность применения препарата Адцетрис была оценена в исследовании I/II фазы у пациентов детского возраста в возрасте 7–17 лет (n=36) с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной анапластической крупноклеточной лимфомой. В этом исследовании с участием 36 пациентов не получено сообщений о новых проблемах по безопасности применения препарата.

Пациенты пожилого возраста

Монотерапия. Профиль безопасности у пациентов пожилого возраста согласуется с профилем безопасности у взрослых пациентов.

Комбинированная терапия. У пациентов пожилого возраста (≥60 лет n=83 (13%)) частота побочных реакций была одинаковой для всех групп лечения. Более серьезные побочные реакции и изменения дозы (включая отсрочку введения препарата, снижение дозы и прекращение лечения) отмечали у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией испытуемых. Пожилой возраст был фактором риска развития фебрильной нейтропении у пациентов обеих групп лечения. Пациенты пожилого возраста, получавшие первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста (G-CSF), имели более низкую частоту нейтропении и фебрильной нейтропении, чем те, кто не получал первичной профилактики гранулоцитарным колониестимулирующим фактором.

Особые указания

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Лечение препаратом Адцетрис может вызвать реактивацию вируса JC (вирус Джона Канингема), который вызывает развитие ПМЛ и приводит к смерти. Возникновение ПМЛ отмечали у пациентов, получавших этот препарат после прохождения нескольких курсов химиотерапии. ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, которое возникает в результате реактивации латентного вируса JC и часто заканчивается смертью.

За состоянием пациентов необходимо внимательно наблюдать с целью выявления любых новых или обострения существующих неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение препаратом Адцетрис следует приостановить при подозрении на ПМЛ. При подтверждении диагноза необходимы консультация невролога, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с введением гадолиния и анализа СМЖ на ДНК вируса JC методом полимеразной цепной реакции или биопсии головного мозга для подтверждения диагноза ПМЛ. Отрицательная полимеразная цепная реакция не исключает возможности заболевания ПМЛ. Стоит провести дополнительное обследование, если невозможно установить альтернативный диагноз. При подтверждении диагноза ПМЛ следует окончательно прекратить лечение препаратом Адцетрис.

Врач должен уделить особое внимание симптомам ПМЛ, на которые пациент может не обращать внимания (например неврологические, когнитивные или психиатрические симптомы).

Панкреатит. Выявлено развитие острого панкреатита у пациентов при применении препарата Адцетрис. Сообщалось о летальных случаях.

В течение периода лечения пациенты должны находиться под наблюдением врача на случай возникновения боли в животе, которая только что появилась или усилилась, что может быть признаком развития острого панкреатита.

Оценка состояния пациента может включать физикальное обследование, лабораторное определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови, визуализацию органов брюшной полости, например с помощью ультразвука, и другие соответствующие диагностические исследования. При подтверждении диагноза острого панкреатита применение препарата Адцетрис следует прекратить.

Легочная токсичность. При применении препарата Адцетрис сообщалось об эпизодах развития легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальные заболевания легких и острый респираторный дистресс-синдром с летальным исходом в некоторых случаях. Несмотря на то что причинно-следственная связь с применением препарата не установлена, нельзя исключать риск развития легочной токсичности. В случае возникновения новых или усиления имеющихся легочных симптомов (например кашель, одышка) необходимо провести немедленную диагностическую оценку и лечение пациентов. Следует рассмотреть возможность приостановления применения препарата Адцетрис во время диагностики и до симптоматического улучшения состояния.

Серьезные и оппортунистические инфекции. У пациентов, которым вводили препарат Адцетрис, зафиксированы случаи серьезных инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок (включая летальные случаи), опоясывающий лишай, реактивация цитомегаловирусной инфекции, а также случаи оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония, кандидоз ротовой полости. На протяжении лечения пациенты должны находиться под наблюдением врача на случай возникновения серьезных и оппортунистических инфекций.

Реакции на инфузию. Отмечали реакции как при проведении инфузии, так и после ее завершения, зарегистрированы случаи анафилаксии. Во время проведения и после завершения инфузиии пациенты должны находиться под наблюдением врача. При анафилаксии введение препарата Адцетрис следует немедленно прекратить и назначить длительный курс медикаментозного лечения.

