Оксапин® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг блистер, №30 Лекарственный препарат

Окскарбазепин - 300 мг

фармакодинамика. Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена в первую очередь действием его метаболита — моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и его МГП связан в основном с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов.
Кроме того, увеличивались проводимость ионов калия и модуляция высокопотенциальных активированных кальциевых каналов, которые могут также способствовать противосудорожным эффектам. Не было выявлено значимых взаимодействий с нейромедиаторами мозга или центрами модулятора рецепторов.
Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются сильнодействующими и эффективными противосудорожными средствами.
Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени — от клонических эпилептических приступов, а также устраняли или уменьшали частоту хронических рецидивирующих парциальных припадков у животных с алюминиевыми имплантатами. При ежедневном лечении животных в течение 5 дней или 4 нед окскарбазепином или МГП соответственно толерантности (то есть ослабления противосудорожной активности) относительно тонико-клонических приступов не наблюдалось.
Клиническая эффективность. Окскарбазепин применяют как противоэпилептический препарат как в моно-, так и в комбинированной терапии, и он может заменить другие противоэпилептические лекарственные средства, которые не обеспечивают достаточного контроля приступов.
Фармакокинетика
Абсорбция. После перорального применения окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита (МГП).
После однократного приема дозы 600 мг окскарбазепина у здоровых добровольцев-мужчин натощак среднее значение C_max МГП в плазме крови составляет 34 мкмоль/л с соответствующей медианой Т_max ≈ 4,5 ч.
У здоровых лиц мужского пола было проведено исследование баланса массы, которое продемонстрировало, что только 2% общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено неизмененным окскарбазепином, около 70% — МГП, а остальные — незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся.
Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Итак, Оксапин можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Ожидаемый объем распределения МГП составляет 49 л.
Около 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтически соответствующем диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с α₁-кислым гликопротеином.
Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае концентрации МГП были одинаковыми в плазме крови новорожденного и матери.
Метаболизм. В печени окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро превращается в фармакологически активный метаболит (МГП), который обусловливает фармакологический эффект препарата. В дальнейшем МГП метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4% от дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10,11-дигидроксипроизводного — ДГП).
Выведение. Окскарбазепин выводится из организма главным образом в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% выводится с мочой, причем <1% — в виде неизмененного окскарбазепина. Выведение с калом составляет менее 4% принятой дозы. Примерно 80% дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49%) или неизмененного МГП (27%), тогда как количество неактивного ДГП составляет примерно 3%, а конъюгаты окскарбазепина — 13% дозы.
Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с очевидными значениями периода полураспада между 1,3–2,3 ч, тогда как очевидный период полураспада МГП в плазме крови составлял в среднем 9,3±1,8 ч.
Пропорциональность дозы. Стационарные плазменные концентрации МГП у пациентов достигаются в течение 2–3 дней при приеме окскарбазепина дважды в сутки. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП является линейной и демонстрирует пропорциональность дозы в диапазоне доз 300–2400 мг/сут.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетику и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного перорального приема дозы 900 мг оценивали у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени. Нарушения функции печени легкой и средней степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Окскарбазепин не исследовали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Пациенты с нарушением функции почек. Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. При однократном приеме 300 мг окскарбазепина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) T_½ МГП увеличивается на 60–90% (16–19 ч), а AUC увеличивается в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (10 ч).
Дети. Фармакокинетику окскарбазепина оценивали у пациентов детского возраста, принимавших его в диапазоне доз 10–60 мг/кг/сут. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается, поскольку возраст и масса тела увеличивается, приближаясь к показателям взрослых пациентов. Средний клиренс у детей в возрасте 1 мес — 4 лет на 93% выше, чем у взрослых. Таким образом, экспозиция МГП у этих детей, как ожидается, будет примерно вдвое больше, чем у взрослых, получающих подобную дозу, с поправкой на массу тела.
Клиренс при средней массе тела у детей 4–12 лет примерно на 40% выше клиренса у взрослых пациентов. Итак, ожидается, что влияние МГП у этих детей будет примерно на ⅔ больше, чем у взрослых при лечении подобной дозой, скорректированной с учетом массы тела. При увеличении массы тела у пациентов в возрасте старше 13 лет, ожидается, что клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет значений взрослых.
Беременность. Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на постепенное снижение плазменных уровней МГП в течение беременности.
Пациенты пожилого возраста. После приема окскарбазепина однократного (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/сут) у добровольцев пожилого возраста (60–82 лет) максимальные плазменные концентрации и значение AUC для МГП были на 30–60% выше, чем у добровольцев младшего возраста (18–32 лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев младшего и пожилого возраста указывают на то, что такое различие связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина. Нет необходимости в особых рекомендациях по дозировке, поскольку терапевтические дозы врач подбирает индивидуально.
Пол. Не наблюдалось фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц пожилого возраста.

лечение парциальных припадков со вторично генерализованными тонико-клоническими припадками или без них в качестве монотерапии или дополнительной терапии у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет.

в случае монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином начинается с клинически эффективной дозы, разделенной на 2 применения. Дозу можно повысить в зависимости от клинического ответа пациента. При замене других противоэпилептических лекарственных средств на окскарбазепин следует постепенно снижать дозу сопутствующего противоэпилептического препарата(-ов) в начале применения окскарбазепина. Поскольку общая нагрузка на пациента противоэпилептическими лекарственными средствами повышается, дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, возможно, следует снизить и/или дозу окскарбазепина необходимо повышать более медленно.
Препарат можно применять независимо от приема пищи.
Нижеследующие рекомендации по дозировке касаются всех пациентов при отсутствии у них нарушения функции почек. Нет необходимости контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии окскарбазепином.
Тем не менее, мониторинг концентрации МГП в плазме крови следует проводить во время лечения окскарбазепином, чтобы исключить несоответствие режима лечения или в ситуациях, когда ожидается изменение клиренса МГП, таких как:
• изменение функции почек (см. Пациенты с почечной недостаточностью);
• беременность (см. Применение в период беременности или кормления грудью и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА);
• одновременное применение препаратов, стимулирующих ферменты печени (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Доза окскарбазепина может быть скорректирована в ситуациях, указанных выше (в зависимости от концентрации в плазме крови, которая измеряется через 2–4 ч после применения) для поддержания C_max МГП в плазме крови <35 мг/л. Зависимый от массы тела клиренс МГП (л/ч/кг) у детей значительно выше, чем у взрослых.
Таблетки имеют разделительную линию и могут быть разделены на две половины для того, чтобы пациенту было легче их глотать. Однако таблетку нельзя делить на две равные дозы.
Взрослые
Монотерапия. Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделенной на 2 применения.
В случае клинической необходимости дозу можно повысить с примерно недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения желаемого клинического ответа. Терапевтический эффект наблюдается в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.
Существуют данные, что у пациентов, не получающих в настоящее время противоэпилептических лекарственных средств, эффективной дозой окскарбазепина в качестве монотерапии является 1200 мг/сут. Однако известно, что доза 2400 мг/сут является эффективной у более устойчивых к лечению пациентов, которых переводят на монотерапию окскарбазепином с других противоэпилептических лекарственных средств.
В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг/сут было достигнуто в течение 48 ч.
Дополнительная терапия. Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделенной на 2 приема.
В случае клинической необходимости дозу можно повышать примерно с недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения желаемого клинического ответа. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.
Существуют данные, что у пациентов, которые получают окскарбазепин в качестве дополнительной терапии, эффективными являются дозы 600–2400 мг/сут, хотя большинство пациентов не были способны переносить дозу 2400 мг/сут без снижения дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, главным образом из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС.
Не изучали применение окскарбазепина в суточных дозах выше 2400 мг.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Особые рекомендации относительно режима дозирования не являются необходимыми, поскольку терапевтические дозы подбираются индивидуально. Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Пациенты с гипонатриемией или риском гипонатриемии. Необходим тщательный мониторинг уровня натрия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекции режима дозирования для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Применение окскарбазепина не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следовательно, при лечении больных с тяжелой печеночной недостаточностью следует проявлять осторожность.
Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) терапию окскарбазепином следует начинать с половины обычной начальной дозы (30 мг/сут), которую повышают, по меньшей мере, с недельными интервалами для достижения желаемого клинического эффекта.
При повышении дозы для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.
Дети. Рекомендовано применять лекарственное средство Оксапин у детей в возрасте старше 6 лет, поскольку безопасность и эффективность для младших возрастных групп не были должным образом доказаны.
При монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином следует начинать с дозы 8–10 мг/кг/сут, разделенной на 2 применения.
При дополнительной терапии терапевтические эффекты наблюдаются при средней поддерживающей дозе примерно 30–46 мг/кг/сут, достигнутой в течение 2 нед. Показано, что этот диапазон доз окскарбазепина был эффективным и хорошо переносился детьми. Терапевтические эффекты наблюдались при средней поддерживающей дозе окскарбазепина около 30 мг/кг/сут.
В случае клинической необходимости дозу можно повышать с примерно недельными интервалами не более чем на 10 мг/кг/сут от начальной дозы до максимальной 46 мг/кг/сут для достижения ожидаемого терапевтического эффекта, и ее следует достигнуть в течение 2 нед.
У всех категорий пациентов (взрослые, лица пожилого возраста и дети) в случае необходимости можно применять более низкие дозы препарата.

повышенная чувствительность к активному веществу или любым вспомогательным веществам препарата.

со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности*, анафилактические реакции.
Со стороны эндокринной системы: увеличение массы тела, гипотиреоидизм.
Со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия**, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ) (вялость, тошнота, головокружение, снижение осмолярности сыворотки крови, рвота, головная боль, спутанность сознания или другие неврологические признаки и симптомы), дефицит фолиевой кислоты.
Со стороны психики: спутанность сознания, депрессия, апатия, возбуждение (например нервозность), аффективная лабильность, эмоциональная лабильность.
Со стороны нервной системы: сонливость, головная боль, головокружение, атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия, нарушения речи (включая дизартрию), чаще во время титрования дозы окскарбазепина.
Со стороны органа зрения: диплопия, размытость изображения, нарушение зрения, затуманивание зрения.
Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, AV-блокада, АГ.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе, панкреатит.
Со стороны желчевыводящих путей и печени: гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания, облысение, акне, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, побочные реакции со стороны кожи, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), острый генерализованный экзентематозный пустулез (AGEP-синдром).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: системная красная волчанка, нарушения метаболизма костей (снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз, переломы)***.
Системные нарушения и осложнения в месте введения: ощущение повышенной утомляемости, астения.
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, снижение T₄ (клиническая значимость не выяснена), повышение уровня липазы и/или амилазы.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: падения.
Описание отдельных побочных реакций
*Реакции повышенной чувствительности (включая мультиорганную гиперчувствительность), которые характеризуются такими особенностями, как высыпания и лихорадка. Во время их развития возможны нарушения со стороны других органов или систем, в частности кровеносной и лимфатической систем (например эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печени (например отклонения от нормы результатов функциональных печеночных проб, гепатит), мышц и суставов (например отеки, расположенные около суставов, миалгия, артралгия), нервной системы (например печеночная энцефалопатия), почек (например протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легких (например диспноэ, отек легких, астма, бронхоспазм, интерстициальное заболевание легких), ангионевротический отек.
**Содержание натрия в сыворотке крови <125 ммоль/л наблюдается у 2,7% пациентов, принимающих окскарбазепин. В большинстве случаев гипонатриемия является бессимптомной и не требующей лечения. Очень редко гипонатриемия ассоциируется с такими признаками и симптомами, как судороги, энцефалопатия, угнетение сознания, спутанность сознания (дополнительные побочные эффекты указаны также в разделе Со стороны нервной системы), нарушения зрения (например нечеткость зрения), гипотиреоидизм, рвота и тошнота. Снижение уровня натрия в сыворотке крови в основном происходит в первые 3 мес терапии окскарбазепином, хотя регистрировались случаи, когда это осложнение возникало спустя 1 год после старта терапии.
***Нарушение метаболизма в костной ткани наблюдалось у пациентов, получавших длительную терапию окскарбазепином. Механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, не определен.

повышенная чувствительность. Реакции гиперчувствительности, включая реакции I класса и другие реакции гиперчувствительности, были зарегистрированы при лечении окскарбазепином. Если развиваются такие симптомы, прием Оксапина следует прекратить и перейти на лечение другими противоэпилептическими препаратами.
Сообщали о реакциях повышенной чувствительности I класса (немедленные), которые включали сыпь, зуд, крапивницу, диспноэ, бронхоспазм, ангионевротический отек, а также об анафилаксии при применении окскарбазепина. Случаи анафилаксии и ангионевротического отека, при которых были задействованы гортань, голосовая щель, губы и веки, зарегистрированы у пациентов после приема первой дозы или последующих доз окскарбазепина. Если у больного развиваются такие реакции после приема окскарбазепина, препарат следует отменить и начать альтернативное лечение.
Пациентов, у которых наблюдаются реакции повышенной чувствительности к карбамазепину, необходимо проинформировать о том, что примерно у 25–30% таких больных возможно возникновение реакции повышенной чувствительности (например тяжелые кожные реакции) при приеме окскарбазепина. Поэтому пациентов перед началом терапии Оксапином необходимо спросить о предыдущем лечении карбамазепином. Пациенты с реакцией гиперчувствительности на карбамазепин в анамнезе, как правило, могут применять Оксапин, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Реакции повышенной чувствительности, в том числе мультиорганной гиперчувствительности наблюдались как у взрослых, так и у детей примерно в одно время (преимущественно в течение первых 3 нед, возможно, и позже) от начала лечения. Они также возможны и у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепину в анамнезе.
Симптомы сильно варьировали. Подобные реакции могут проявляться не только лихорадкой и сыпью, но и распространяться на кожу, печень, кровеносную и лимфатическую системы и другие органы, как отдельно, так и в сочетании в виде системной реакции. В целом в случае появления признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Оксапин следует отменить немедленно.
Поступали сообщения об астении, зуде, артралгии, отечности суставов, лимфаденопатии, спленомегалии, гематологических отклонениях (например эозинофилии, тромбоцитопении, нейтропении), отеке легких, интерстициальных изменениях легких, аномальных печеночных пробах, гепатитах, протеинурии, олигурии, интерстициальном нефрите, почечной недостаточности и гепаторенальном синдроме. Симптомы могут возникнуть также и со стороны других органов. В некоторых случаях необходимой была госпитализация, некоторые из них считают жизнеугрожающими.
Дерматологические эффекты. При применении окскарбазепина очень редко сообщали о серьезных кожных реакциях, в том числе синдроме Стивенса —Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и мультиформной эритеме. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Случаи тяжелых кожных реакций, связанных с применением окскарбазепина, наблюдались как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до их появления составляла 19 дней. Поступали отдельные сообщения о случаях рецидивирования серьезных кожных реакций при повторном назначении окскарбазепина. Пациентов, у которых возникают побочные реакции со стороны кожи на фоне лечения окскарбазепином, следует сразу обследовать и немедленно отменить Оксапин, кроме случаев, когда отсутствует очевидная связь между сыпью и приемом препарата. В случае отмены окскарбазепина необходимо уделять внимание его замене другими противоэпилептическими средствами во избежание приступов. Окскарбазепин не следует назначать повторно тем пациентам, у которых он был отменен из-за реакции повышенной чувствительности. Все больше увеличивается количество доказательств того, что различные аллели человеческого лейкоцитарного антигена (Human Leukocyte Antigens — HLA) играют определенную роль в появлении неблагоприятных иммунных и кожных реакций у предрасположенных пациентов.
Ассоциация с аллелем HLA-B*1502. HLA-B*1502 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций, как синдром Стивенса —Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. В частности, существуют данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Поскольку химическое строение окскарбазепина подобно карбамазепину, у пациентов с аллелем HLA-B*1502 также существует повышенный риск кожных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, на окскарбазепин. Некоторые данные свидетельствуют о наличии такой ассоциации с окскарбазепином.
Пациентов с повышенным риском побочных реакций, связанных с их происхождением, необходимо проверить перед началом лечения окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля HLA-B*1502. Окскарбазепин не следует применять у больных с положительным ответом при проверке, за исключением случаев, когда польза явно преобладает над риском. При принятии решения о терапии необходимо учитывать, что HLA-B*1502 также является фактором риска для развития побочных эффектов других противоэпилептических препаратов. Скрининг на наличие HLA-B*1502 не нужен в группах населения с низкой распространенностью аллеля. Аналогичным образом скрининг не подходит пациентам, которые уже применяли окскарбазепин на протяжении длительного времени, поскольку синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз обычно наблюдают лишь в течение первых нескольких месяцев терапии.
Ассоциация с аллелем HLA-A*3101. HLA-A*3101 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций, как синдром Стивенса —Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и макулопапулезная сыпь. В частности, имеются данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Пациентов с повышенным риском побочных реакций, связанным с их происхождением, необходимо проверить перед началом лечения окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля HLA-A*3101. Скрининг для HLA-A*3101 не рекомендуется в группах населения с низкой его распространенностью. Аналогично скрининг не подходит пациентам, которые уже на протяжении длительного периода времени применяли окскарбазепин, поскольку синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS, AGEP и макулопапулярная сыпь обычно наблюдаются лишь в первые несколько месяцев терапии. Носителей аллеля HLA-A*3101 можно лечить окскарбазепином при условии, что польза преобладает над рисками. Результаты генетического скрининга не заменяют надлежащего мониторинга состояния пациента, особенно если риск серьезных кожных реакций может повышаться вследствие влияния других факторов (таких как сопутствующие заболевания).
Риск обострений приступов. При применении окскарбазепина сообщали о риске обострения судорожных приступов. Этот риск характерный для детей, но также может иметь место и у взрослых. В случае обострения судорожных приступов прием окскарбазепина необходимо прекратить.
Гипонатриемия. У 2,7% пациентов, которые получали окскарбазепин, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л, которое было обычно бессимптомным и не требовало коррекции лечения. Опыт клинических исследований говорит о том, что уровни сывороточного натрия возвращаются к норме после снижения дозы окскарбазепина, отмены препарата или консервативного лечения пациента (например ограничение потребления жидкости). У больных с предшествующими заболеваниями почек, связанными с низким уровнем натрия, или у пациентов, которые одновременно получали препараты, снижающие уровень натрия (например диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например индометацин), до начала терапии окскарбазепином следует измерить сывороточные уровни натрия. В дальнейшем содержание натрия в сыворотке крови необходимо измерить примерно через 2 нед и затем 1 раз в месяц в течение первых 3 мес терапии или в зависимости от клинической необходимости. Факторы риска гипонатриемии особенно могут касаться пациентов пожилого возраста. Что касается больных, получающих терапию окскарбазепином, которые должны принимать препараты, снижающие уровень натрия, необходимо придерживаться аналогичного подхода к мониторингу содержания натрия в сыворотке крови. В целом следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови пациентов с клиническими проявлениями гипонатриемии на фоне терапии окскарбазепином. У других больных оценивать данный показатель можно в рамках их стандартных лабораторных исследований.
Очень редко при терапии окскарбазепином может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na <125 ммоль/л). Это, как правило, происходило в течение первых 3 мес лечения, хотя были пациенты, у которых впервые натрий в сыворотке крови достиг уровня <125 ммоль/л через год после начала терапии. Также были выявлены случаи судорожных припадков, дезориентации, угнетения сознания, энцефалопатии, нарушения зрения (например нечеткость зрения), рвоты, тошноты и дефицита фолиевой кислоты.
В отдельных случаях при терапии окскарбазепином может возникнуть синдром ненадлежащей секреции АДГ (Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion — SIADH).
Сердечная недостаточность. У всех пациентов с сердечной недостаточностью необходимо контролировать массу тела для установления факта задержки жидкости. В случае задержки жидкости или ухудшения функции сердца следует проверить уровень натрия в сыворотке крови. Если наблюдается гипонатриемия, тогда ограничения количества воды является важным лечебным мероприятием. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению проводимости сердца, стоит очень внимательно наблюдать за пациентами с наличием в анамнезе нарушения проводимости (например AV-блокада, аритмия).
Гипотиреоз. Гипотиреоз — очень редкий побочный эффект применения окскарбазепина. Учитывая важность гормонов щитовидной железы для детского развития после рождения, целесообразно проводить тест функции щитовидной железы перед началом терапии окскарбазепином в педиатрической популяции, особенно у детей в возрасте ≥2 лет. У детей также рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии окскарбазепином. У пациентов с гипотиреозом рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы, чтобы определить дозу для заместительной гормональной терапии.
Функция печени. Сообщалось об очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на наличие заболевания печени следует оценить ее функцию и рассмотреть возможность отмены терапии окскарбазепином. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Функция почек. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) терапию окскарбазепином рекомендуется проводить с осторожностью, особенно в начале лечения и при подборе дозы. Может потребоваться проведение мониторинга уровня МГП в плазме крови.
Метаболизм костей. Поступали сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, развитии остеопороза с возникновением переломов при длительном применении окскарбазепина. Точный механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, в настоящее время не изучен.
Гематологические эффекты. В очень редких случаях сообщалось об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение окскарбазепином. В случае развития каких-либо признаков выраженного угнетения функции костного мозга следует рассмотреть возможность отмены препарата.
Суицидальное поведение. Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические лекарственные средства по различным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств также продемонстрировал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения такой вероятности при приеме окскарбазепина. Во время терапии окскарбазепином следует проводить мониторинг в отношении признаков суицидальных мыслей и поведения и в случае необходимости назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения.
Гормональные контрацептивы. Пациентки репродуктивного возраста должны быть предупреждены, что сочетанный прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может приводить к неэффективности такого вида контрацепции. При применении окскарбазепина рекомендуются другие виды контрацепции.
Дефицит витамина В₁₂. Необходимо исключить или лечить дефицит витамина В₁₂.
Алкоголь. Употребление алкогольных напитков на фоне терапии окскарбазепином может вызвать кумулятивный седативный эффект.
Отмена терапии. Как и при применении всех противоэпилептических лекарственных средств, Оксапин следует отменять постепенно для минимизации риска увеличения частоты приступов или эпилептического статуса. Если резкая отмена окскарбазепина неизбежна, в частности из-за тяжелых неблагоприятных эффектов, следует вводить надлежащее лекарственное средство (например в/в или ректально диазепам, фенитоин) в течение периода перехода к другому противоэпилептическому препарату, состояние пациента при этом следует тщательно контролировать.
Окскарбазепин обладает более слабым индуцирующим ферменты эффектом, чем карбамазепин. Доза других комбинированных противоэпилептических препаратов может быть снижена.
Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии на фертильность у людей. Исследования на животных не продемонстрировали нарушения фертильности, но было установлено негативное влияние на параметры репродуктивной функции женщин, то есть нельзя исключить риск ухудшения женской фертильности.
Мониторинг уровня в плазме крови. Хотя корреляция между дозой и содержанием окскарбазепина в плазме крови, а также между этим показателем и клинической эффективностью или переносимостью терапии является крайне незначительной, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть полезным в следующих ситуациях (чтобы исключить несоблюдение режима приема или в случаях, когда следует ожидать изменения клиренса МГП):
— изменения функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ);
— период беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью);
— одновременное применение с препаратами, индуцирующими ферменты печени (см ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами. Повышенный риск врожденных пороков развития был отмечен у женщин, получавших политерапию противоэпилептическими средствами, особенно в случаях, когда в ее состав входили вальпроаты. Однако эффективную противоэпилептическую терапию не следует прерывать в период беременности, поскольку обострение заболевания является вредным как для матери, так и плода.
Риск, связанный с окскарбазепином. Количество клинических данных о приеме препарата в период беременности остается недостаточным для оценки тератогенного потенциала окскарбазепина. Наиболее частыми врожденными пороками развития, которые возникают во время терапии окскарбазепином, являлись дефект желудочковой перегородки, дефект атриовентрикулярной перегородки, расщелина губы и неба, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (односторонняя или двусторонняя), туберкулез и врожденная аномалия уха. По данным Североамериканского регистра беременности, частота серьезных врожденных пороков развития, определенных как структурные аномалии, которые являются хирургическими, медицинскими или косметическими, которые были диагностированы в течение 12 нед от момента рождения, составляла 2,0% (95% доверительный интервал (ДИ) 0,6–5,1%), если женщина получает монотерапию окскарбазепином в I триместр. По сравнению с женщинами, которые не получали противосудорожные препараты в период беременности, относительный риск врожденной аномалии при применении окскарбазепина у беременных составлял 1,6 (95% ДИ 0,46–5,7).
Учитывая вышесказанное, необходимо иметь в виду:

• если женщина, которая получает Оксапин, забеременела или планирует беременность, следует внимательно повторно оценить целесообразность применения этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы и по возможности отдавать предпочтение монотерапии, по крайней мере в течение первых 3 мес беременности;
• в течение беременности нельзя прерывать эффективное противоэпилептическое лечение окскарбазепином, поскольку обострение болезни является очень вредным как для матери, так и для плода.

Мониторинг и профилактика. Некоторые противоэпилептические препараты могут вызвать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, будет влиять на развитие аномалий плода. Рекомендован прием добавок с фолиевой кислотой до и в период беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальное антенатальное диагностирование даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.
Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, МГП, в течение беременности могут постепенно снижаться. Рекомендован тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию окскарбазепином, в течение беременности для обеспечения надлежащего контроля приступов. Следует рассматривать необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в период беременности дозы препарата повышались, также необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовый период.
Новорожденные. Сообщалось о нарушении свертываемости крови у новорожденных, вызванном противоэпилептическими средствами. В качестве меры предосторожности следует применять витамин K₁ в течение последних нескольких недель беременности и у новорожденного.
Случаи гипокальциемии редко наблюдались у новорожденных, матери которых в период беременности лечились противоэпилептическими препаратами. Эти случаи были обусловлены нарушениями метаболизма фосфата кальция и минерализации костей.
Женщины репродуктивного возраста и противозачаточные меры. Применение окскарбазепина может привести к нарушению терапевтического эффекта пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел (см. ОСОБЫЕ УКАЗХАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Во время лечения окскарбазепином женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применять высокоэффективные средства контрацепции (предпочтение следует отдавать негормональным средствам контрацепции, внутриматочным имплантатам).
Период кормления грудью. Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. Для обоих соединений соотношение концентрации в грудном молоке и концентрации в плазме крови составляло 0,5. Влияние окскарбазепина на младенца через грудное молоко неизвестно. Итак, в случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.
Дети. Окскарбазепин не рекомендуется применять у детей до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом доказаны.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Применение окскарбазепина было связано с нежелательными реакциями, такими как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, помутнение зрения, нарушение зрения, гипонатриемия и угнетение сознания, особенно в начале лечения или в связи с подбором дозы (чаще во время фазы титрования дозы). Поэтому пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

индукция ферментов. Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (МГП) являются слабыми in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP 3A4 и CYP 3A5 цитохрома P450, ответственными за метаболизм очень большого количества препаратов, в частности иммунодепрессантов (например циклоспорина, такролимуса), оральных контрацептивов (см. ниже ) и некоторых других противоэпилептических лекарственных средств (например карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих лекарственных средств (в таблице представлены результаты по другим противоэпилептическим лекарственным средствам).
Поскольку окскарбазепин и МГП in vitro являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (воздействие на особые ферменты в этом классе неизвестно), In vivo они могут незначительно индуцировать влияние на метаболизм лекарственных средств, которые выводятся главным образом с помощью конъюгации через УДФ-глюкуронилтрансферазы. В начале лечения окскарбазепином или при изменении дозы для достижения нового уровня индукции может понадобиться 2–3 нед.
В случае отмены терапии окскарбазепином может оказаться необходимым снижение дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основе клинического и/или лабораторного наблюдения за плазменным уровнем препарата. Индукция, вероятно, постепенно снижается через 2–3 нед после отмены терапии.
Гормональные контрацептивы. Показано, что окскарбазепин влияет на два компонента оральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48–52% и 32–52% соответственно. Другие гормональные контрацептивы не изучали.
Следовательно, сопутствующий прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности этих контрацептивов. Необходимо применять другой надежный метод контрацепции.
Угнетение синтеза ферментов. Окскарбазепин и МГП подавляют CYP 2C19. Следовательно, при сочетанном применении окскарбазепина в высоких дозах с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются с помощью CYP 2C19 (например фенитоин), может возникнуть взаимодействие. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40% при назначении доз окскарбазепина, которые превышали 1200 мг/сут (в таблице представлены результаты по другим противосудорожным препаратам). В таком случае может потребоваться сокращение сопутствующего применения фенитоина.
Противоэпилептические лекарственные средства. Потенциальные взаимодействия между окскарбазепином и другими противоэпилептическими лекарственными средствами оценивали в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и C_min изложена в таблице.
Таблица. Информация о взаимодействии противоэпилептических препаратов с окскарбазепином

^* Не влияет на C_min, AUC или C_max.
Было показано, что у взрослых сильнодействующие индукторы синтеза ферментов цитохрома P450 (то есть карбамазепин, фенитоин и фенобарбитон) снижают уровни МГП в плазме крови (на 29–40%). Поэтому необходим мониторинг его уровня в плазме крови и/или коррекция дозы, если один или несколько этих лекарственных средств применяют в сочетании с окскарбазепином.
У детей в возрасте 4–12 лет клиренс МГП увеличивался примерно на 35% при приеме одного из трех противоэпилептических препаратов, которые индуцируют синтез ферментов по сравнению с монотерапией. Комбинированное лечение окскарбазепином и ламотриджином приводило к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошноты, сонливости, головокружения и головной боли).
При одновременном приеме с окскарбазепином одного или нескольких противоэпилептических препаратов можно рассмотреть в индивидуальном порядке возможность коррекции дозы противоэпилептических препаратов и/или дозы окскарбазепина. Это особенно касается пациентов детского возраста, одновременно принимающих ламотриджин.
При приеме окскарбазепина самоиндукции ферментов не наблюдалось.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами. Циметидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.
Взаимодействие между окскарбазепином и ингибиторами МАО теоретически возможно, учитывая структурную связь окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами.
Трициклические антидепрессанты. В исследованиях клинически значимых взаимодействий не наблюдалось.
Фармакодинамические взаимодействия. Сочетанное применение препаратов лития с окскарбазепином может повышать нейротоксичность.

были получены сообщения о частных случаях передозировки. Максимальная принятая доза составляла около 48 000 мг. Все пациенты выздоровели после симптоматического лечения.
Симптомы. Симптомы передозировки могут включать сонливость, головокружение, тошноту, рвоту, гиперкинезию, утомляемость, гипонатриемию, угнетение дыхания, удлинение интервала Q–T, диплопию, миоз, нечеткость зрения, атаксию, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головную боль, кому, потерю сознания, дискинезию, агрессию, возбуждение, спутанность сознания, артериальную гипотензию и диспноэ.
Лечение. Специфический антидот отсутствует. Симптоматическое и поддерживающее лечение следует назначать в случае необходимости. Необходимо рассмотреть вопрос об удалении лекарственного средства путем промывания желудка и/или его инактивации при помощи приема активированного угля.
Рекомендуется мониторинг жизненно важных функций, при этом особое внимание уделяется нарушениям электролитного баланса, сердечной проводимости и дыхания.

при температуре не выше 25 °С.