УРОРЕК

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

капс. тверд. 4 мг блистер, № 10, № 30, № 50, № 90

Силодозин 4 мг

№  UA/11926/01/01 от 10.11.2016 По рецепту B

капс. тверд. 8 мг блистер, № 10, № 30, № 50, № 90

Силодозин 8 мг

№  UA/11926/01/02 от 10.11.2016 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Силодозин является препаратом высокого выборочного действия, антагонистом α-адренорецепторов, которые содержатся преимущественно в предстательной железе, дне мочевого пузыря, в шейке мочевого пузыря, капсуле предстательной железы и предстательной части уретры. Блокада данных α-адренорецепторов обеспечивает расслабление гладких мышц этого отдела, что, в свою очередь, повышает скорость оттока мочи (Qmax), не влияя на сократимость гладких мышц детрузора. Вследствие этого исчезают симптомы раздражения и обструкции, обусловленные доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).

Силодозин характеризуется намного меньшим сродством к α1B-адренорецепторам, которые локализуются преимущественно в тканях сердечно-сосудистой системы. Исследования in vitro показали, что способность силодозина связываться с α— и α1B-адренорецепторами соотносится как 162:1. Достоверно известно, что уменьшение выраженности симптоматики по шкале Американской урологической ассоциации обеспечивается при приеме силодозина в дозе 4 или 8 мг значительно лучше, чем при приеме плацебо. Клинические исследования, проводившиеся в Соединенных Штатах и Европе с силодозином в дозе 8 мг 1 раз в сутки, продемонстрировали значительное уменьшение выраженности симптомов ДГПЖ как накопления (раздражения), так и выпуска (обструкции) по сравнению с плацебо, в соответствии с оценкой Международной шкалы оценки простатических симптомов (IPSS) через 12 нед лечения. Во время клинических исследований, проведенных в Европе, силодозин в дозе 8 мг 1 раз в сутки оказался не менее эффективным, чем тамсулозин в дозе 0,4 мг 1 раз в сутки. Частота положительной реакции на лечение, то есть улучшение по общей оценке IPSS, была значительно выше в группе принимавших силодозин и тамсулозин по сравнению с плацебо.

В долгосрочной открытой удлиненной фазе этих клинических исследований, в которых пациенты получали силодозин до 1 года, уменьшение выраженности симптомов под влиянием силодозина на 12-й неделе лечения сохранялось более 1 года.

Во всех клинических исследованиях, которые проводились при условии приема силодозина, не выявлено существенного снижения АД у пациента в горизонтальном положении.

Силодозин в дозе 8 и 24 мг/сут по сравнению с плацебо не оказывает статистически значимого влияния на интервалы ЭКГ или реполяризацию сердца.

Фармакокинетика. Фармакокинетические характеристики силодозина и его основных метаболитов оценивались при приеме препарата взрослыми пациентами мужского пола, здоровыми или с ДГПЖ, после однократного и/или многократного приема в дозах 0,1–48 мг/сут. В указанном диапазоне доз фармакокинетические характеристики силодозина изменяются линейно.

Экспозиция основного метаболита, силодозина глюкуронида (KMD-3213G), в плазме крови в равновесном состоянии в 3 раза больше исходного препарата. Силодозин и его глюкуронид достигают состояния равновесия через 3 и 5 дней лечения соответственно.

Абсорбция. Силодозин в случае перорального введения хорошо усваивается организмом, значение абсорбции пропорционально введенной дозе. Абсолютная биологическая доступность препарата составляет около 32%.

Исследование in vitro с клетками Сасо-2 показало, что силодозин является субстратом Р гликопротеина. В случае приема препарата с пищей значение Cmax снижается приблизительно на 30%, Tmax увеличивается приблизительно на 1 ч, изменения значения AUC не выявлено. После перорального приема 8 мг препарата 1 раз в сутки сразу после завтрака в течение 7 дней определены такие фармакокинетические показатели: Cmax — 87±51 нг/мл (СО), Tmax— 2,5 ч (диапазон 1,0–3,0), AUC — 433±286 нг/ч/мл.

Распределение. Объем распределения силодозина составляет 0,81 л/кг. Силодозин на 96,6% связывается с белками плазмы крови. Он не распределяется в клетках крови. Связывание с белками силодозина глюкуронида составляет 91%.

Биологическое преобразование. Метаболизм силодозина осуществляется за счет процессов глюкуронизации (UGT2B7), алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и окисления, в основном CYP 3A4. Основной метаболит в плазме крови — конъюгированный глюкуронид силодозина (KMD-3213G), активность которого подтверждена in vitro, характеризуется более длительным Т½ (около 24 ч), его концентрация в плазме крови примерно в 4 раза превышает таковую самого силодозина. Данные in vitro свидетельствуют о том, что силодозин не оказывает ингибирующего или потенцирующего действия на изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение. После приема силодозина через 7 дней около 33,5% выводится с мочой и 54,9% — с калом. Общий клиренс силодозина через 7 дней составляет около 0,28 л/ч/кг. Силодозин выводится преимущественно в виде метаболитов, и лишь крайне незначительный процент препарата в неизмененном виде выводится с мочой. Терминальный Т½ неизмененного препарата и его глюкуронидов составляет около 11 и 18 ч соответственно.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. Характеристики влияния силодозина и его основных метаболитов не зависят от возраста пациента. Общий клиренс силодозина сохраняется неизмененным и в случае приема препарата пациентами в возрасте старше 75 лет.

Дети. Силодозин не оценивался у пациентов в возрасте до 18 лет.

Нарушение функции печени. Фармакокинетические характеристики силодозина одинаковы как у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (оценка по шкале Чайлд-Пью 7–9 баллов), так и у здоровых добровольцев. Результаты этого исследования следует интерпретировать с осторожностью, поскольку у пациентов были нормальные биохимические показатели, что указывает на нормальную метаболическую функцию, и они классифицировались как больные с нарушением функции печени средней степени тяжести, учитывая асцит и печеночную энцефалопатию. Фармакокинетика силодозина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Нарушение функции почек. Исследование результатов применения однократной дозы показало, что значение Cmax и AUC силодозина (несвязанного) при приеме пациентами с нарушением функции почек умеренной или средней степени тяжести повышаются в 1,6 и 1,7 раза соответственно по сравнению с показателями у пациентов с нормально функционирующими почками. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек отмечали повышение показателей Cmax в 2,2 раза, и AUC — в 3,7 раза. Значение фармакокинетических характеристик основных метаболитов препарата, силодозина глюкуронида и KMD3293 также повысились.

Концентрация силодозина в плазме крови после 4 нед приема пациентами с нарушением функции почек средней степени тяжести такая же, как у пациентов с нормально функционирующими почками, а у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести концентрация повышается в 2 раза.

Обзор всех данных по безопасности препарата свидетельствует о том, что терапия силодозином при нарушении функции почек средней степени тяжести не ассоциируется с повышением риска головокружений или ортостатической гипотензии по сравнению с терапией у пациентов с нормально функционирующими почками. Итак, коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести не требуется. В связи с ограниченностью данных о результатах приема препарата пациентами с нарушением функции почек средней степени тяжести начальная рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Применение силодозина в терапии пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не рекомендуется.

ПОКАЗАНИЯ

симптоматическое лечение ДГПЖ.

ПРИМЕНЕНИЕ

взрослым. Применять внутрь. Рекомендуемая доза составляет 8 мг 1 раз в сутки. Для отдельных групп пациентов рекомендуется 1 капсула препарата Урорек 4 мг 1 раз в сутки (см. ниже).

Препарат следует принимать вместе с пищей, желательно в одно и то же время дня. Капсулу не разламывать, ее следует глотать целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. Фармакокинетика).

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от >50 до <80 мл/мин) не требуется. В случае нарушения функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от >30 до <50 мл/мин) терапию начинают с дозы 4 мг силодозина 1 раз в сутки, после чего, учитывая индивидуальную реакцию организма, через 1 нед лечения дозу можно повысить до 8 мг 1 раз в сутки. Применение препарата в терапии пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени умеренным или средней степени тяжести не требуется. Поскольку нет клинического опыта применения препарата в терапии пациентов с тяжелым нарушением функции печени, назначение лекарственного средства этой категории пациентов не рекомендуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к силодозину или любому из вспомогательных веществ препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось во время терапии силодозином в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований и в течение длительного применения, были нарушения эякуляции, например ретроградная эякуляция и анэякуляция (уменьшение или отсутствие эякуляции), с частотой 23%, это может временно повлиять на репродуктивную способность мужчины. Она восстанавливается через несколько дней после прекращения лечения.