В случае возникновения реакции на инфузию введение препарата следует приостановить и провести соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, вводя препарат медленнее. Если у пациентов ранее отмечали реакции на инфузии, перед следующим введением препарата необходимо провести премедикацию, предусматривающую применение парацетамола, антигистаминного средства и ГКС.

Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Известны случаи СЛО при применении препарата Адцетрис. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, опухоли которых быстро увеличиваются, может развиться СЛО. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик. Лечение СЛО может предусматривать проведение интенсивной гидратации с мониторингом функции почек, коррекцией электролитных нарушений, лечением гиперурикемии и применением поддерживающей терапии.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом Адцетрис может вызвать периферическую нейропатию (сенсорную и моторную). Периферическая нейропатия, как правило, вызванная кумулятивным действием брентуксимаба ведотина, обратима в большинстве случаев.

В клинических исследованиях у большинства пациентов выявлено уменьшение выраженности или исчезновение симптомов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью своевременного выявления таких симптомов нейропатии, как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, жжение, нейропатическая боль или слабость. В случае возникновения или обострения периферической нейропатии необходимо приостановить лечение и снизить дозу или полностью прекратить лечение.

Гематотоксичность. Брентуксимаба ведотин может вызвать анемию 3-й или 4-й степени тяжести, тромбоцитопению и длительную нейтропению (более 1 нед) 3-й или 4-й степени тяжести. Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови. При возникновении нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести см. ПРИМЕНЕНИЕ.

Фебрильная нейтропения. Лечение препаратом Адцетрис может сопровождаться фебрильной нейтропенией (лихорадка неизвестного происхождения без клинического или микробиологического подтверждения инфекции, абсолютное количество нейтрофилов <1,0·109/л, температура тела ≥38,5 °C). Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. В случае возникновения фебрильной нейтропении пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на предмет развития лихорадки и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик.

В комбинированной терапии с AVD пожилой возраст был фактором риска развития фебрильной нейтропении. При применении препарата Адцетрис в сочетании с AVD рекомендуется первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста (G-CSF) всем пациентам независимо от возраста, начиная с первой дозы.

Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы случаи синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза при применении препарата Адцетрис. Выявлены летальные случаи. В случае возникновения синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза применение препарата Адцетрис следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Осложнения со стороны ЖКТ. У пациентов, у которых применяли препарат Адцетрис, отмечали осложнения со стороны ЖКТ, включая непроходимость кишечника, илеус, энтероколит, нейтропенический колит, эрозии, язвы, перфорации и кровотечения, с летальным исходом в некоторых случаях. В случае появления осложнений со стороны ЖКТ или увеличения выраженности симптомов необходимо немедленно провести диагностическое исследование и назначить соответствующее лечение.

Гепатотоксичность. Сообщалось о развитии гепатотоксичности, которая проявляется повышением уровней АлАТ и АсАТ. Также сообщалось о тяжелых случаях гепатотоксичности, включая летальный исход. Имеющиеся заболевания печени, сопутствующие заболевания и одновременное применение других лекарственных средств также повышают риск развития гепатотоксичности. Следует проводить мониторинг функции печени до начала, а также во время лечения препаратом Адцетрис. В случае развития гепатотоксичности следует отложить лечение, изменить дозу или прекратить применение препарата Адцетрис.

Гипергликемия. Известны случаи развития гипергликемии при проведении клинических исследований у пациентов с повышенным индексом массы тела, с или без сахарного диабета в анамнезе. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в плазме крови, если у пациента выявлена гипергликемия. Следует назначить соответствующие антидиабетические препараты.

Почечная и печеночная недостаточность. Недостаточно информации о лечении пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Согласно имеющимся данным на клиренс ММАЕ могут влиять почечная недостаточность тяжелой степени, печеночная недостаточность, а также низкая концентрация альбумина в плазме крови.

CD30-положительная Т-клеточная лимфома кожи. Степень эффекта лечения подтипов CD30-положительной Т-клеточной лимфомы кожи, кроме грибовидного микоза и первичной анапластической крупноклеточной лимфомы кожи, не определена из-за отсутствия доказательств высокого уровня. В двух сравнительных исследованиях II фазы продемонстрирована активность препарата Адцетрис при таких подтипах, как синдром Сезари, лимфоматоидный папулез и Т-клеточная лимфома кожи смешанной гистологии. Это позволяет предположить, что данные по эффективности и безопасности можно экстраполировать на другие подтипы CD30-положительной Т-клеточной лимфомы кожи.

