АДЦЕТРИС (ADCETRIS®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

порошок для приготовления концентрата для раствора д/инфузий 50 мг флакон, №  1

Брентуксимаб ведотин 50 мг

№  UA/13286/01/01 от 23.10.2018 до 23.10.2023По рецепту DA

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Механизм действия. Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антител с лекарственным средством, который доставляет антинеопластический агент к CD30-позитивным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на оболочке клетки приводит к интернализации комплекса конъюгат — белок CD30 (ADC-CD30), который перемещается в лизосомный компартмент. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется монометил ауристатин Е — единственное активное соединение.

Фармакодинамика. Кардиоэлектрофизиология. В рамках первой фазы несравнительного открытого многоцентрового исследования кардиологической безопасности проанализированы данные 46 из 52 пациентов с CD30-положительными злокачественными гематологическими опухолями, получавших брентуксимаб ведотин (1,8 мг/кг массы тела) каждые 3 нед. Главная цель исследования — оценить влияние брентуксимаба ведотина на кардиожелудочковую реполяризацию и проанализировать отклонения интервала Q–Tc от базовых значений в разные моменты времени в 1-м цикле.

Верхняя граница 95% доверительного интервала для среднего влияния на интервал Q–Tc составила <10 мс в каждой временной точке 1-го и 2-го циклов после начального уровня. Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого удлинения интервала Q–T в связи с назначением пациентам с CD30-положительными злокачественными образованиями брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг массы тела каждые 3 нед.

Фармакокинетика. Фармакокинетические характеристики брентуксимаба ведотина исследовались и оценивались в ходе фазы I и путем проведения популяционного анализа фармакокинетики с участием 314 пациентов. Во время клинических исследований брентуксимаб ведотин вводили в/в.

Cmax брентуксимаба ведотина отмечали в основном в конце введения инъекции или в выборочные временные точки ближе к концу процесса. Быстрое снижение концентрации в плазме крови выявляли во время конечного T½, составляющего около 4–6 дней. Концентрация препарата прямо пропорционально зависела от дозы. Минимальное накопление или его отсутствие характерно при введении многократных доз с интервалом в 3 нед, что совпадало с конечным T½. Типичная Cmax и AUC препарата после однократного введения 1,8 мг/кг в фазе I исследования составили около 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл/сут соответственно.

Монометил ауристатина Е (ММАЕ) является главным метаболитом брентуксимаба ведотина. Средняя Cmax, AUC и время достижения Cmax ММАЕ после однократного введения дозы 1,8 мг/кг массы тела в фазе I исследования составили около 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл/сут и 2,09 сут соответственно. Концентрация ММАЕ снизилась после введения многократных доз брентуксимаба ведотина до 50–80% концентрации первой дозы и отмечена на том же уровне при введении последующих доз.

В первом цикле высокая концентрация ММАЕ коррелировала с абсолютным уменьшением количества нейтрофилов.

Распределение. В исследованиях in vitro связывание ММАЕ с белками плазмы крови составляло 68–82%. Маловероятно, что ММАЕ будет вытеснять препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы крови или будет вытесняться такими препаратами. В исследованиях in vitro ММАЕ выступал в качестве субстрата, но не ингибировал гликопротеин P (Pgp) при концентрациях, близких к клиническим.

У пациентов средний объем распределения в стабильном состоянии составлял около 6–10 л для конъюгата антител с лекарственным средством. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, типичный кажущийся объем распределения (объем распределения (VM) и максимальный объем распределения (VMP)) ММАЕ составлял 7,37 и 36,4 л соответственно.

Метаболизм. Ожидается, что брентуксимаб ведотин подвергается катаболизму как белок — до отдельных аминокислот, которые выводятся из организма или используются для новых белков. Исследования in vivo на животных и людях подтвердили, что только незначительная часть ММАЕ, высвобожденная из брентуксимаба ведотина, метаболизируется. Уровень метаболитов ММАЕ не измеряли в плазме крови. По результатам in vitro, по крайней мере один метаболит ММАЕ является активным.

ММАЕ — субстрат фермента CYP 3A4 и, возможно, CYP 2D6. По данным in vitro, метаболизм ММАЕ осуществляется главным образом путем окисления ферментом CYP 3A4/5. Исследования in vitro микросом печени свидетельствует, что ММАЕ ингибирует только CYP 3A4/5 при значительно более высоких концентрациях, чем те, которые достигаются при клиническом применении. ММАЕ не ингибирует других изоферментов.

ММАЕ не тормозил главные изоэнзимы CYP в первичных культурах гепатоцитов.

Выведение. Конъюгат антител с лекарственным средством подвергается катаболизму и выводится из организма. При этом типичный клиренс составляет около 1,457 л/сут, T½ — 4–6 дней.

Выведение ММАЕ из организма ограничивалось скоростью высвобождения ММАЕ из конъюгата. При этом типичный клиренс ММАЕ составил около 19,99 л/сут, а T½ — 3–4 дня.

Выведение препарата из организма исследовалось с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг массы тела. Около 24% общего количества ММАЕ, введенного в составе конъюгата при инъекции брентуксимаб ведотин, выявлено в моче и кале через неделю после введения. При этом около 72% ММАЕ определено в кале. В моче отмечено меньшее количество ММАЕ (28%).

Фармакокинетика у отдельных групп больных. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что базовая концентрация альбумина в плазме крови значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ установил, что клиренс ММАЕ в 2 раза ниже у пациентов с низкой концентрацией альбумина в плазме крови (<30 г/л) по сравнению с пациентами, у которых концентрация альбумина в плазме крови находится в пределах нормы.

Печеночная недостаточность. Главным путем выведения активных устойчивых метаболитов ММАЕ является печень. Данные о фармакокинетике у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены.

Почечная недостаточность. Одним из путей выведения активных устойчивых метаболитов ММАЕ являются почки. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что на клиренс ММАЕ может влиять почечная недостаточность средней и тяжелой степени. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) клиренс ММАЕ снижен в 2 раза.

Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования брентуксимаб ведотин не включали достаточного количества пациентов в возрасте старше 65 лет, чтобы определить, отличается ли их реакция на препарат от таковой более молодых пациентов.

Дети. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточного количества пациентов в возрасте до 18 лет, чтобы определить, отличается ли фармакокинетический профиль этой возрастной группы от такового взрослых.

ПОКАЗАНИЯ

Адцетрис предназначен для лечения взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной формой CD30-положительной лимфомы Ходжкина (ЛХ) после аутологичной трансплантации стволовых клеток или после по крайней мере двух предыдущих курсов терапии, если аутологичную трансплантацию стволовых клеток или полихимиотерапию применять нецелесообразно.

Адцетрис применяется для лечения взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

ПРИМЕНЕНИЕ

брентуксимаб ведотин следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Определение дозы. Общая доза препарата Адцетрис (мл) для дальнейшего разведения рассчитывается следующим образом:

Доза препарата Адцетрис (мг/кг) · масса тела пациента (кг) = Общая доза препарата Адцетрис (мл) для дальнейшего разведения
Концентрация разведенного содержимого флакона (5 мг/мл)

Примечание: если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует использовать 100 кг. Максимальная рекомендованная доза составляет 180 мг.

Количество флаконов препарата Адцетрис рассчитывается следующим образом:

Общая доза препарата Адцетрис (мл) для введения = Необходимое количество флаконов препарата Адцетрис
Общий объем флакона (10 мл/флакон)

Примеры расчетов для пациентов с массой тела 60–120 кг, которые получают рекомендованную дозу 1,8 мг/кг массы тела препарата Адцетрис, представлены в табл. 1.

Таблица 1

Примеры расчетов дозы для пациентов с массой тела 60–120 кг, которые получают рекомендованную дозу 1,8 мг/кг массы тела препарата Адцетрис

Масса тела пациента, кг Общая доза = масса тела пациента · рекомендуемая доза (1,8 мг/кга), мг Общий объем для разведенияб = общая доза/концентрация разведенного содержимого флакона (5 мг/мл), мл Необходимое количество флаконов = общий объем для разведения/общий объем флакона (10 мл/флакон)
60 108 21,6 2,16 флакона
80 144 28,8 2,88 флакона
100 180 36 3,6 флакона
120в 180г 36 3,6 флакона

аПри сниженной дозе используйте для расчета 1,2 мг/кг.

бДля разведения в р-ре 150 мл и в/в введения в течение 30 мин каждые 3 нед.

вЕсли масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует использовать 100 кг.

гМаксимальная рекомендованная доза составляет 180 мг.

В течение курса лечения необходимо проводить полный анализ крови перед введением каждой дозы. Пациенты должны находиться под наблюдением врача во время и после введения препарата. Лечение продолжают до начала прогрессирования болезни или развития недопустимой токсичности. В случае стабилизации или улучшения состояния пациенты получают от 8 до 16 циклов лечения (примерно в течение одного года).

Коррекция дозы

Нейтропения. В случае развития нейтропении во время лечения следует отсрочить введение дозы. Рекомендации по коррекции дозы приведены ниже в табл. 2.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы при нейтропении

Степень тяжести нейтропенииа Коррекция режима дозирования
Степень I (нижняя граница нормы — 1500/мм3, нижняя граница нормы — 1,5·109/л) или

Степень II (1500–1000/мм3, 1,5–1,0·109/л)

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования
Степень III (1000–500/мм3, 1,0–0,5·109/л) или

Степень IV (<500/мм3, <0,5·109/л)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени II или базового уровня. Продлить согласно назначенному режиму дозированияб. Учесть фактор роста (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) в следующих циклах лечения пациентов с нейтропенией III или IV степени

аСтепени тяжести нейтропении приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанными Национальным институтом рака (см. нейтрофилы/гранулоциты; нижняя граница нормы).

бПациенты с лимфопенией III или IV степени могут продолжать лечение без перерыва.

Периферическая нейропатия. В случае возникновения или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии при лечении, рекомендации по коррекции дозы приведены ниже в табл. 3.

Таблица 3

Рекомендации по коррекции дозы в случае возникновения или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии

Тяжесть периферической сенсорной или моторной нейропатииа Коррекция режима дозирования
Степень I (парестезия и/или потеря рефлексов без потери функции) Продолжать лечение без коррекции режима дозирования
Степень II (ухудшение функции без влияния на способность выполнять повседневную деятельность) или

Степень III (ограничение возможности выполнять повседневную деятельность)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени I или базового уровня. Снизить дозу до 1,2 мг/кг и продолжить лечение с интервалом в 3 нед
Степень IV (сенсорная нейропатия с потерей трудоспособности или моторная нейропатия, которая представляет угрозу жизни или приводит к параличу) Прекратить лечение

аСтепени тяжести нейропатии приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанными Национальным институтом рака (см. моторная нейропатия, сенсорная нейропатия, нейропатическая боль).

Почечная недостаточность. Исследования пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Печеночная недостаточность. Исследования пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Пациенты пожилого возраста. Безопасность и эффективность препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

При проведении доклинических исследований отмечали случаи истощения вилочковой железы.

Способ применения. Рекомендуемая доза Адцетриса вводится в течение 30 мин.

Инструкция по разведению. Для однократного введения содержимое флакона разводят в 10,5 мл воды для инъекций до окончательной концентрации 5 мг/мл.

1. Струю воды следует направлять на стенку флакона, а не непосредственно на порошок.

2. Осторожно перемешать содержимое флакона для растворения порошка. Флакон не встряхивать.

3. Разведенный р-р должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным с pH 6,6.

4. Перед использованием р-р следует визуально проверить на наличие твердых частиц и/или окраски. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц р-р не следует использовать.

Инструкции по приготовлению р-ра для инъекций. Набрать необходимую дозу препарата Адцетрис из флакона или флаконов и ввести ее в инфузионный пакет с 0,9% р-ром хлорида натрия для достижения конечной концентрации препарата Адцетрис 0,4–1,2 мг/мл. Рекомендуемый объем растворителя — 150 мл. Также разведенный препарат Адцетрис можно разбавлять в 5% р-ре глюкозы или лактатном р-ре Рингера для инъекций.

Осторожно перевернуть пакет для инфузий, чтобы смешать разбавленный р-р препарата Адцетрис. Не встряхивать.

После забора р-ра остатки вещества во флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Не следует добавлять любые другие лекарственные средства к инъекционному р-ру препарата Адцетрис или к системе для в/в вливания. Систему после инъекции следует хорошо промыть 0,9% р-ром натрия хлорида, 5% р-ром декстрозы или лактатным р-ром Рингера для инъекций.

Сразу после разведения ввести р-р препарата Адцетрис с рекомендованной скоростью.

Возможно временное хранение разбавленного р-ра не более 24 ч с момента приготовления.

Запрещается вводить брентуксимаб ведотин в/в струйно. Брентуксимаб ведотин вводится с помощью отдельной в/в капельницы без добавления других лекарственных препаратов.

Препарат Адцетрис предназначен для одноразового использования.

При использовании данного препарата необходимо строго соблюдать асептические условия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата; одновременное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином (приводит к развитию легочной токсичности).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

брентуксимаб ведотин исследовали в качестве монотерапии при участии 160 пациентов путем проведения двух базовых исследований II фазы.

У пациентов, которые принимали данный препарат, отмечали серьезные и оппортунистические инфекции. Во второй фазе 16% пациентов сообщили о случаях, касающихся инфекции.

Зафиксированы следующие серьезные побочные реакции: нейтропения, тромбоцитопения, запор, диарея, рвота, лихорадка, периферическая моторная нейропатия и периферическая сенсорная нейропатия, гипергликемия, демиелинизирующая полинейропатия, синдром лизиса опухоли, синдром Стивенса — Джонсона.

У пациентов, получавших данный препарат, чаще выявляли следующие побочные реакции: периферическая сенсорная нейропатия, усталость, тошнота, диарея, нейтропения, рвота, лихорадка и инфекция верхних дыхательных путей.

Вследствие побочных реакций во время II фазы исследования 19% пациентов, получавших брентуксимаб ведотин, прекратили лечение. Серьезные побочные реакции, которые привели к прекращению лечения 2 и более пациентов с ЛХ и системной анапластической крупноклеточной лимфомой, включают периферическую сенсорную нейропатию (6%) и периферическую моторную нейропатию (2%).

Данные по безопасности препарата, полученные в ходе фазы I (повышение дозы) и клинических фармакологических исследований (15 пациентов), а также в ходе реализации программы адресной помощи (26 пациентов) с участием пациентов с рецидивной или рефрактерной ЛХ, которым не проводили аутогенную трансплантацию стволовых клеток, но которые получали препарат в рекомендуемой дозе 1,8 мг/кг каждые 3 нед, совпадают с профилем безопасности базовых клинических исследований.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения и согласно классу органов и систем классифицируют по таким категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, 1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Ниже представлены побочные реакции, которые зафиксированы во время проведения II фазы клинических исследований.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекцияа; часто — инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай, пневмония; нечасто — кандидоз ротовой полости, пневмоцистная пневмония, стафилококковая бактериемия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения; часто — анемия, тромбоцитопения.

Метаболизм и расстройства питания: часто — гипергликемия; нечасто — синдром лизиса опухоли*.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия; часто — периферическая моторная нейропатия, головокружение, демиелинизирующая полинейропатия*.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и органов средостения: часто — кашель, затруднение дыхания.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — облысение, зуд; часто — высыпания; нечасто — синдром Стивенса — Джонсона*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгия; часто — артралгия, боль в спине.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — усталость, лихорадка, реакции на инфузииб; часто — озноб.

*Только серьезные побочные реакции.

аВ рамках класса системы органов «Инфекционные и паразитарные заболевания» выявленные побочные реакции включали инфекцию верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай, пневмонию.

бВыявленные побочные реакции, связанные с введением препарата, включали озноб (4%), тошноту, затруднение дыхания, зуд (в 3% случаев каждая реакция) и кашель (2%).

Описание отдельных побочных реакций. Побочные реакции, которые привели к прекращению введения дозы пациентам до 3 нед более чем в 5% случаев, включали нейтропению (14%) и периферическую сенсорную нейропатию (11%).

Побочная реакция, которая привела к снижению дозы более чем в 5% случаев — периферическая сенсорная нейропатия (8%). Во время фазы II исследования у 90% пациентов не изменяли рекомендованную дозу (1,8 мг/кг).

Во время лечения данным препаратом возможна тяжелая и длительная нейтропения (более 1 нед), что может привести к повышению риска развития серьезных инфекционных заболеваний. Средняя продолжительность нейтропении III и IV степени тяжести ограничивалась 1 нед. У 2% пациентов возникла нейтропения IV степени тяжести, которая длилась более 7 дней. Во время фазы II исследования у менее половины пациентов с нейтропенией III и IV степени тяжести возникли временные инфекционные осложнения, связанные с введением инъекций, в большинстве случаев — I или II степени тяжести.

Пациенты с периферической нейропатией находились под наблюдением после окончания лечения до последней оценки в среднем в течение 10 нед. Во время последней оценки у 62% из 84 пациентов, у которых возникла периферическая нейропатия, симптомы заболевания исчезли или их состояние улучшилось. Среднее время с момента возникновения до выздоровления или улучшения во всех случаях составило 6,6 нед (в диапазоне от 0,3 до 54,4 нед).

У пациентов после проведения базовых клинических исследованиях фазы II отмечались: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), анафилаксия. Симптомы анафилаксии могут включать крапивницу, ангионевротический отек, гипотонию, бронхоспазм и другие.

Фебрильная нейтропения выявлена у пациентов после проведения базовых клинических исследований фазы II. Во время фазы I исследования повышения дозы у пациентов возникла фебрильная нейтропения V степени тяжести после получения однократной дозы 3,6 мг/кг брентуксимаба ведотина.

Иммуногенность. Во время фазы II исследования пациенты с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ или системной анапластической крупноклеточной лимфомой тестировались на выявление антител к брентуксимабу ведотину каждые 3 нед с помощью электрохимического люминесцентного иммуноанализа. По результатам исследований, у около 35% пациентов появились антитела к брентуксимабу ведотину. Среди них большинство продемонстрировали положительный результат на антитела до начала терапии: 2,7% — устойчивые положительные результаты на антитела к терапии, а у 62% пациентов с положительными результатами на антитела к терапии также выявлены нейтрализующие антитела. У 1% пациентов отмечали побочные реакции, совпадавшие с реакциями, связанными с введением препарата, в результате чего лечение было прекращено.

Наличие антител к брентуксимабу ведотину не связано с клинически значимым снижением уровня брентуксимаба ведотина в плазме крови и не привело к снижению эффективности действия брентуксимаба ведотина. Хотя при наличии антител к брентуксимабу ведотину не обязательно возникают реакции, связанные с введением препарата, случаи проявления таких реакций чаще отмечали у пациентов с устойчивыми положительными результатами на антитела к терапии (30%) по сравнению с пациентами с неустойчивыми положительными результатами на антитела к терапии (12%) и у пациентов с отрицательными результатами (7%).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

ПМЛ. Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать реактивацию JC вируса (вирус Джона Канингема), который вызывает развитие ПМЛ и приводит к смерти. Возникновение ПМЛ отмечали у пациентов, получавших этот препарат после прохождения нескольких курсов химиотерапии. ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, которое возникает в результате реактивации латентного JC вируса и часто заканчивается смертью.

Пациентов необходимо внимательно наблюдать с целью выявления любых новых или обострения существующих неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение брентуксимабом ведотином следует приостановить при подозрении на ПМЛ. В таком случае рекомендуется пройти обследование, которое должно включать консультацию невролога, проведение магнитно-резонансной томографии мозга с введением гадолиния и анализа СМЖ на ДНК JC вируса методом полимеразной цепной реакции или биопсии мозга для подтверждения диагноза ПМЛ. Отрицательная полимеразная цепная реакция не исключает возможности заболевания ПМЛ. Стоит провести дополнительное обследование, если невозможно установить альтернативный диагноз. При подтверждении диагноза ПМЛ следует окончательно прекратить лечение брентуксимабом ведотином.

Врач должен уделить особое внимание симптомам ПМЛ, на которые пациент может не обращать внимания (например неврологические, когнитивные или психиатрические симптомы).

Серьезные и оппортунистические инфекции. У пациентов, которым вводили брентуксимаб ведотин, зафиксированы случаи серьезных инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия и опоясывающий лишай, а также оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония, кандидоз. На протяжении лечения пациенты должны находиться под наблюдением врача в случае возникновения серьезных и оппортунистических инфекций.

Реакции на инфузию. Отмечали реакции как при проведении инфузии, так и после ее завершения, зарегистрированы случаи анафилаксии. Во время проведения и после завершения инфузиии пациенты должны находиться под наблюдением врача. При анафилаксии введение брентуксимаба ведотина следует немедленно прекратить и назначить соответствующий курс медикаментозного лечения.

В случае возникновения реакции на инфузию введение препарата следует приостановить и провести соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, вводя препарат медленнее. Если у пациентов ранее отмечали реакции на инфузии, перед следующим введением препарата необходимо провести премедикацию, предусматривающую применение парацетамола, антигистаминного средства и ГКС.

Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину.

Синдром лизиса опухоли. Известны случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО), вызванные применением брентуксимаба ведотина. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, опухоли которых быстро увеличиваются, может развиться СЛО. Такие пациенты должны находиться под наблюдением врача и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик. Лечение СЛО может предусматривать проведение интенсивной гидратации с мониторингом функции почек, коррекцией электролитных нарушений, лечением гиперурикемии и применением поддерживающей терапии.

Периферическая нейропатия. Лечение брентуксимабом ведотином вызывает периферическую нейропатию (преимущественно сенсорную). Также известно о случаях моторной периферической нейропатии. Периферическая нейропатия, вызванная кумулятивным действием брентуксимаба ведотина, обратима в большинстве случаев. Согласно результатам последнего исследования у большинства пациентов (62%) во II фазе отмечали улучшение или исчезновение симптомов периферической нейропатии. Если у пациентов развивалась периферическая нейропатия, лечение брентуксимабом ведотином прекращалось в 9% случаев, дозу снижали в 8% случаев, отсрочивалось введение дозы в 13% случаев. Пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью своевременного выявления таких симптомов нейропатии, как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, жжение, нейропатическая боль или слабость. В случае возникновения или обострения периферической нейропатии необходимо приостановить лечение и снизить дозу или полностью прекратить лечение.

Гематотоксичность. Брентуксимаб ведотин может вызвать анемию 3-й или 4-й степени тяжести, тромбоцитопению и длительную нейтропению (более 1 нед) 3-й или 4-й степени тяжести. Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови.

Фебрильная нейтропения. Лечение брентуксимабом ведотином может сопровождаться фебрильной нейтропенией (лихорадка неизвестного происхождения без клинического или микробиологического подтверждения инфекции, абсолютное количество нейтрофилов <1,0·109/л, температура тела >38,5 °C (см. Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (версия 3)). Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови. В случае возникновения фебрильной нейтропении пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на предмет развития лихорадки и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик.

Синдром Стивенса — Джонсона. Лечение брентуксимабом ведотином может привести к развитию синдрома Стивенса — Джонсона. В случае возникновения этой патологии применение брентуксимаба ведотина следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Гипергликемия. Известны случаи развития гипергликемии при проведении клинических исследований у пациентов с повышенным индексом массы тела, с или без сахарного диабета в анамнезе. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в плазме крови, если у пациента выявлена гипергликемия. Следует назначить соответствующие антидиабетические препараты.

Почечная и печеночная недостаточность. Недостаточно информации о лечении пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что на клиренс ММАЕ может влиять почечная недостаточность средней и тяжелой степени, а также низкая концентрация альбумина в плазме крови.

В одной дозе препарата содержится 2,1 ммоль (или 47 мг) натрия, что необходимо учитывать при лечении пациентов, находящихся на строгой низконатриевой диете.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует применять два независимых эффективных средства контрацепции в период лечения и в течение 30 дней после окончания лечения.

Беременность. Данных о применении брентуксимаба ведотина у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. В период беременности препарат применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае необходимости применения препарата при беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период кормления грудью. Данных относительно проникновения брентуксимаба ведотина или его метаболитов в грудное молоко нет. Поэтому нельзя исключать риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения данным препаратом принимают с учетом потенциального риска для ребенка и пользы от терапии препаратом для женщины.

Фертильность. По данным доклинических исследований, лечение брентуксимабом ведотином вызывает токсическое поражение яичек и может привести к нарушению фертильности у мужчин. Исследования также показали, что ММАЕ обладает анеугенными свойствами. Перед началом приема данного препарата мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для хранения. Мужчинам не рекомендуется зачинать ребенка во время лечения данным препаратом и в течение 6 мес после приема последней дозы.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Брентуксимаб ведотин может в незначительной степени влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью фермента CYP 3A4 (взаимодействие с ингибиторами и индукторами CYP 3A4). Одновременное применение брентуксимаба ведотина с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP 3A4 и гликопротеина P (Pgp), привело к увеличению выраженности действия антимикротубульного агента ММАЕ примерно на 73% и не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении брентуксимаба ведотина с мощными ингибиторами CYP 3A4 и Pgp возрастает риск возникновения нейтропении. В случае развития нейтропении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в табл. 2 (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Применение брентуксимаба ведотина в комбинации с рифампицином, мощным ингибитором CYP 3A4, не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови, но привело к уменьшению выраженности действия антимикротубульного агента ММАЕ примерно на 31%.

Одновременное применение мидазолама (субстрат CYP 3A4) и брентуксимаба ведотина не повлияло на метаболизм мидазолама. Поэтому ожидается, что брентуксимаб ведотин будет влиять на действие лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP 3A4.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

известного антидота на случай передозировки брентуксимабом ведотином нет. В случае передозировки тщательно контролируют возникновение серьезных побочных реакций, особенно нейтропении, и проводят поддерживающее лечение.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать.

Дата добавления: 21.08.2019 г. Версия для печати

Developed by Maxim Levchenko