Ниже указаны побочные реакции, о которых сообщалось во время всех клинических исследований и в период пострегистрационного применения препарата, в соответствии с классами систем-органов MedDRA и частотой: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (в случаях, когда частоту реакции невозможно рассчитать по имеющимся данным). В каждой группе реакции указаны по мере уменьшения серьезности явления (класс MedDRA).

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — реакции аллергического типа, включая отек лица, отек языка и фарингеальную эдему1.

Психические расстройства: нечасто — снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение; редко — потеря сознания; частота неизвестна — обморок.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — тахикардия1; редко — сильное сердцебиение.

Нарушения со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — гипотензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто — заложенность носа.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта: часто — диарея; нечасто — тошнота, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — отклонения от нормы результатов печеночных проб1.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь1, зуд1, крапивница1, медикаментозная сыпь1.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто — ретроградная эякуляция, анэякуляция; нечасто — эректильная дисфункция.

Травмы, отравления, осложнения процедур: частота неизвестна — интраоперационный синдром вялой радужной оболочки.

1Данные о побочных реакциях, полученные из спонтанных сообщений за время пострегистрационного применения в мире (частота рассчитана с учетом случаев, о которых сообщалось в I–IV фазе клинических исследований и неинтервенционных исследованиях).

Ортостатическая гипотензия: частота заболеваний ортостатической гипотензией в плацебо-контролируемых клинических исследованиях составила 1,2% при лечении силодозином и 1,0% при лечении плацебо. Ортостатическая гипотензия может вызвать обморок (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Интраоперационный синдром вялой радужной оболочки (вариант синдрома вялой реакции зрачка) отмечали во время проведения хирургической операции в связи с катарактой (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

интраоперационный синдром дряблой радужной оболочки (вариант синдрома вялой реакции зрачка) отмечали во время проведения хирургической операции в связи с катарактой у некоторых пациентов, принимающих или принимавших раньше блокаторы α1-адренорецепторов. Такое явление может повысить риск процедурных осложнений во время проведения операции.

Пациентам не рекомендуется проводить терапию препаратом Урорек перед плановой операцией в связи с катарактой. Рекомендовано прекращение терапии с применением блокаторов α1-адренорецепторов за 1–2 нед до хирургической операции по удалению катаракты, но продолжительность прекращения терапии до хирургического вмешательства в связи с катарактой и преимущества от этого еще не установлены.

В период подготовки к операции в связи с катарактой хирурги и офтальмологи должны выяснить, принимает ли пациент или принимал ранее препарат Урорек, чтобы принять надлежащие меры для предотвращения интраоперационного синдрома дряблой радужной оболочки во время операции.

Ортостатические явления. Ортостатические явления во время лечения препаратом Урорек возникают очень редко. Однако у некоторых пациентов возможно снижение АД, которое в отдельных случаях может привести к потере сознания. При первых признаках ортостатической гипотензии (например в случае ортостатического головокружения) пациенту следует придать положение сидя или лежа до исчезновения симптомов. Пациентам с ортостатической гипотензией терапия препаратом Урорек не рекомендуется.

Нарушение функции почек. Применение препарата Урорек в терапии пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) не рекомендовано.

Нарушение функции печени. Применение препарата Урорек для терапии пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано, поскольку нет необходимой информации.

Карцинома предстательной железы. В связи с тем, что ДГПЖ и карцинома предстательной железы сопровождаются одинаковыми симптомами, и оба этих заболевания могут отмечать одновременно, прежде чем назначать пациенту терапию препаратом Урорек в связи с ДГПЖ, следует исключить наличие карциномы предстательной железы. Необходимо провести пальцевое ректальное исследование. Также в случае необходимости следует определять простатоспецифический антиген до начала лечения и через регулярные промежутки времени после него.

Репродуктивная способность. Лечение препаратом Урорек приводит к ограничению семяизвержения во время оргазма и может временно влиять на репродуктивную способность мужчины. Случаи ретроградной эякуляции (оргазм с ограниченным семяизвержением или без семяизвержения) зафиксированы у пациентов, принимавших силодозин. Этот эффект исчезает после отмены препарата Урорек.

До начала терапии следует сообщить пациенту о возможности ретроградной эякуляции.

Применение в период беременности и кормления грудью. Силодозин предназначен только для терапии пациентов мужского пола.

Дети. Не применяют в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Специализированных исследований для определения влияния препарата на способность управлять транспортными средствами, другой техникой не проводили. Пациентов следует предупреждать о возможности возникновения явлений, обусловленных ортостатической гипотензией (таких как головокружение), а также предостерегать от управления транспортными средствами или другой техникой до того, как пациент узнает, как именно Урорек влияет на их состояние.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

силодозин активно метаболизируется, особенно CYP 3A4, алкогольдегидрогеназой и UGT2B7. Силодозин также выступает субстратом для Р-гликопротеина. Вещества, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты, и переносчики могут повлиять на концентрации в плазме крови силодозина и его активных метаболитов.

Блокаторы α-адренорецепторов. Надлежащей информации о безопасности применения силодозина в одновременной терапии с антагонистами α-адренорецепторов нет. В связи с этим одновременное применение с другими антагонистами α-адренорецепторов не рекомендовано (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ингибиторы изоферментов системы CYP 3А4. По результатам исследования лекарственных взаимодействий установлено, что при одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами изоферментов системы CYP 3А4 (кетоконазол, 400 мг) Cmax силодозина в плазме крови повышается в 3,7 раза, а влияние силодозина (значение AUC) — в 3,1 раза. Одновременное применение с сильнодействующими ингибиторами изоферментов системы CYP 3А4 (например кетоконазол, итраконазол или ритонавир) не рекомендуется.

При одновременном применении силодозина с умеренными ингибиторами изоферментов системы CYP 3А4, как например дилтиаземом, отмечали увеличение значения AUC приблизительно на 30%, но значения Cmax и T½ оставались без изменений. Данное изменение не имеет клинического значения, следовательно, коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы ФДЭ-5. При одновременном применении силденафила в дозе 100 мг или тадалафила в дозе 20 мг выявлено минимальное фармакодинамическое взаимодействие, которое не вызывало клинически значимого существенного снижения систолического или диастолического АД согласно результатам ортостатической пробы (в вертикальном положении против горизонтального положения). У пациентов в возрасте старше 65 лет среднее снижение в разные моменты времени находилось в диапазоне 5–15 мм рт. ст. (систолическое) и 0–10 мм рт. ст. (диастолическое). При одновременном применении препаратов положительные ортостатические пробы отмечали не намного чаще; однако случаев симптоматической ортостатической гипотензии или головокружения не выявлено. Следует обеспечить мониторинг пациентов, принимающих препарат Урорек одновременно с ингибиторами ФДЭ-5, во избежание возможных нежелательных реакций.

Антигипертензивные препараты. В программе клинического исследования многие пациенты получали одновременную терапию антигипертензивными препаратами (в основном вещества, влияющие на систему ренин — ангиотензин, блокаторы β-адренорецепторов, антагонисты кальция и мочегонные средства) без повышения вероятности возникновения ортостатической гипотензии. Однако следует соблюдать осторожность, начиная одновременно принимать антигипертензивные препараты; необходимо обеспечить мониторинг пациентов для выявления возможных побочных явлений.

Дигоксин. При одновременном приеме с силодозином в дозе 8 мг 1 раз в сутки уровень концентрации дигоксина, субстрата Р-гликопротеина, в состоянии равновесия изменился незначительно. Коррекции дозы не требуется.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

силодозин оценивался в дозах 48 мг/сут, которые принимали здоровые добровольцы мужского пола. Дозолимитирующей побочной реакцией была ортостатическая гипотензия.

Если препарат принят недавно, рекомендуется вызвать у пациента рвоту или провести ему промывание желудка. В случае, если передозировка препарата Урорек сопровождается артериальной гипотензией, необходимо обеспечить пациенту поддержание работы сердечно-сосудистой системы. Проведение диализа нецелесообразно, так как силодозин в организме почти полностью связывается с белками (96,6%).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 30 °С.

Дата добавления: 08.09.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой