Микамин порошок для приготовления раствора для инфузий 100 мг флакон №1

Микафунгин - 100 мг

фармакодинамика. Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-в-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. В клетках млекопитающих 1,3-в-D-глюкана нет.
Микафунгин обладает фунгицидной активностью относительно грибов рода Candida и выраженным фунгистатическим действием относительно Aspergillus spp.
Микафунгин in vitro активен относительно разных видов Candida spp., в том числе Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae и Aspergillus spp., в том числе Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а также диморфных грибов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Препарат in vitro не активен относительно Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp. и зигомицетов.
Вероятность развития вторичной резистентности к препарату является очень низкой.
Фармакокинетика
Абсорбция. Микамин — лекарственное средство, вводится в/в.
Фармакокинетика линейная в диапазоне суточных доз 12,5–200 мг и 3–8 мг/кг. Нет данных о системной аккумуляции препарата при введении многоразовых доз, стойкая концентрация устанавливается на протяжении 4–5 дней с начала применения.
Распределение. После в/в введения наблюдается биэкспоненциальное снижение концентрации микафунгина. Лекарственное средство быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы крови (>99%), главным образом с альбумином. Связывание с альбумином стабильное в диапазоне концентрации 10–100 мкг/мл. Объем распределения при достижении стойкой концентрации (V_ss) составляет 18–19 л.
Метаболизм. Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М-1 (катехоловая производная), М-2 (метоксипроизводная М-1) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования в боковой цепи) производные микафунгина были выявлены в системном кровотоке. AUC этих метаболитов небольшая, и они не влияют на общую эффективность микафунгина.
Несмотря на то что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP 3A, гидроксилирование при участии CYP 3A не является основным путем метаболического преобразования препарата in vitro.
Элиминация и экскреция. Т_½ составляет около 10–17 ч и остается постоянным в диапазоне доз до 8 мг/кг после одноразового и многоразового введения. Общий клиренс составляет 0,15–0,3 мл/мин/кг у здоровых добровольцев и взрослых пациентов и не зависит от дозы при одноразовом и многоразовом введении лекарства. Через 28 дней после одноразовой в/в дозы ¹⁴С-микафунгина (25 мг), введенной здоровым добровольцам, 11,6% радиоактивной метки выявляли в моче и 71,0% — в кале. Метаболиты М-1 и М-2 выявлялись лишь в микроконцентрациях в плазме крови, а метаболит М-5, образовываясь в большем количестве, составлял 6,5% относительно исходного соединения.
Фармакокинетика у разных групп пациентов
Дети. У детей величины AUC были пропорциональные дозам в диапазоне доз 0,5–4 мг/кг. Клиренс зависел от возраста: средние величины клиренса у детей младшего возраста (2–11 лет) были приблизительно в 1,3 раза выше, чем у детей старшего возраста (12–17 лет). У детей старшего возраста величины клиренса были аналогичны соответствующим показателям взрослых пациентов. Средний клиренс у недоношенных детей (срок беременности около 26 нед) был приблизительно в 5 раз больше, чем у взрослых пациентов.
Больные пожилого возраста. При введении одноразовой дозы 50 мг на протяжении одной инфузии фармакокинетика микафунгина у лиц пожилого возраста (66–78 лет) была аналогична фармакокинетике молодых (20–24 лет). Для пожилых пациентов корректирования доз не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени. В ходе исследования, которое проводилось при участии пациентов с умеренным нарушением функции печени (статус Child — Pugh 7–9), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у здоровых добровольцев. Поэтому для пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени нет необходимости корректировать дозу. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика микафунгина не исследовалась.
Пациенты с почечной дисфункцией. Тяжелая почечная недостаточность (уровень клубочковой фильтрации [GFR] <30 мл/мин) существенно не влияла на фармакокинетику микафунгина. Для пациентов с почечной недостаточностью корректирования доз не требуется.
Пол/раса. Пол и раса пациентов не влияют на фармакокинетические параметры микафунгина.

взрослые и дети в возрасте >16 лет:

• лечение инвазивного кандидоза;
• лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым необходима в/в антимикотическая терапия;
• профилактика кандидоза у пациентов, которым проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или у которых прогнозируется нейтропения (количество нейтрофилов <500 клеток на 1 мкл) на протяжении 10 или более дней;

дети (включая грудных детей) в возрасте <16 лет:

• лечение инвазивного кандидоза;
• профилактика инфицирования возбудителем Candida у пациентов, которым проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или у которых прогнозируется нейтропения (количество нейтрофилов <500 клеток в 1 мкл) в течение 10 или более дней.

При решении вопроса о применении лекарственного средства Микамин следует учитывать потенциальный риск возникновения опухолей печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Таким образом, Микамин применяют только тогда, когда другие противогрибковые средства применять нельзя.

следует придерживаться официальных рекомендаций по применению противогрибковых лекарственных средств.
Микамин должен назначать врач, имеющий опыт лечения при грибковых инфекциях.
Пробы для определения грибковых культур и другие релевантные лабораторные исследования (включая гистопатологические) необходимо выполнять до начала лечения.
Терапию можно проводить до того, как станут известны результаты изучения культур и других лабораторных исследований (включая гистопатологические). Однако после получения этих результатов противогрибковая терапия должна быть надлежащим образом скорректирована.
Режим дозирования Микамина зависит от показаний, возраста и массы тела пациента (табл. 1 и 2).
Таблица 1. Режим дозирования Микамина для взрослых и детей в возрасте ≥16 лет

*При отсутствии положительной клинической динамики или персистентности возбудителя доза может быть увеличена до 200 мг/сут для пациентов с массой тела >40 кг или до 4 мг/кг/сут для пациентов с массой тела ≤40 кг.
Таблица 2. Режим дозирования Микамина для детей (включая детей грудного возраста) в возрасте <16 лет

*При недостаточном ответе пациента на лечение, например при персистентности возбудителя или отсутствии положительной клинической динамики, дозу можно повысить до 200 мг/сут для пациентов с массой тела >40 кг или до 4 мг/кг/сут для пациентов с массой тела ≤40 кг.
Продолжительность лечения
Инвазивный кандидоз: лечение при кандидозе следует продолжать минимум 14 дней. Противогрибковое лечение необходимо продолжать на протяжении не менее 1 нед после получения двух последовательных отрицательных результатов при исследовании культур крови и устранении клинических симптомов кандидоза.
Кандидоз пищевода: при лечении кандидоза пищевода Микамин следует применять не менее 1 нед после устранения клинических симптомов.
Профилактика кандидоза: для профилактики грибковых инфекций рода Candida Микамин следует применять не менее 1 нед после восстановления нормального количества нейтрофилов. Опыт лечения Микамином пациентов в возрасте <2 лет ограничен.
Режим дозирования для отдельных категорий пациентов
Пол/раса. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола или расы пациента.
Лечение пациентов с нарушением функции печени. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с легкой или умеренной дисфункцией печени (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). До сих пор нет данных о применении Микамина для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому не рекомендовано применять препарат пациентам этой категории (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Лечение пациентов с нарушением функции почек. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с почечной недостаточностью (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Способ применения
После растворения лекарственное средство необходимо вводить в/в инфузионно на протяжении 1 ч. Более быстрое введение может вызвать развитие реакции, вызванной гистамином.
Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Микамин не следует смешивать или одновременно вводить с другими лекарственными средствами, кроме указанных ниже. Микамин, порошок для приготовления р-ра для инфузий, растворяют и разводят при комнатной температуре с соблюдением правил асептики:
1. Пластиковый колпачок необходимо снять с флакона, а пробку продезинфицировать спиртом.
2. 5 мл р-ра натрия хлорида 0,9% для инъекций или р-ра глюкозы 5% для инъекций (отбираются из флакона/пакета на 100 мл) следует асептично и медленно ввести в каждый флакон по внутренней стенке. При приготовлении р-ра нужно свести к минимуму количество пены, которая образуется. Необходимо растворить достаточное количество содержимого, чтобы получить необходимую дозу препарата полностью (табл. 3).
3. Флакон следует возвратить в исходное положение осторожно. Не встряхивать. Порошок должен раствориться полностью. Восстановленный р-р следует применять немедленно. Флакон предназначен для одноразового применения, неиспользованный концентрат следует утилизировать.
4. Весь восстановленный р-р удаляют из каждого флакона и возвращают в флакон/пакет с инфузионным р-ром, из которого он был изначально взят (см. п. 2). Разбавленный р-р следует применить немедленно. Химическая и физическая стабильность в период применения сохраняется до 96 ч при 25 °С, если осуществлена защита от света и разведение выполнено согласно приведенному выше описанию.
5. Флакон/пакет для инфузий необходимо осторожно перевернуть, но нельзя взбалтывать, во избежание появления пены. Нельзя использовать р-р, если он мутный или содержит осадок.
6. Флакон/пакет для инфузий, что содержит разбавленный р-р для инфузии, следует поместить в непрозрачный мешок для защиты от света.
Таблица 3. Приготовление р-ра для инфузий

После растворения и разбавления р-ра в/в инфузию проводят в течение 1 ч.
Дети. Препарат применяют в педиатрической практике (см. ПОКАЗАНИЯ).

гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, к другим эхинокандинам.

профиль безопасности микафунгина изучали с участием 3028 пациентов, принимавших этот препарат во время клинических исследований: 2002 пациента были с инфекцией Candida, включая кандидемию, инвазивный кандидоз и эзофагальный кандидоз, 375 — с инвазивным аспергиллезом (преимущественно невосприимчивая инфекция) и у 651 пациента применяли микафунгин для профилактики системной грибковой инфекции.
Лица, применявшие микафунгин в клинических исследованиях, представляют собой популяцию тяжелобольных пациентов с заболеваниями, требующими большого количества лекарственных средств, включая противоопухолевую терапию, мощные системные иммунодепрессанты и антибиотики широкого спектра действия. Эти пациенты имели большое количество основных заболеваний, таких как злокачественные новообразования крови и ВИЧ-инфекция, были реципиентами трансплантата и/или получали лечение в палате интенсивной терапии. Больные, перенесшие трансплантацию гемопоэтических клеток и имевшие высокий риск грибковых инфекций, получали микафунгин профилактически.
Всего у 32,2% пациентов отмечались побочные реакции. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось, были тошнота (2,8%), повышение уровня ЩФ (2,7%), флебит (2,5%), преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическим венчиком, рвота (2, 5%) и повышение АсАТ (2,3%). Отсутствуют клинически значимые различия при анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы пациентов.
В табл. 4 побочные реакции представлены по классификации MеdDRA и распределены по частоте в порядке убывания тяжести.

Возможные симптомы по типу аллергических. Во время клинических исследований отмечались такие симптомы, как сыпь и озноб. Большинство симптомов были легкой или умеренной степени, лечение не прекращали. Во время лечения микафунгином иногда отмечались серьезные реакции (например анафилактоидная реакция — 0,2% или 6/3028), они наблюдались только у пациентов с серьезными основными заболеваниями (например СПИДом на поздней стадии, злокачественными болезнями), которые требуют одновременного применения большого количества лекарственных средств.
Побочные эффекты, связанные с функцией печени. Во время клинических исследований общая распространенность побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов, которые лечились микафунгином, составляла 8,6% (260/3028). Большинство побочных эффектов были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми неблагоприятными реакциями были повышение уровней АР (ЩФ) (2,7%), AсАT (2,3%), АлАТ (2,0%), билирубина крови (1,6%) и аномальные результаты теста функции печени (1,5%). Незначительное количество пациентов (1,1%; 0,4% — серьезные побочные реакции) прекратили лечение в связи с побочными эффектами. Случаи серьезной дисфункции печени были нечастыми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Частота некоторых побочных реакций, указанных ниже, у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей в возрасте <1 года повышение уровней AлАТ, AсАТ и ЩФ оказывалось в 2 раза чаще, чем у детей старшего возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Наиболее возможной причиной таких расхождений были основные заболевания, которые отличались от тех, которые наблюдались во время клинических исследований у взрослых пациентов и детей старшего возраста. Так, нейтропения среди пациентов детского возраста наблюдалась в несколько раз чаще, чем у взрослых пациентов (40,2 и 7,3% у детей и взрослых соответственно). Это касается также аллогенных показателей HSCT (29,4 и 13,4% соответственно) и злокачественных заболеваний крови (29,1 и 8,7% соответственно).
Со стороны крови: часто — тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, АГ и гипотензия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия, увеличение печени.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — ОПН, повышенный уровень мочевины в крови.

у животных после лечения, которое длилось ≥3 мес, наблюдалось образование очагов измененных гепатоцитов (FAH) и печеночно-клеточных опухолей. Возможный порог образования опухолей у животных находится приблизительно в диапазоне клинической экспозиции. Значимость этого факта при лечении человека нельзя исключать. Во время лечения микафунгином необходим тщательный мониторинг функции печени. Для того, чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и, как следствие, возможного образования опухоли в печени, при выявлении значительного или персистирующего повышения уровня AлАТ/AсАТ рекомендуется отмена препарата.
Лечение микафунгином необходимо проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно для пациентов с тяжелым нарушением функции печени или хроническими болезнями печени, которые представляют собой передопухолевые состояния, такие как выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у грудных детей или врожденные ферментопатии, а также в случае одновременного применения препаратов, которые оказывают гепатотоксическое и/или генотоксическое действие.
Лечение микафунгином может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (повышение уровня AлАТ, AсАT или общего билирубина в >3 раза выше верхней границы нормы) как у здоровых добровольцев, так и у больных. В отдельных случаях отмечается более тяжелая дисфункция печени, гепатит или печеночная недостаточность с летальным исходом. Дети в возрасте до 1 года более склонны к поражениям печени (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
При введении микафунгина возможные анафилактоидные реакции, включая шок. При возникновении таких реакций инфузию микафунгина следует прекратить и назначить необходимое лечение.
Сообщалось о кожных реакциях, таких как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При возникновении у пациентов кожных высыпаний необходимо наблюдать больного, а при прогрессировании — отменить применение микафунгина.
У пациентов, применявших микафунгин, наблюдались редкие случаи гемолиза, включая острый внутрисосудистый гемолиз или гемолитическую анемию. Лица, у которых развились клинические или лабораторные проявления гемолиза при применении микафунгина, требуют тщательного наблюдения, и перед началом лечения необходимо оценить соотношение риск/польза.
Микафунгин может вызвать почечные осложнения, почечную недостаточность и аномальные лабораторные показатели функции почек, поэтому необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.
Одновременное применение микафунгина и амфотерицина В дезоксихолата возможно только в тех случаях, когда польза от применения значительно превышает риск, с проведением тщательного контроля токсичности амфотерицина В дезоксихолат (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
У пациентов, принимающих сиролимус, нифедипин или итраконазол одновременно с Микамином, проверяют токсичность сиролимуса, нифедипина или итраконазола либо снижают дозу сиролимуса, нифедипина или итраконазола в случае необходимости (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Частота некоторых нежелательных реакций выше у детей по сравнению со взрослыми (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Препарат для в/в применения содержит лактозу. Не следует применять пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью. Отсутствуют данные о применении Микамина у беременных. В исследованиях на животных микафунгин проникал через плацентарный барьер, отмечалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Микамин не следует применять в период беременности без крайней необходимости.
Неизвестно, проникает ли микафунгин в грудное молоко. Исследование на животных показало, что микафунгин выделяется с грудным молоком. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или о продлении/прекращении лечения Микамином следует принимать с учетом польза для матери/риск для ребенка.
Тестикулярная токсичность отмечалась в исследованиях на животных. Микафунгин может влиять на мужскую фертильность у человека.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводилось. Однако побочные реакции могут повлиять на эту способность (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).

микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами, которое метаболизируются при участии CYP 3A.
При одновременном применении микафунгина с такими лекарственными средствами, как микофеноловая кислота, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и амфотерицин B, коррекции режима дозирования микафунгина не требуется.
При применении микафунгина AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно повышалась (на 22; 21 и 18% соответственно). Для пациентов, которые принимают сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с Микамином, необходимо проводить мониторинг с целью выявления токсичного влияния сиролимуса, нифедипина или итраконазола и по необходимости снижать дозу указанных препаратов.
При одновременном применении микафунгина и амфотерицина В дезоксихолат на 30% повышается действие амфотерицина В дезоксихолата. Поскольку это может иметь клиническое значение, то одновременный прием этих препаратов назначают только в случае существенного преобладания пользы над риском с проведением тщательного контроля токсичности амфотерицина В дезоксихолат (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
У пациентов, принимающих сиролимус, нифедипин или итраконазол одновременно с Микамином, проводят контроль токсичности сиролимуса, нифедипина или итраконазола или снижают дозу сиролимуса, нифедипина или итраконазола в случае необходимости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

в клинических исследованиях взрослым пациентам применяли суточные дозы до 8 мг/кг (максимальная суммарная доза — 896 мг), и не было никаких сообщений о дозолимитирующей токсичности. Описан случай, когда новорожденному ребенку вводили по ошибке дозу 7,8 мг/кг на протяжении 7 дней. При этом высокая доза не вызвала никаких неблагоприятных реакций.
Нет данных относительно передозировки микафунгином. В случае возможной передозировки следует применять общие поддерживающие меры и осуществлять симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связываемости с белками плазмы крови и не выводится при диализе.

в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Восстановленный р-р во флаконе. Химическая и физическая стабильность сохраняется не более 48 ч при температуре не выше 25 °С, если как растворитель используют 0,9% р-р хлорида натрия или 5% р-р глюкозы.
Разбавленный р-р для инфузий. Химическая и физическая стабильность сохраняется до 96 ч при 25 °С, если осуществлена защита от света и как растворитель используют 0,9% р-р хлорида натрия или 5% р-р глюкозы.
Микамин не содержит консервантов. С микробиологической точки зрения р-ры необходимо использовать немедленно. В норме время хранения в стеклянном флаконе не должно превышать 24 ч при температуре 2–8 °С, если только приготавливание р-ра не проходит в контролируемых достоверно асептических условиях.
ALL/2017/0003/UA/Dec/2017/Morion/15000