Брилинта (Brilinta™)

Тикагрелор - 90 мг

фармакодинамика. Механизм действия. Брилинта содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов и является селективным и обратимо связывающим антагонистом P2Y₁₂-рецепторов АДФ прямого действия, который предотвращает АДФ-опосредованную P2Y₁₂-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но, связываясь с рецепторами P2Y₁₂, препятствует АДФ-индуцированной передаче сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск возникновения сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.
Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя активность уравновешивающего нуклеозидного транспортера подтипа 1 (ENT-1).
Тикагрелор усиливает следующие аденозин-индуцированные эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатация (измеряется путем увеличения кровотока в коронарных сосудах у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС, головная боль), угнетение функции тромбоцитов (цельной крови человека в условиях in vitro) и одышка. Тем не менее связь между наблюдаемым повышением уровня аденозина и клиническими результатами (например заболеваемость/смертность) четко не установлена.
Фармакодинамические эффекты
Начало действия. У пациентов со стабильной ИБС, которые получают ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявляется быстро, о чем свидетельствует средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором через 0,5 ч после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне около 41% с максимальным эффектом ПАТ на уровне 89% через 2–4 ч после применения дозы, который сохранялся в течение 2–8 ч. У 90% пациентов окончательный показатель ПАТ через 2 ч после применения дозы составлял >70%.
Конец действия. Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто применяет клопидогрел, в случае прекращения терапии менее чем за 96 ч до процедуры.
Переход с одного препарата на другой. Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза в сутки приводит к абсолютному повышению ПАТ на 26,4%, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5%. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без прерывания антитромбоцитарного эффекта (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Клиническая эффективность и безопасность. Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях третьей фазы:
исследование PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — угнетение тромбоцитов и последствия для пациентов), в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией;
исследование PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС группы высокого риска с помощью тикагрелора), в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК.
Исследование PLATO (ОКС). В исследовании PLATO принимали участие 18 624 пациента, у которых за последние 24 ч были отмечены симптомы нестабильной стенокардии, ИМ без подъема сегмента ST или ИМ с подъемом сегмента ST, и которых сначала лечили медикаментозно или с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), АКШ.
Клиническая эффективность. На фоне ежедневного приема АСК применение тикагрелора по 90 мг 2 раза в сутки было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг/сут, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, которая включала сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет разницы в показателях сердечно-сосудистой смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ЧКВ — возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелора.
Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, что обеспечивало снижение абсолютного риска (САР) на 1,9% в год и снижение относительного риска (СОР) на 16%. Лечение тикагрелором вместо клопидогреля у 54 пациентов с ОКС позволило предотвратить одно атеротромботическое событие; лечение тикагрелором у 91 пациента позволило предотвратить одну сердечно-сосудистую смерть.
Более высокая эффективность лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелем стабильно наблюдалась во многих подгруппах, независимо от массы тела, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта или реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарин, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Эффективность не зависела от способа лечения, избранного на момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное) как у пациентов с нестабильной стенокардией, ИМ без повышения сегмента ST, так и у пациентов с ИМ с повышением сегмента ST.
Наблюдалось слабодостоверное взаимодействие лекарственных средств в регионе, в результате чего отношение рисков (ОР) для первичной конечной точки свидетельствует в пользу тикагрелора в других странах мира, однако в пользу клопидогреля — в Северной Америке, которая составляла около 10% всей популяции исследования (р — значение взаимодействия равно 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку с повышением дозы АСК отмечали снижение эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с препаратом Брилинта должны составлять 75–150 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Лечение препаратом Брилинта снижало частоту первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелем как у пациентов с нестабильной стенокардией, ИМ без подъема сегмента ST, так и у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Итак, препарат Брилинта в дозе 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с низкими дозами АСК можно назначать пациентам с ОКС (нестабильной стенокардией, ИМ без подъема сегмента ST или ИМ с подъемом сегмента ST), в том числе пациентам, которых лечат медикаментозно, с помощью ЧКВ или АКШ.
Генетическое исследование PLATO. Генотипирование 10 285 пациентов с CYP 2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO позволило установить связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьезных сердечно-сосудистых событий не зависит во многом от генотипа CYP 2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений в исследовании PLATO не отличалась между группами тикагрелора и клопидогреля независимо от генотипа CYP 2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP 2C19, но подобной таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.
Комплексная составляющая эффективности и безопасности. Комплексная составляющая эффективности и безопасности (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями больших кровотечений (САР — 1,4%, СОР — 8%, ОР — 0,92; p=0,0257) в течение 12 мес после ОКС.
Клиническая безопасность
Холтеровские исследования в PLATO. По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования PLATO, пациентов, у которых отмечены эпизоды желудочковой асистолии >3 с в острой фазе ОКС, было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелора и клопидогреля через 1 мес не отмечали. Нежелательных клинических последствий (в том числе обмороки или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением, в этой популяции пациентов не наблюдалось.
Исследование PEGASUS (ИМ в анамнезе). Исследование PEGASUS TIMI-54 было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым в параллельных группах международным многоцентровым исследованием типа случай/контроль с участием 21 162 пациентов, которое проводилось с целью оценки профилактики атеротромботических событий с помощью применения тикагрелора в двух дозах (90 мг 2 раза в сутки или 60 мг 2 раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.
Пациенты подходили для участия в исследовании, если их возраст составлял ≥50 лет, они перенесли ИМ (за 1–3 года до рандомизации), а также имели как минимум один из нижеперечисленных факторов риска атеротромбоза: возраст ≥65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ранее перенесенный ИМ, признаки ИБС со множественным поражением сосудов или ХПН не в терминальной стадии.
Пациенты не подходили для участия в исследовании, если у них планировалось применение антагониста рецепторов P2Y₁₂, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; если у них были нарушения свертывания крови или ишемический инсульт, или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль ЦНС или аномалия внутричерепных сосудов; при наличии у них желудочно-кишечного кровотечения в течение предыдущих 6 мес или если они перенесли большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.
Клиническая эффективность. Схемы применения тикагрелора в дозах 60 мг 2 раза в сутки и 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК были более эффективными для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, который предопределял СОР на 16% и САР — на 1,27% в случае применения тикагрелора в дозе 60 мг и на 15% и 1,19% соответственно — в случае применения тикагрелора в дозе 90 мг.
Несмотря на сходство профилей эффективности доз 90 и 60 мг, существуют доказательства, что более низкая доза лучше переносится и имеет лучший профиль безопасности относительно риска кровотечения и одышки. Поэтому только Брилинта в дозе 60 мг 2 раза в сутки с одновременным применением АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.
Относительно только АСК тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в сутки вызывал значимое снижение частоты первичной комплексной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт. Снижение частоты первичной комплексной конечной точки было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (СОР сердечно-сосудистой смерти — на 17%, СОР ИМ — на 16% и СОР инсульта — на 25%).
СОР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (СОР на 17%) и с 361-го дня и далее (СОР на 16%) был практически одинаковым. Данные по эффективности и безопасности тикагрелора в случае продолжения лечения более 3 лет ограничены.
Не получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты первичной комплексной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт, но повышение частоты больших кровотечений) применения тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Клиническая безопасность. Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора в дозе 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте >75 лет (42%) по сравнению с пациентами младшего возраста (диапазон — 23–31%) с разницей по сравнению с плацебо более 10% (42% против 29%) у пациентов в возрасте >75 лет.
Фармакокинетика тикагрелора имеет линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) — приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг.
Абсорбция. Тикагрелор всасывается быстро, медиана t_max составляет ≈1,5 ч. Образование основного циркулирующего активного метаболита здоровыми добровольцами AR-C124910XX происходит быстро, медиана t_max составляет ≈2,5 ч. После приема внутрь однократной дозы 90 мг тикагрелора натощак C_max составляла 529 нг/мл, а AUC — 3451 нг·ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения составляет 0,28 для C_max и 0,42 — для AUC.
Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в общем сходна с таковой, наблюдавшейся в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS, медиана C_max тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC — 3801 нг·ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг C_max составляла 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг·ч/мл в равновесном состоянии.
Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора — 36%. Прием богатой жирами пищи приводит к увеличению AUC тикагрелора на 21% и снижению C_max активного метаболита на 22%, но не влияет на C_max тикагрелора или на AUC активного метаболита. Считается, что эти незначительные изменения имеют минимальное клиническое значение, поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор, как и его активный метаболит, являются субстратами Р-гликопротеина.
Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае их приема внутрь или введения через назогастральный зонд в желудок, имеет сопоставимую с целыми таблетками биодоступность по AUC и C_max для тикагрелора и активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после введения дозы) измельченных и смешанных в воде таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, и, как правило, с одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2–48 ч).
Распределение. Объем распределения в равновесном состоянии тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный его метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы крови (>99,0%).
Биотрансформация. Основным ферментом, который отвечает за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, является CYP 3A4. Их взаимодействие с другими субстратами CYP 3A колеблется от активации до угнетения.
Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y₁₂. Системная экспозиция активного метаболита составляет 30–40% экспозиции тикагрелора.
Выведение. Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченного изотопом тикагрелора средний уровень выводимой радиоактивной метки составляет ≈84% (57,8% — в кале, 26,5% — в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляет <1% дозы. Основным путем выведения активного метаболита, скорее всего, является секреция с желчью. Средний T_½ тикагрелора составлял ≈7 ч, активного метаболита — 8,5 ч.
Пациенты особых групп. Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у лиц пожилого возраста (≥75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора и (на ≈25% выше C_max и AUC) активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Разница не считается клинически значимой (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Дети. Применение тикагрелора у детей не изучали (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакодинамика).
Пол. У женщин наблюдались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора была примерно на 20% ниже, а экспозиция активного метаболита — примерно на 17% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, значение AUC и C_max для тикагрелора в дозе 90 мг, в случае применения препарата в день, когда диализ не проводился, были на 38 и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 и 61% соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC — 13–14% и C_max — 17–36%). Ингибирование агрегации тромбоцитов тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией болезни почек и было сходным у пациентов с нормальной функцией почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции печени. C_max и AUC тикагрелора были, соответственно, на 12 и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Однако эффект ПАТ тикагрелора был сходным для обеих групп. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Применение тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучали; информации относительно фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с пациентами без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Этническая принадлежность. У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39% выше, чем у таковых европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18% ниже, чем у пациентов европеоидной расы. В ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (C_max и AUC) тикагрелора у лиц японской национальности была на ≈40% (на 20% после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобна таковой у пациентов европеоидной расы.

применение препарата Брилинта одновременно с АСК показано для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с ОКС или ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакодинамика).

режим дозирования. Пациентам, принимающим препарат Брилинта, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.
ОКС. Лечение препаратом Брилинта необходимо начинать с разовой нагрузочной дозы 180 мг (2 таблетки по 90 мг) и в дальнейшем принимать по 90 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения Брилинта в дозе 90 мг у пациентов с ОКС составляет 12 мес при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. Фармакодинамика).
ИМ в анамнезе. Рекомендуемая доза препарата Брилинта для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее 1 года назад, и высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60 мг 2 раза в сутки (см. Фармакодинамика). Для пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических событий лечение можно начинать без перерыва — как продолжение терапии после первичного лечения препаратом Брилинта в дозе 90 мг или другим ингибитором рецепторов АДФ, которое продолжалось 1 год. Лечение также можно начинать в период до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение 1 года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные по эффективности и безопасности препарата Брилинта при продолжении лечения более 3 лет ограничены.
При необходимости перехода с другого лекарственного средства на препарат Брилинта первую дозу препарата Брилинта следует принять через 24 ч после приема последней дозы другого антитромбоцитарного препарата.
Пропуск дозы. Следует также избегать пропусков приема препарата. Если пациент пропустил дозу препарата Брилинта, ему необходимо принять только 1 таблетку (следующую дозу) в назначенное время.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. Фармакодинамика).
Нарушение функции почек. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. Фармакодинамика).
Нарушение функции печени. Применение тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовали, поэтому назначение препарата таким пациентам противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Информация по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакокинетика). Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется (см. Фармакокинетика).
Способ применения. Для перорального применения.
Препарат Брилинта можно применять независимо от приема пищи.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав еще полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.
Дети. Безопасность и эффективность применения тикагрелора у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Активное патологическое кровотечение.
ВЧК в анамнезе (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Нарушение функции печени умеренной и тяжелой степени (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP 3А4 (например кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

профиль безопасности тикагрелора оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований 3-й фазы, которые проводились с целью изучения результатов лечения (исследование PLATO и PEGASUS), в которых участвовали более 39 000 пациентов (см. Фармакодинамика).
В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных явлений была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4% против 5,4%). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных явлений была выше среди пациентов, получавших тикагрелор по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1% при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5% при применении только АСК). Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Следующие побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали при постмаркетинговом применении тикагрелора (табл. 1).
Побочные реакции приведены по классам систем органов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции классифицированы в группы по частоте. Группы по частоте определяются согласно следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным).
Таблица 1. Побочные реакции по частоте и классам и систем органов

^aНапример кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки.
^bНапример повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.
^cВыявлено в пострегистрационный период.
^dЧастота установлена на основе лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или отвечал ему, повышение уровня креатинина >50% от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о нежелательных явлениях.
^eНапример кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние.
^fНапример носовое кровотечение, кровохарканье.
^gНапример кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.
^hНапример экхимозы, кровоизлияние в кожу, петехии.
ⁱНапример гемартроз, кровоизлияние в мышцу.
^jНапример гематурия, геморрагический цистит.
^kНапример вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.
^lНапример ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.
Описание отдельных нежелательных реакций
Кровотечения
Случаи кровотечений в исследовании PLATO. Общие результаты частоты кровотечений в исследовании PLATO приведены в табл. 2.
Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана — Мейера за 12 мес (PLATO)

Определение типа кровотечений
Большие фатальные/жизнеугрожающие кровотечения. Клинически выраженное со снижением уровня гемоглобина >50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы; или фатальное; или ВЧК; или внутрисердечное с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующих применения вазопрессорних препаратов или хирургического вмешательства.
Другие большие кровотечения. Клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы; или такие, которые приводят к устойчивой потере дееспособности.
Малые кровотечения. Требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.
Большие кровотечения по критериям TIMI. Клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина >50 г/л или ВЧК.
Малые кровотечения по критериям TIMI. Клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л.
*p-значение, подсчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель.
Тикагрелор и клопидогрель не отличались по критериям PLATO частотой больших фатальных/жизнеугрожающих кровотечений, общим количеством крупных кровотечений, частотой больших кровотечений по критериям TIMI или частотой малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных PLATO больших и малых кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогреля. У нескольких пациентов в исследовании PLATO отмечали фатальные кровотечения: 20 (0,2%) в группе тикагрелора и 23 (0,3%) в группе клопидогреля (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Итак, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения определенного типа.
Кровотечения, связанные с АКШ: частота больших фатальных/жизнеугрожающих кровотечений по критериям PLATO у пациентов, которым было проведено АКШ, была подобной в группах лечения тикагрелором и клопидогрелем.
Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами: тикагрелор и клопидогрель не отличались по частоте не связанных с АКШ фатальных/жизнеугрожающих больших кровотечений по критериям PLATO, но общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям TIMI и общая частота больших и малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если исключить все связанные с процедурами кровотечения, то их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогреля.
ВЧК: при применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (0,3%), чем при применении клопидогреля (0,2%). Разницы в общей частоте фатальных кровотечений не отмечено.
Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS. Общие результаты частоты кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в табл. 3
Таблица 3. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана — Мейера за 36 мес (PEGASUS)

Определение типа кровотечений
Большие кровотечения по критериям TIMI. Фатальное кровотечение или любой вид ВЧК, или кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связанное со снижением уровня гемоглобина ≥50 г/л, или, если показатели уровня гемоглобина не доступны, со снижением гематокрита на 15%.
Фатальные кровотечения. Случай кровотечения, который непосредственно привел к смерти в течение 7 дней.
Другие крупные кровотечения по критериям TIMI. Не связанные с ВЧК нефатальные большие кровотечения по критериям TIMI.
Малые кровотечения по критериям TIMI. Клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л.
Кровотечения, наличие которых требует оказания медицинской помощи, по критериям TIMI. Необходимо вмешательство или приводят к госпитализации, или требуется обследование.
Большие фатальные/жизнеугрожающие кровотечения по критериям PLATO. Фатальные кровотечения или любой вид ВЧК, или внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензией, требующих применения вазопрессорных/инотропных препаратов или хирургического вмешательства, или клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы.
Другие большие кровотечения по критериям PLATO. Кровотечения, которые приводят к устойчивой потере дееспособности или клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л, или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы.
Малые кровотечения по критериям PLATO. Требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.
В исследовании PEGASUS большие кровотечения (TIMI) чаще наблюдались в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг 2 раза в сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышения риска фатальных кровотечений не отмечено; кроме этого, выявлено лишь незначительное повышение частоты ВЧК по сравнению с лечением только АСК. Отмечалось несколько случаев фатальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3%) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3%) при применении только АСК. Наблюдаемое повышение риска больших кровотечений (TIMI) при применении тикагрелора в дозе 60 мг было обусловлено главным образом высокой частотой других крупных кровотечений (TIMI), среди которых преобладали случаи, отнесенные к нарушениям со стороны ЖКТ.
Тенденция к повышению частоты кровотечений, подобная таковой для больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась также для больших или малых кровотечений по критериям TIMI и больших кровотечений по критериям PLATO, а также для больших или малых кровотечений по критериям PLATO. Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями чаще наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при применении только АСК (6,2 и 1,5% соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьезными (классифицированные согласно TIMI как требующие медицинской помощи), например, носовое кровотечение, образование синяков и гематомы.
Профиль кровотечений при применении тикагрелора в дозе 60 мг был соответствующим во всех предварительно определенных подгруппах (например по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическому региону, сопутствующим состояниям, одновременному лечению другими препаратами и медицинскому анамнезу) относительно случаев больших по критериям TIMI, больших или малых по критериям TIMI и больших по критериям PLATO кровотечений.
ВЧК: спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с подобной частотой (n=13, 0,2% в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n=15, 0,2%), чем при лечении только АСК (n=10, 0,1%). Зафиксировано 6 фатальных ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 5 фатальных ВЧК при лечении только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую патологию и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в исследуемой популяции.
Одышка. Пациенты, которых лечили препаратом Брилинта, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO о таком побочном явлении, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в общем наблюдалось у 13,8% пациентов, принимавших тикагрелор, и у 7,8% пациентов, леченных клопидогрелем. В исследовании PLATO у 2,2% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6% пациентов, получавших клопидогрель, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьезными (0,14% в группе тикагрелора; 0,02% в группе клопидогреля) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Чаще всего симптомы одышки были легкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о разовом приступе, который отмечался вскоре после начала лечения.
По сравнению с пациентами, принимающими клопидогрель, пациенты с БА/ХОЗЛ, получающие тикагрелор, могут быть подвержены повышенному риску возникновения легких случаев одышки (3,29% при применении тикагрелора и 0,53% при применении клопидогреля) и тяжелых случаев одышки (0,38% при лечении тикагрелором и 0,00% при лечении клопидогрелем). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять у пациентов с БА и/или ХОЗЛ в анамнезе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Около 30% эпизодов одышки исчезало в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с таким заболеванием на исходном уровне, как застойная сердечная недостаточность, ХОЗЛ или БА; эти пациенты, а также лица пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9% пациентов, получавших препарат Брилинта, преждевременно прекратили лечение исследуемым препаратом из-за появления одышки по сравнению с 0,1% пациентов, получавших клопидогрель. Высокая частота одышки при применении препарата Брилинта не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или легких (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Брилинта не влияет на результаты исследования легочной функции.
В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2% пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в сутки, и у 5,5% пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была легкой или умеренной (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациенты, у которых наблюдалась одышка, как правило, были пожилого возраста и имели одышку, ХОЗЛ или БА на исходном уровне.
Данные лабораторных исследований. Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше уровня верхней границы нормы у 22% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрель. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составляли 9,1; 8,8 и 5,5% при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в плазме крови повысился примерно на 15% при применении тикагрелора по сравнению с около 7,5% при применении клопидогреля, а после прекращения лечения снизился примерно на 7% при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогреля. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на 6,3 и 5,6% наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5% в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2% при применении тикагрелора и 0,1% при применении клопидогреля. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составляли 1,6; 1,5 и 1,1% в группе тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после выхода лекарственного средства на рынок является важным. Это позволяет осуществлять длительный мониторинг соотношения польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

риск возникновения кровотечения. Применение тикагрелора у пациентов с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от препарата в профилактике атеротромботических событий (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакодинамика). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять у таких пациентов:

• со склонностью к кровотечению (например в связи с недавними травмами, недавними хирургическими вмешательствами, нарушениями свертывания крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением). Применение тикагрелора противопоказано больным с патологическим активным кровотечением, ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (для Бриллинта, таблетки 90 мг — умеренной и тяжелой степени) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ);
• одновременно применяющих лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например НПВП, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства) в течение 24 ч после применения тикагрелора.

Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку при одновременном приеме тикагрелора и десмопрессина время кровотечения по методу шаблона не уменьшалось, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным в лечении клинического кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может повысить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после того, как причина кровотечения установлена и контролируется.
Хирургическое вмешательство. Пациентам необходимо посоветовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, что принимают тикагрелор, перед планированием любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.
В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелора случаев кровотечения, по сравнению с клопидогрелем, было больше при прекращении терапии за 1 сут до операции, но большие кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогреля, в случае прекращения терапии за 2 или более дней до оперативного вмешательства. Если пациенту необходимо плановое хирургическое вмешательство и антиагрегантный эффект нежелателен, применение тикагрелора следует прекратить за 7 дней до операции (см. Фармакодинамика)
Пациенты, перенесшие ишемический инсульт. Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелором до 12 мес (исследования PLATO).
В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому из-за отсутствия данных лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется.
Нарушение функции печени. Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Опыт применения тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени средней степени ограничен, а потому рекомендуется с осторожностью применять препарат у таких пациентов (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетические свойства).
Пациенты с риском возникновения брадикардии. По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявлено повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелем. Пациентов с повышенным риском брадикардии (например пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусного узла, AV-блокадой II или III степени или обмороком, обусловленным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелора. Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом тикагрелор следует с осторожностью применять у таких пациентов (см. Фармакодинамика).
Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не выявлено признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например 96% пациентов принимали блокаторы β-адренорецепторов, 33% — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% — дигоксин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Согласно данным холтеровского мониторирования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥3 с в течение острой фазы ОКС наблюдались в группе тикагрелора чаще, чем в группе клопидогреля. Повышение частоты выявленных с помощью холтеровского мониторинга эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования во время острой фазы ОКС, но этой разницы не наблюдалось уже через месяц лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелем. Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или установка кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением, в этой популяции пациентов не отмечено (см. Фармакодинамика).
Одышка. У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдали одышку. Одышка обычно была легкой или умеренно выраженной и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с БА/ХОЗЛ абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора может быть повышенным. Тикагрелор следует с осторожностью применять у пациентов с БА и/или ХОЗЛ в анамнезе. Механизм явления не выяснен. Если пациент сообщает о новой, более длительной или более тяжелой одышке, следует провести полное обследование и в случае непереносимости препарата терапию тикагрелором следует прекратить. Детальную информацию см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
Повышение уровня креатинина. Во время лечения тикагрелором может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не выяснен. Следует контролировать функцию почек в соответствии со стандартами медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелором, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени, а также тем, кто одновременно применяет блокаторы рецепторов ангиотензина.