Однако препарат Адцетрис следует с осторожностью применять у других пациентов с CD30-положительной Т-клеточной лимфомой кожи и только после тщательной оценки потенциального риска и пользы от терапии препаратом, учитывая индивидуальные особенности.

Содержание натрия во вспомогательных веществах. Каждый флакон препарата содержит около 13,2 мг натрия, что эквивалентно 0,7% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы (2 г) натрия для взрослого.

Мониторинг. Для улучшения мониторинга биологических лекарственных средств необходимо в соответствующую медицинскую документацию четко записывать название и номер серии введенного препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует применять два независимых эффективных средства контрацепции в период лечения и в течение 6 мес после окончания лечения препаратом Адцетрис.

Беременность. Данных о применении брентуксимаба ведотина у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. В период беременности препарат применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае необходимости применения препарата при беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

См. раздел Фертильность ниже касательно предостережений для женщин, партнеры-мужчины которых лечатся препаратом Адцетрис.

Период кормления грудью. Данных относительно проникновения брентуксимаба ведотина или его метаболитов в грудное молоко нет. Поэтому нельзя исключать риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения данным препаратом принимают с учетом потенциального риска для ребенка и пользы от терапии препаратом для женщины.

Фертильность. По данным доклинических исследований, лечение брентуксимаба ведотином вызывает токсическое поражение яичек и может привести к нарушению фертильности у мужчин. Исследования также показали, что ММАЕ обладает анеугенными свойствами. Перед началом приема данного препарата мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для хранения. Мужчинам не рекомендуется зачинать ребенка во время лечения данным препаратом и в течение 6 мес после приема последней дозы.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Брентуксимаба ведотин может в незначительной степени влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Взаимодействия

взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью фермента CYP 3A4 (взаимодействие с ингибиторами и индукторами CYP 3A4). Одновременное применение брентуксимаба ведотина с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP 3A4 и гликопротеина P (Pgp), привело к увеличению выраженности действия антимикротубулярного агента ММАЕ примерно на 73% и не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении брентуксимаба ведотина с мощными ингибиторами CYP 3A4 и Pgp возрастает риск возникновения нейтропении. В случае развития нейтропении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в табл. 2 (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Применение брентуксимаба ведотина в комбинации с рифампицином, мощным ингибитором CYP 3A4, не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови. Несмотря на ограниченное количество фармакокинетических данных, сочетанное применение препарата с рифампицином приводит к снижению концентрации метаболитов MMAE, которые можно исследовать, в плазме крови.

Одновременное применение мидазолама (субстрат CYP 3A4) и брентуксимаба ведотина не повлияло на метаболизм мидазолама. Поэтому ожидается, что брентуксимаба ведотин будет влиять на действие лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP 3A4.

AVD. Фармакокинетические характеристики сыворотки и плазмы крови соответственно конъюгату антител (ADС) и MMAE после введения брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD были подобными таковым при монотерапии. Одновременное введение брентуксимаба ведотина не влияет на содержание AVD в плазме крови.

Блеомицин. Каких-либо официальных исследований лекарственного взаимодействия брентуксимаба ведотина и блеомицина не проводилось. В I фазе исследований по определению дозы и безопасности (SGN35-009) неприемлемая легочная токсичность (в том числе 2 летальных случая) отмечена у 11 из 25 пациентов (44%), которые получали брентуксимаба ведотин при применении в комбинации с доксорубицином, блеомицином, винбластином и дакарбазином (ABVD). При применении брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD случаев легочной токсичности или летальных случаев не выявлено. Поэтому одновременное применение препарата Адцетрис с блеомицином противопоказано (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Передозировка

известного антидота на случай передозировки препарата Адцетрис нет. В случае передозировки за состоянием пациента тщательно наблюдают касательно возникновения побочных реакций, особенно нейтропении, и проводят поддерживающее лечение.

Условия хранения

при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Дата добавления: 23.06.2021 г.
© Компендиум 2021
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko