Рибомустин порошок для приготовления концентрата для раствора д/инфузий 25 мг флакон 55 мг №1

Бендамустина гидрохлорид - 25 мг

фармакодинамика. Бендамустина гидрохлорид является алкилирующим противоопухолевым веществом с бифункциональной алкилирующей активностью. Антинеопластический и цитотокисический эффект бендамустина гидрохлорида преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одной и двух нитей ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушаются матричная функция ДНК и ее синтез.
Антинеопластический эффект бендамустина гидрохлорида был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на разных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичника и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечно-клеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на разных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого).
Профиль активности бендамустина гидрохлорида проявлялся в клетках опухоли человека и отличался от такового у других алкилирующих средств.
Бендамустина гидрохлорид не проявляет или проявляет в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с разными механизмами стойкости. Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например была выявлена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими лекарственными средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было установлено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами. Однако оценивали небольшое количество пациентов.
Фармакокинетика
Распределение. Продолжительность Т_½ в 1-й фазе после в/в 30 мин инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м² поверхности тела составила 28,2 мин. После в/в инфузии препарата на протяжении 30 мин центральный объем распределения составил 19,3 л. После болюсного в/в введения лекарственного средства в равновесном состоянии объем распределения составлял 15,8–20,5 л.
Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином).
Метаболизм. Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и окисленного метаболита в печени задействован изофермент CYP 1A2 цитохрома P450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4.
Экскреция. Среднее значение общего клиренса после 30 мин в/в инфузии препарата в дозе 120 мг/м² составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы лекарственного средства экскретируется с мочой в течение 24 ч.
Количество экскретируемого с мочой неизменного бендамустина и его метаболитов распределено в порядке убывания таким образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > 14-деметилбендамустин.
С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.
Фармакокинетика при нарушении функции печени. У пациентов с 30–70% опухолевым/метастатическим поражением органа и небольшим снижением функции печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек значимых различий в C_max бендамустина в плазме крови, Tmax достижения C_max в крови, AUC, продолжительности T_½ в β-фазе, объеме распределения и клиренсе не отмечено.
Фармакокинетика при нарушении почечной функции. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин (в том числе и у пациентов, находящихся на диализе) достоверных расхождений в C_max, Tmax, AUC, T_½ в β-фазе, объеме распределения и клиренсе не отмечено.
Лица пожилого возраста. В фармакокинетических исследованиях участвовали пациенты в возрасте <84 лет. Очевидно, возрастной фактор не оказывает существенного влияния на фармакокинетику бендамустина гидрохлорида.

терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии (стадия В и С по классификации Binet), когда неприемлема комбинированная терапия с флударабином;

• монотерапия индолентных неходжкинских лимфом при прогрессировании заболевания во время или через 6 мес после лечения ритуксимабом или терапии, которая включала ритуксимаб;
• терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (по классификации Дьюри — Сальмона II стадия с прогрессированием или III стадия) у пациентов в возрасте старше 65 лет, для которых неприемлема трансплантация стволовых клеток и у которых выявлена клиническая нейропатия на момент установления диагноза, когда неприемлемо применение талидомида или бортезомида.

Рибомустин предназначен для в/в введения.
Рибомустин применяют только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения следует строго придерживаться инструкции по его применению.
Угнетение функции костного мозга связано с повышением гематологической токсичности химиотерапии. Лечение препаратом не следует начинать, если в периферической крови количество лейкоцитов <3·10⁹/л и/или количество тромбоцитов <75·10⁹/л (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Монотерапия хронической лимфоцитарной лейкемии
Рибомустин вводят в дозе 100 мг/м² в 1-й и 2-й день курса; курс повторяют каждые 4 нед.
Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, рефрактерных к ритуксимабу
Рибомустин вводят в дозе 120 мг/м² в 1-й и 2-й день курса; курс повторяют каждые 3 нед.
Множественная миелома. Рибомустин применяют в дозе 120–150 мг/м² в 1-й и 2-й день курса в дозе 60 мг/м² ежедневно с 1-го по 4-й день курса с преднизолоном в/в или перорально; курс повторяют каждые 4 нед.
Лечение препаратом необходимо прекратить, если в периферической крови количество лейкоцитов <3·10⁹/л и/или количество тромбоцитов <75·10²/л. Лечение можно продолжить при повышении количества лейкоцитов до >4·10²/л и тромбоцитов >100·10²/л.
Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14–20-й день, восстановление — через 3–5 нед. Во время терапии препаратом рекомендуется проводить контроль показателей крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При негематологической токсичности снижение дозы должно базироваться на ухудшении общих критериев токсичности при предыдущем курсе лечения. Рекомендовано снизить дозу на 50% при 3-м уровне общих критериев токсичности, прекратить применение препарата при 4-м уровне общих критериев токсичности.
В случае необходимости снижения дозы следует проводить индивидуально в 1-й и 2-й день курса терапии.
Применение у пациентов с нарушением функции печени. На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с незначительно сниженной функцией печени (уровень билирубина в плазме крови <1,2 мг/дл).
Рекомендуется снижение дозы препарата на 50% у пациентов с 30–70% опухолевым или метастатическим поражением печени и умеренно выраженной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в плазме крови <1,2–3 мг/дл). Нет данных относительно применения препарата у пациентов с тяжелой пееночной недостаточностью (уровень билирубина в плазме крови >3,0 мг/дл) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Применение у пациентов с нарушением функции почек. На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Ограниченный опыт применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Рекомендации относительно приготовления р-ра для инфузий. При приготовлении р-ра органы дыхания, кожа и слизистые оболочки медицинского персонала должны быть защищены (одеть перчатки и защитную одежду). При попадании препарата на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом, при попадании в глаза — промыть физиологическим солевым р-ром. Если возможно, рекомендуется пользоваться одноразовыми специальными средствами защиты с водонепроницаемой абсорбирующей поверхностью. Беременные не должны проводить разведение цитостатиков.
Для приготовления р-ра содержимое флакона препарата Рибомустин растворяют в воде для инъекций, как указано ниже:
во флакон, содержащий 25 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают;
во флакон, содержащий 100 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.
Сразу же после получения прозрачного р-ра (обычно через 5–10 мин) общую дозу препарата Рибомустин разводят 0,9% р-ром натрия хлорида, при этом конечный объем р-ра должен составлять около 500 мл.
Разводить Рибомустин можно только 0,9% р-ром натрия хлорида, другие р-ры для инъекций применять не следует.
Необходимо соблюдать правила асептики.

• гиперчувствительность к бендамустину гидрохлориду и/или маннитолу;
• период кормления грудью;
• тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина >3,0 мг/дл);
• желтуха;
• тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов крови (уменьшение количества лейкоцитов до <3·10⁹/л и/или тромбоцитов <75·10⁹/л);
• хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения;
• инфекции, особенно сопровождающиеся лейкопенией (риск генерализации инфекции);
• период вакцинации против желтой лихорадки.

наиболее частыми побочными реакциями бендамустина гидрохлорида являются гематологические побочные реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), конституционные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).
Побочные реакции перечислены по частоте их регистрации согласно следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции; редко — сепсис; очень редко — первичная атипическая пневмония.
Новообразования доброкачественные, злокачественные: часто — синдром лизиса опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, тромбоцитопения; часто — кровотечения, анемия, нейтропения; очень редко — гемолиз.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; редко — анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция; очень редко — анафилактический шок.
Со стороны нервной системы: часто — бессонница; редко — сонливость, афония; очень редко — нарушение вкуса, парестезии, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит.
Со стороны сердца: часто — кардиальная дисфункция, в частности сердцебиение, стенокардия, аритмия; нечасто — выпот в полость перикарда; очень редко — тахикардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.
Сосудистые нарушения: часто — гипотензия, гипертензия; редко — острая циркуляторная (сосудистая) недостаточность; очень редко — флебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — легочная дисфункция; очень редко — фиброз легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, запор, стоматит; очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто — алопеция, кожные нарушения; редко — эритема, дерматит, зуд, сыпь, включая макулопапулезную, гипергидроз.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — аменорея; очень редко — бесплодие.
Гепатобилиарные нарушения: частота неизвестна — печеночная недостаточность.
Общие нарушения и изменения в месте введения: очень часто — воспаление слизистых оболочек, слабость, пирексия; часто — боль, лихорадка, дегидратация, анорексия; очень редко — полиорганная недостаточность.
Исследования: очень часто — снижение уровня гемоглобина, креатинина и мочевины; часто — повышение активности АлАТ/АсАТ, ЩФ, уровня билирубина, гипокалиемия.
Сообщалось о нескольких случаях синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших терапию бендамустина гидрохлоридом в комбинации с аллопуринолом и/или ритуксимабом.
Наблюдалось снижение количества лимфоцитов. Возможно снижение соотношения СD4/СD8. У пациентов с иммуносупрессией может повышаться риск инфекций (например опоясывающего лишая).
Были отдельные сообщения о некролизе, токсическом эпидермальном некролизе, синдроме лизиса опухоли и анафилаксии после случайного введения препарата вне сосуда.
Сообщалось о возникновении вторичных опухолей, в том числе о миелодиспластическом синдроме, миелопролиферативных нарушениях, острой миелоидной лейкемии и карциноме бронхов. Связь с применением препарата Рибомустин не определена.
Возможны угнетение костного мозга, крапивница, местное раздражение и тромбофлебит; некроз мягких тканей после случайного введения препарата вне сосуда; панцитопения; головная боль; головокружение; фибрилляция предсердий; реактивация вируса гепатита В.

миелосупрессия. У пациентов, применяющих бендамустин, может развиться миелосупрессия, поэтому необходимо контролировать уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов не менее 1 раза в неделю. Курс лечения Рибомустином можно продолжать при таких показателях: лейкоциты >4·10⁹/л и тромбоциты >100·10⁹/л.
Инфекции. Сообщалось о развитии инфекций, включая пневмонию и сепсис. Редко инфекция приводила к госпитализации, септическому шоку и летальному исходу. Пациенты с нейтропенией и/или лейкопенией, вызванной применением бендамустина, более чувствительны к развитию инфекций. Пациентам с развитием миелосупрессии вследствие применения бендамустина гидрохлорида необходимо обратиться к врачу, если отмечаются проявления инфекции, в том числе лихорадка или респираторные симптомы.
Возможны развитие цитомегаловирусной инфекции и реактивация вируса герпеса.
Сообщалось о реактивации вируса гепатита В, который приводит к возникновению гепатита, в том числе с летальным исходом. Поэтому перед применением бендамустина следует принять соответствующие превентивные меры для предупреждения возникновения гепатита В: периодически контролировать функцию печени и определять маркеры гепатита В; проводить соответствующее лечение и/или превентивное лечение.
Кожные реакции. Отмечались кожные реакции, включая сыпь, токсичные кожные реакции и буллезную экзантему. Некоторые реакции возникали при применении бендамустина гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, поэтому причинно-следственную связь четко установить нельзя. Кожные реакции, которые возникли, могут прогрессировать при продолжении лечения, а их проявления усиливаться. При прогрессировании кожных реакций следует воздержаться от применения Рибомустина. При тяжелых кожных реакциях, когда подозревается причинно-следственная связь с бендамустином, следует отменить применение препарата.
Нарушения со стороны сердца. Во время лечения бендамустина гидрохлоридом следует контролировать уровень калия в крови и применять препараты калия, если его уровень <3,5 ммоль/л, а также проводить ЭКГ-мониторинг.
Во время лечения бендамустином отмечались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или с наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Тошнота, рвота. Для симптоматического лечения тошноты и рвоты следует применять противорвотные лекарственные средства.
Синдром лизиса опухоли. В клинических исследованиях сообщалось о синдроме лизиса опухоли. Как правило, он возникает в течение 48 ч после применения первой дозы препарата и без лечения может привести к ОПН и смерти. Превентивные меры включают адекватную гидратацию, контроль биохимических показателей крови, особенно уровня калия и мочевой кислоты. В течение первых 2 нед терапии Рибомустином можно рассмотреть возможность применения аллопуринола, однако применение аллопуринола не является обязательным. При одновременном применении бендамустина и аллопуринола сообщалось о нескольких случаях синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза.
Анафилаксия. Инфузионные реакции на бендамустин часто возникали в клинических исследованиях. Симптомы обычно были умеренными и включали лихорадку, озноб, зуд и сыпь. Редко возникали тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла терапии пациента необходимо опросить о наличии у него в анамнезе симптомов, характерных для инфузионных реакций. Для пациентов, у которых в прошлом возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть возможность принятия мер для их предупреждения, включая применение антигистаминных лекарственных средств, антипиретиков и кортикостероидов.
Пациентам, у которых отмечались аллергические реакции III степени тяжести или выше, не следует повторно назначать этот препарат.
Контрацепция. Бендамустина гидрохлорид оказывает тератогенное и мутагенное действие. Женщинам следует применять эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом. Пациентам-мужчинам рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 мес после применения препарата. До начала лечения бендамустина гидрохлоридом рекомендуется рассмотреть вопрос о консервации спермы из-за вероятности развития необратимого бесплодия.
Экстравазация. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить. После короткой аспирации необходимо вынуть иглу. Участок экстравазации следует охладить; поднять руку, где состоялась экстравазация. Применение кортикостероидов, как и вспомогательного лечения, не дает значительного улучшения.
Другие новообразования. Имеются сообщения о возникновении вторичных опухолей, в том числе о миелодиспластическом синдроме, миелопролиферативных нарушениях, острой миелоидной лейкемии и карциноме бронхов. Связь с бендамустином не определена.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Недостаточно данных о применении Рибомустина в период беременности. В доклинических исследованиях бендамустин оказывает эмбрио-/фетолетальное, тератогенное и генотоксическое действие. Беременным не следует назначать препарат, кроме случаев применения по жизненным показаниям. Женщину следует проинформировать о потенциальном риске для будущего ребенка. При наступлении беременности во время лечения необходима генетическая консультация.
Контрацепция. Перед и во время лечения рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции.
Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время терапии и в течение 6 мес после применения препарата. Из-за вероятности развития необратимого бесплодия рекомендуется консервация спермы до начала лечения бендамустина гидрохлоридом.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли бендамустин в грудное молоко, поэтому назначение бендамустина гидрохлорида в период кормления грудью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если возникает необходимость в применении бендамустина гидрохлорида в период лактации, кормление грудью следует прекратить.
Дети. Рибомустин не назначают детям из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работу с другими механизмами. Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводились. Во время лечения Рибомустином сообщалось об атаксии, периферической нейропатии и сонливости (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациентов следует предупредить, что в случае возникновения данных реакций необходимо избегать управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

не проводились исследования in vivo. При назначении Рибомустина в комбинации с миелосупрессивными средствами действие Рибомустина и/или одновременное назначение препаратов, которые действуют на костный мозг, может потенцироваться. Любое лечение, которое ослабляет общее состояние пациента или подавляет функцию костного мозга, способно усиливать токсические эффекты Рибомустина.
Одновременное применение Рибомустина с циклоспорином или такролимусом может приводить к значительной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.
Цитостатики могут уменьшать выработку антител после вакцинации живыми вакцинами и повышать риск возникновения инфекции, которая может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов с ослабленной иммунной системой в результате основного заболевания.
Бендамустин метаболизируется изоферментом СYР 1А2 цитохрома Р450 (см. Фармакокинетика). Таким образом, существует потенциальное взаимодействие с ингибиторами СYР 1А2, такими как флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир, циметидин.

максимальная переносимая доза — 280 мг/м² в виде 30-минутной инфузии Рибомустина 1 раз каждые 3 нед.
Сердечные явления общих критериев токсичности 2-й степени проявлялись ишемическими изменениями на ЭКГ и оценивались как пограничные дозы.
В дальнейшем исследовании при проведении 30-минутной инфузии Рибомустина в 1-й и 2-й день курса каждые 3 нед максимальная переносимая доза составляла 180 мг/м². Дозолимитирующей токсичностью была тромбоцитопения 4-й степени. В этой схеме лечения сердечная токсичность не была дозолимитирующей токсичностью.
При передозировке возможно усиление проявлений побочных реакций.
Лечение: специфического антидота нет. Для коррекции гематологических побочных эффектов могут потребоваться трансплантация костного мозга и трансфузионная терапия (тромбоциты, концентрированные эритроциты) или применение гематологических факторов роста. Бендамустина гидрохлорид или его метаболиты при проведении диализа выводятся в незначительной степени.

в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
ALL/2017/0003/UA/Dec/2017/Morion/15000