Повышение уровня мочевой кислоты. Во время лечения тикагрелором может возникать гиперурикемия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. Применение тикагрелора у пациентов с мочекислой нефропатией не рекомендуется.
ТТП (для Брилинта, таблетки 90 мг). При назначении тикагрелора очень редко сообщали о случаях ТТП. Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с данными неврологического обследования, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально фатальным состоянием, требующим неотложной терапии с использованием плазмафереза.
Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). В тесте гепарин-индуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), применяемом для диагностики ГИТ, антитела к комплексу антитромбоцитарный фактор 4/гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров при наличии гепарина.
У пациентов, получавших тикагрелор, сообщалось о ложноотрицательных результатах анализов функции тромбоцитов (в частности теста ГИАТ, но не ограничиваясь им) для диагностики ГИТ. Это обусловлено угнетением тикагрелором P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы крови пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов относительно диагностирования ГИТ требуется информация об одновременном лечении тикагрелором.
У пациентов, у которых наблюдалось развитие ГИТ, необходимо провести оценку соотношения польза/риск продолжения лечения тикагрелором, учитывая как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтными средствами и тикагрелором.
Другое. Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелем, наблюдавшуюся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (>300 мг) не рекомендуется (см. Фармакодинамика).
Лекарственное средство Бриллинта содержит <1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, т.е. практически свободно от натрия.
Преждевременное прекращение лечения. Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитарного средства, в том числе препарата Брилинта, может привести к повышению риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременной отмены лечения следует избегать.
Применение в период беременности и кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности в период лечения тикагрелором.
Беременность. Данные по применению тикагрелора у беременных отсутствуют или очень ограничены. В ходе исследований на животных отмечено наличие репродуктивной токсичности. Тикагрелор не рекомендуется для применения в период беременности.
Кормление грудью. Имеющиеся данные исследований фармакодинамики/токсикологии у животных свидетельствуют о проникновении тикагрелора и его активного метаболита в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. При принятии решения о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от применения тикагрелора следует учесть соотношение польза/риск для матери и ребенка.
Репродуктивная функция. Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Тикагрелор не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.
Дети. Безопасность и эффективность применения тикагрелора у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

тикагрелор преимущественно является субстратом CYP 3A4 и умеренным ингибитором CYP 3A4. Тикагрелор также является субстратом и слабым ингибитором Р-гликопротеина и может повышать экспозицию субстратов Р-гликопротеина в плазме крови.
Влияние других лекарственных средств на тикагрелор
 3A4. Ингибиторы CYP 3A4
Мощные ингибиторы CYP 3A4: одновременное применение кетоконазола с тикагрелором повышало C_max и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. C_max и AUC активного метаболита снижались на 89 и 56% соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP 3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать подобное действие, и поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP 3A4 с тикагрелором противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Умеренные ингибиторы CYP 3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором повышало C_max тикагрелора на 69%, а AUC — в 2,7 раза и снижало C_max активного метаболита на 38%, при этом его AUC оставалась неизменной. Не выявлено влияния тикагрелора на уровни дилтиазема в плазме крови. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать подобное воздействие, поэтому могут применяться одновременно с тикагрелором.
После ежедневного употребления грейпфрутового сока в больших количествах (3 раза х 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.
Индукторы CYP 3A. Одновременное применение рифампицина с тикагрелором снижает C_max и AUC тикагрелора на 73 и 86% соответственно. C_max активного метаболита была неизменной, а AUC — снижалась на 46%. Ожидается, что другие индукторы CYP 3A (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут снижать экспозицию тикагрелора в плазме крови. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP 3A может изменять его экспозицию и эффективность, поэтому их одновременное применение не рекомендуется.
Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP 3A). Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к повышению C_max и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. При наличии циклоспорина AUC активного метаболита увеличивалась на 32%, а C_max снижалась на 15%.
Данные по одновременному применению тикагрелора с другими действующими веществами, также являющимися мощными ингибиторами P-gp, и умеренными ингибиторами CYP 3А4 (например с верапамилом, хинидином), способными вызывать увеличение экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью.
Другие. Клинические исследования фармакологического взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или активного метаболита или АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, по сравнению с применением тикагрелора отдельно. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором.
У пациентов с ОКС, которые получали морфий, отмечали задержку и уменьшение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, в том числе тикагрелора и его активных метаболитов (уменьшение влияния тикагрелора на 35%). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой ЖКТ и относится к другим опиоидным средствам. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, получающих тикагрелор и морфий одновременно. У пациентов с ОКС, применение морфия у которых нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y12 считают жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y12 при парентеральном введении.
Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства
Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP 3A4
Симвастатин. Сочетанное применение тикагрелора с симвастатином повышает C_max симвастатина на 81%, а AUC — на 56% и увеличивает C_max симвастатиновой кислоты на 64%, AUC — на 52%, а в некоторых случаях — в 2–3 раза. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах >40 мг/сут может вызвать побочные эффекты симвастатина, которые следует сопоставить с возможной пользой. Не выявлено влияния симвастатина на уровни тикагрелора в плазме крови. Тикагрелор может оказывать подобное воздействие на ловастатин. Не рекомендуется одновременное применение тикагрелора и симвастатина или ловастатина в дозах >40 мг.
Аторвастатин. Сочетанное применение аторвастатина и тикагрелора повышало C_max аторвастатиновой кислоты на 23% и AUC — на 36%. Подобное повышение AUC и C_max отмечено для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое повышение не считают клинически значимым.
Нельзя исключать подобное воздействие на другие статины, которые метаболизируются CYP 3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93% таких пациентов каких-либо проблем с безопасностью статинов не отмечено.
Тикагрелор — слабый CYP 3A4-ингибитор. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP 3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может повышать экспозицию этих лекарственных средств.
Субстраты Р-гликопротеина (в том числе дигоксин, циклоспорин). Сочетанное применение тикагрелора повышает C_max дигоксина на 75%, а AUC — на 28%. Средние минимальные уровни дигоксина повышались на ≈30% при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное повышение в 2 раза. При наличии дигоксина C_max и AUC тикагрелора и его активных метаболитов не изменялись. Поэтому при применении Р-гликопротеинзависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин или циклоспорин, одновременно с тикагрелором рекомендован надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг.
Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не отмечено. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали.
Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP 2C9. Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло уровня обоих лекарственных средств в плазме крови, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP 2C9. Поэтому маловероятно, что он будет влиять на CYP 2C9-опосредованный метаболизм таких препаратов, как варфарин и толбутамид.
Пероральные контрацептивы. Сочетанное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола повышает экспозиции этинилэстрадиола в плазме крови на ≈20%, но не изменяет фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при применении левоноргестрела и этинилэстрадиола сочетанно с тикагрелором.
Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию. Поскольку отмечались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызывать брадикардию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако в исследовании PLATO не выявлено клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например 96% пациентов одновременно получали блокаторы β-адренорецепторов, 33% — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, а 4% — дигоксин).
Другая сопутствующая терапия. В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли сочетанно с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, блокаторами β-адренорецепторов, ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов. Также в течение непродолжительного периода одновременно применяли гепарин, низкомолекулярный гепарин и ингибиторы GpIIb/IIIa в/в (см. Фармакодинамика). Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия тикагрелора с этими лекарственными средствами не отмечено.
Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не изменяло активированного частичного тромбопластинового времени, активированного времени свертывания или результатов количественного определения фактора Xa. Однако из-за возможного фармакодинамического взаимодействия следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с препаратами, способными влиять на гемостаз.
В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять селективные ингибиторы обратного захвата серотонина с тикагрелором, поскольку это может повысить риск возникновения кровотечения.

тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые могут возникать в случае передозировки, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
В случае передозировки могут возникать вышеупомянутые потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга.
В настоящее время антидот для тикагрелора неизвестен; не ожидается, что тикагрелор будет выводиться с помощью диализа (см. Фармакокинетика). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым последствием передозировки тикагрелора является увеличение продолжительности риска кровотечения в связи с угнетением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В случае возникновения кровотечения следует провести соответствующие поддерживающие мероприятия.

при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.