Ко-Пренеса^® (Co-Prenessa^®)

Периндоприл - 4 мг

Индапамид - 1,25 мг

фармакодинамика. Ко-Пренеса — это комбинация периндоприла терт-бутиламиновой соли, ингибитора АПФ и индапамида, сульфонамидного диуретика. Его фармакологическое действие обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла и индапамида) и их аддитивным синергизмом.
Фармакологический механизм действия
Связанный с препаратом Ко-Пренеса. Ко-Пренеса характеризуется дополнительным взаимоусилением антигипертензивного действия обоих компонентов.
Связанный с периндоприлом. Периндоприл является ингибитором АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, сосудосуживающее вещество; кроме того, фермент стимулирует секрецию альдостерона адреналовой системой, а также служит причиной распада вазодилатирующего вещества брадикинина с образованием неактивного гептапептида.
Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме крови (за счет угнетения отрицательной обратной связи на высвобождение ренина) и снижает секрецию альдостерона. Периндоприл оказывает гипотензивное действие у пациентов с низким и нормальным уровнем ренина в плазме крови.
Это приводит к уменьшению периферического сопротивления сосудов благодаря действию на сосуды мышц и почек без задержания соли и воды или рефлекторной тахикардии при постоянном лечении. Периндоприл действует посредством активного метаболита — периндоприлата. Другие метаболиты являются неактивными.
Периндоприл уменьшает нагрузку на сердце путем вазодилатирующего эффекта на вены, что, возможно, вызвано изменениями в метаболизме простагландинов (снижение преднагрузки); путем снижения ОПСС (снижение постнагрузки).
В исследованиях, проведенных при участии пациентов с сердечной недостаточностью, отмечено снижение давления наполнения левого и правого желудочков; снижение ОПСС; увеличение сердечного выброса и нормализация сердечного индекса; увеличение периферического кровообращения в мышцах.
Значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.
Связанный с индапамидом. Индапамид — это производное сульфонамида с кольцом индола, фармакологически подобен тиазидным диуретикам. Индапамид уменьшает реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте. Повышает выделение натрия и хлора в мочу, в меньшей степени — выделение калия и магния, таким образом приводит к увеличению диуреза и антигипертензивному действию.
Характеристика антигипертензивного действия
Связанного с препаратом Ко-Пренеса. У пациентов с АГ, независимо от возраста, препарат оказывает дозозависимый антигипертензивный эффект на диастолическое и систолическое АД в положении лежа или стоя.
Антигипертензивный эффект сохраняется 24 ч. У пациентов, ответивших на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.
В случае отмены препарата эффекта отмены не возникает.
На протяжении клинических исследований одновременный прием периндоприла и индапамида приводил к синергизму антигипертензивных эффектов по сравнению с каждым отдельным компонентом.
Влияние низкодозовой комбинации препарата Ко-Пренеса 2 мг/0,625 мг на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не изучали.
Связанного с периндоприл. Периндоприл проявляет активность при слабой, умеренной и тяжелой АГ. Он снижает систолическое и диастолическое АД как в положении лежа, так и в положении стоя. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 4–6 ч после однократного приема препарата и длится на протяжении не менее 24 ч. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ (примерно 80%) через 24 ч после приема.
У пациентов с обратной реакцией стабилизация АД происходит в среднем в течение 1 месяца лечения и поддерживается без появления тахифилаксии.
Прекращение лечения не сопровождается синдромом отмены.
Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами и улучшает эластичность больших артерий, корректирует структурные изменения в артериях и вызывает уменьшение гипертрофии левого желудочка. Дополнительная терапия тиазидным диуретиком приводит к дополнительному синергизму.
Комбинация ингибитора АПФ и тиазида снижает риск развития гипокалиемии, вызванной диуретиком, по сравнению с одним компонентом.
Связанного с индапамидом. Индапамид как монотерапия обладает антигипертензивным эффектом, который длится 24 ч. Это происходит при дозах, при которых диуретический эффект незначительный.
Его антигипертензивное действие пропорционально снижению общей и артериолярной сосудистой резистентности. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.
При повышении дозы тиазидного диуретика и тиазидоподобных диуретиков антигипертензивный эффект достигает максимальной выраженности, а проявления побочных эффектов продолжают усиливаться. При неэффективности лечения дозу не следует повышать.
Более того, было доказано, что при кратковременном, среднем и долгосрочном лечении пациентов с АГ индапамид не влияет на метаболизм липидов (ТГ, ЛПНП и ЛПВП), не влияет на метаболизм углеводов даже у больных АГ и сахарным диабетом.
Фармакокинетика
Связанная с препаратом Ко-Пренеса. Одновременный прием периндоприла и индапамида не меняет их фармакокинетические свойства по сравнению с приемом отдельных компонентов.
Связанная с периндоприлом. После перорального приема периндоприл быстро всасывается в ЖКТ, С_max в плазме крови достигается на протяжении 1 ч. Т_½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч.
Периндоприл является пролекарством. 27% общего количества абсорбировавшегося периндоприла превращается в активный метаболит периндоприлат. Кроме этого, образуется еще 5 неактивных метаболитов. С_max периндоприлата в плазме крови достигается на протяжении 3–4 ч.
Поскольку наличие пищи в желудке приводит к снижению преобразования периндоприла в периндоприлат и поэтому — к снижению биодоступности, следует применять суточную дозу периндоприла однократно утром перед едой.
Продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме крови. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет около 0,2 л/кг. Связывание с белками незначительное (с АПФ связывается <20% периндоприлата), но зависит от концентрации.
Периндоприлат выводится с мочой, а Т_½ несвязанной фракции составляет около 17 ч, равновесная концентрация достигается на протяжении 4 дней.
У лиц пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью выведение периндоприлата снижается. При нарушении функции почек рекомендуют корректировать дозу в зависимости от степени нарушения (клиренса креатинина).
Периндоприлат выводится путем диализа, его клиренс составляет 70 мл/мин.
При циррозе печени изменяется кинетика периндоприла, при этом печеночный клиренс исходного вещества уменьшается вдвое, однако количество образовавшегося периндоприлата не изменяется, таким образом при этом заболевании дозу препарата можно не менять.
Связанная с индапамидом. Индапамид высвобождается быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ.
С_max индапамида в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч после приема препарата. Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%.
Т_½ из плазмы крови составляет 14–24 ч ( в среднем 18 ч). Регулярный прием препарата не приводит к кумуляции индапамида. 70% индапамида выделяется почками и 22% выводится с калом в виде неактивных метаболитов.
Фармакокинетические параметры препарата не изменяются у пациентов с нарушением функции почек.

эссенциальная гипертензия.

для перорального применения.
Ко-Пренеса 2 мг/0,625 мг. Обычная доза — 1 таблетка Ко-Пренеса 2 мг/0,625 мг/сут однократно, таблетку желательно принимать утром перед приемом пищи. Если АД не регулируется на протяжении одного месяца лечения, то дозу можно удвоить.
Ко-Пренеса 4 мг/1,25 мг
Таблетки Ко-Пренеса 4 мг/1,25 мг показаны для применения пациентам, у которых контроль АД не достигается монотерапией периндоприлом.
Обычная доза составляет 1 таблетку Ко-Пренеса 4 мг/1,25 мг/сут однократно, таблетку желательно принимать утром перед приемом пищи.
По возможности рекомендуют индивидуальное титрование дозы по компонентам. Таблетку Ко-Пренеса 4 мг/1,25 мг назначают при отсутствии соответствующего контроля АД при приеме таблеток Ко-Пренеса 2 мг/0,625 мг (когда это допустимо).
При наличии клинических показаний принимается решение о непосредственном переходе от монотерапии периндоприлом к приему таблеток Ко-Пренеса 4 мг/1,25 мг.
Ко-Пренеса 8 мг/2,5 мг. Таблетки Ко-Пренеса 8 мг/2,5 мг показаны для лечения АГ у пациентов, которые уже принимают периндоприл и индапамид параллельно в таких же дозах.
Обычная доза составляет 1 таблетку Ко-Пренеса 8 мг/2,5 мг/сут однократно, таблетку желательно принимать утром перед приемом пищи.
Максимальная суточная доза составляет 1 таблетку Ко-Пренеса 8 мг/2,5 мг.
Пациенты пожилого возраста
Ко-Пренеса 2 мг/0,625 мг. Лечение начинают с обычной дозы — 1 таблетку Ко-Пренеса 2 мг/0,625 мг/сут.
Ко-Пренеса 4 мг/1,25 мг. Лечение начинают согласно изменениям АД и функции почек.
Ко-Пренеса 8 мг/2,5 мг. Пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать согласно возрасту, массе тела и полу. Пациентам пожилого возраста можно назначать лечение при нормальной функции почек и согласно АД.
Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина <60 мл/мин) лечение препаратом противопоказано.
Пациенты с нарушением функции печени. При тяжелых нарушениях функции печени лечение противопоказано.
Для пациентов с умеренным нарушением функции печени корректировать дозу нет необходимости.

связанные с периндоприлом:

• повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ;
• наличие ангионевротического отека в анамнезе, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• одновременное назначение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам, больным сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
• беременность или женщины, планирующие беременность.

Связанные с индапамидом:

• повышенная чувствительность к индапамиду, другим сульфонамидам;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия или тяжелое нарушение функции печени;
• гипокалиемия;
• по общему правилу, данное лекарственное средство не рекомендуется назначать в сочетании с неантиаритмическими препаратами, это может вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
• период кормления грудью (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Связанные с препаратом Ко-Пренеса
Ко-Пренеса 2 мг/0,625 мг, 4 мг/1,25 мг и 8 мг/2,5 мг: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
В связи с отсутствием достаточного терапевтического опыта препарат Ко-Пренеса не следует применять:

• у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• у пациентов с нелеченной декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Ко-Пренеса 2 мг/0,625 мг: тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Ко-Пренеса 4 мг/1,25 мг и 8 мг/2,5 мг: тяжелые и умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин).

побочные эффекты, которые могут возникать во время лечения, классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Об анемии сообщалось во время лечения ингибиторами АПФ у пациентов с трансплантированной почкой, у пациентов, находящихся на гемодиализе.
Со стороны психики: нечасто — нарушения настроения или сна.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, вертиго, головокружение, парестезия; очень редко — спутанность сознания.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения.
Со стороны органа слуха: часто — шум в ушах.
Со стороны сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), в том числе ортостатическая; очень редко — инсульт может возникать вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов высокого риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); частота неизвестна — васкулит.
Со стороны сердца: очень редко — пальпитация, тахикардия, аритмия, включая брадикардии, трепетание предсердий, стенокардия и инфаркт миокарда вследствие внезапного снижения АД у пациентов группы высокого риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), желудочковая тахикардия типа пируэт, которая может быть летальной (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто сообщалось о сухом кашле при применении ингибиторов АПФ. Кашель характеризуется стойкостью и исчезает при прекращении лечения. При возникновении кашля следует учитывать показания для назначения лекарственного средства; одышка; нечасто — бронхоспазм; очень редко — эозинофильная пневмония, ринит.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, сухость во рту, тошнота, боль в эпигастральной области, боль в животе, дисгевзия, рвота, диспепсия, диарея; очень редко — панкреатит.
Со стороны печени и желчного пузыря: очень редко — цитолитический или холестатический гепатит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); отдельные сообщения — в случае печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, высыпания, макулопапулезная сыпь; нечасто — ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, гортани, голосовой щели, крапивница (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); пемфигоид; реакции повышенной чувствительности, главным образом дерматологические, у предрасположенных к этому пациентов; аллергические и астматические реакции; пурпура; возможно ухудшение существующей системной красной волчанки; очень редко — мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны скелетно-мышечного аппарата, соединительной и костной ткани: часто — судороги мышц.
Со стороны почек и мочевого пузыря: нечасто — почечная недостаточность; очень редко — ОПН.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — импотенция.
Общие нарушения: часто — астения; нечасто — повышенное потоотделение, боль в грудной клетке, гипертермия.
Исследования: редко — повышение уровня билирубина в плазме крови; неизвестно — удлинение интервала Q–T на ЭКГ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ); повышение уровня мочевой кислоты и глюкозы в плазме крови во время лечения; повышение уровня печеночных ферментов незначительное повышение уровня креатинина в плазме крови и моче, которое исчезает после прекращения приема препарата; это более характерно для пациентов со стенозом почечных артерий, АГ при лечении диуретиками, почечной недостаточностью.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: редко — гиперкальциемия; неизвестно — снижение уровня калия до состояния гипокалиемии, в частности у пациентов из группы риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); повышение уровня калия, обычно временное; гипонатриемия с гиповолемией может привести к возникновению дегидратации и ортостатической гипотензии; сопутствующая потеря ионов хлора может вызвать вторичный компенсаторный метаболический алкалоз (частота и выраженность этого явления низкие) гипогликемия.
Повреждения, отравления и осложнения приема: редко — падения.

применение, требующее особых предостережений
Общие для периндоприла и индапамида
У 2% пациентов, принимавших таблетки Ко-Пренеса 2 мг/0,625 мг, возникала гипокалиемия (уровень калия <3,4 ммоль/л).
У 4% пациентов, принимавших таблетки Ко-Пренеса 4 мг/1,25 мг, возникала гипокалиемия (уровень калия <3,4 ммоль/л).
У 6% пациентов, принимавших таблетки Ко-Пренеса 8 мг/2,5 мг, возникала гипокалиемия (уровень калия <3,4 ммоль/л).
Для комбинации препарата Ко-Пренеса 2 мг/0,625 мг в низкой дозе не выявлено значительного уменьшения выраженности побочных реакций препарата по сравнению с минимальными рекомендуемыми дозами отдельных монокомпонентов, за исключением гипокалиемии. Нельзя исключать повышенную частоту возникновения идиосинкразии, если пациент одновременно принимает 2 новых для него антигипертензивных препарата. Чтобы минимизировать риск, следует проводить тщательный контроль состояния пациента.
Литий. Одновременный прием лития и комбинаций периндоприла/индапамида обычно не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Связанные с периндоприлом
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе ОПН). Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II или алискиреном) не рекомендуется.
Но при необходимости может быть применена в индивидуальных случаях и под тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД.
Невозможно одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II для пациентов с диабетической нефропатией.
Пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) одновременный прием с алискиреном противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нейтропения/агранулоцитоз. Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия развивались у пациентов, которые получали ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска при приеме ингибиторов АПФ нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять с особой осторожностью при лечении пациентов с коллагенозами или пациентов, принимающих иммунодепрессанты, аллопуринол или прокаинамид, а также при комбинации некоторых из этих факторов риска, особенно на фоне нарушения функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, которые в определенных случаях были резистентны к интенсивной терапии антибиотиками. Если для лечения таких пациентов применяли периндоприл, проводили периодический контроль количества лейкоцитов и инструктаж пациентов относительно необходимости сообщения о возникновении любых признаков инфекции (например ангина, лихорадка).
Повышенная чувствительность/ангионевротический отек. У пациентов, принимавших ингибитор АПФ, включая периндоприл, в некоторых случаях развивался ангионевротический отек лица, губ, языка, глотки и/или гортани. Он может возникать в любое время на протяжении лечения. В таком случае применение периндоприла необходимо немедленно прекратить и начать тщательное обследование до полного устранения симптомов. В случае отека лица и губ состояние может улучшиться без лечения, но применение антигистаминных препаратов может уменьшить выраженность симптомов.
Ангионевротический отек гортани может быть фатальным. При отеке языка или гортани, сужении голосовой щели вероятно возникновение обструкции дыхательных путей. В этих случаях необходимо применение неотложной терапии, которая может включать п/к введение р-ра эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или поддержание свободной проходимости дыхательных путей.
Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас.
Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с применением ингибиторов АПФ, подвержены повышенному риску возникновения ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ.
Редко сообщалось об ангионевротическом отеке кишечника у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У этих пациентов возникала боль в животе (с тошнотой/рвотой или без); в некоторых случаях не отмечали предшествующего ангионевротического отека лица, а уровни эстеразы С-1 были нормальными. Ангионевротический отек диагностировали с помощью компьютерной томографии или УЗИ органов брюшной полости, или при хирургическом вмешательстве, а симптомы регрессировали после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника следует включить в дифференциальный диагноз у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, и с абдоминальной болью.
Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время процедуры десенсибилизации (например к яду ос и пчел), сообщалось об отдельных случаях продолжительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией во время процедуры десенсибилизации и избегать пациентам, получающим иммунотерапию ядом. Однако эти реакции можно предупредить, временно прекратив применение ингибиторов АПФ по меньшей мере на протяжении 24 ч до лечения у пациентов, которым необходимо одновременное применение ингибиторов АПФ и проведение десенсибилизации.
Анафилактоидные реакции во время афереза ЛПНП. Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время афереза ЛПНП с сульфатом декстрана возникают угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Такие реакции предупреждают временной отменой ингибиторов АПФ перед каждым аферезом.
Пациенты, которым проводится гемодиализ. У пациентов, которым проводили диализ с высокопроницаемыми мембранами (например AN69) и которые одновременно принимали ингибитор АПФ, отмечали анафилактоидные реакции. Для таких пациентов необходимо рассмотреть возможность применения других типов диализных мембран или антигипертензивных средств другого класса.
Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие заменители соли. Комбинация калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей соли и периндоприла, как правило, не рекомендуется.
Артериальная гипотензия у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии наиболее вероятно у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, которые принимают высокие дозы петлевых диуретиков, имеют гипонатриемию или почечную недостаточность функционального характера. Для снижения риска симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением врача (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Такие же предостережения существуют для пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, при которых чрезмерное снижение АД может вызвать инфаркт миокарда или инсульт.
ИБС. Если в течение первого месяца лечения периндоприлом произошел эпизод нестабильной стенокардии (любой тяжести), необходимо тщательно взвесить соотношение риск/польза перед тем как решать вопрос о продолжении терапии.
Связанные с индапамидом
У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может вызывать возникновение энцефалопатии, особенно при нарушениях электролитного баланса. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.
Фотосенсибилизация. Сообщалось о случаях развития реакций светочувствительности у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики. При возникновении таких реакций лечение диуретиками рекомендуют прекратить. При необходимости снова назначить диуретики рекомендовано защищать уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.
Применение, требующее осторожности.
Общие для периндоприла и индапамида
Нарушение функции почек. При почечной недостаточности умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина <60 мл/мин) лечение препаратом Ко-Пренеса 4 мг/1,25 мг и Ко-Пренеса 8 мг/2,5 мг противопоказано.
Если во время применения препарата у пациентов с АГ без существующих видимых признаков нарушения функции почек возникли лабораторные признаки почечной недостаточности, применение препарата необходимо прекратить с возможностью восстановления лечения в минимальной дозе или одним из активных компонентов препарата. Таким пациентам необходимо проводить мониторинг калия и креатинина через 2 нед от начала лечения и каждые 2 мес в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности отмечали преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или существующим нарушением функции почек, включая пациентов со стенозом почечной артерии.
Этот препарат не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.
Пациенты после трансплантации почки. Опыт о назначении периндоприла тертбутиламина пациентам после недавно перенесенной операции по трансплантации почки отсутствует.
Артериальная гипотензия, дефицит жидкости и электролитов. Существует риск резкого снижения АД у пациентов с дефицитом натрия (особенно у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходимо систематически контролировать состояние пациента на предмет возникновения симптомов дефицита жидкости и электролитов, которые могут возникать при рвоте или диарее.
У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови.
При возникновении значительной артериальной гипотензии может быть необходимо в/в введение 0,9% р-ра хлорида натрия. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и нормализации АД лечение может быть возобновлено с низкой дозы или одним из компонентов препарата.
Уровень калия. Комбинация периндоприла и индапамида не исключает возможность возникновения гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого другого препарата, содержащего диуретик, следует проводить регулярный мониторинг уровня калия.
Связанные с периндоприлом
Кашель. При применении ингибиторов АПФ иногда возникает сухой кашель — непродуктивный, устойчивый, и исчезает после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, необходимо рассматривать как часть дифференциального диагноза кашля. Если назначение ингибитора АПФ обосновано, можно рассмотреть вопрос о продолжении лечения.
Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в случае сердечной недостаточности, водного и электролитного дисбаланса). Значительная стимуляция РААС, особенно при значительном водном и электролитном дисбалансе (строгая диета с ограничением потребления натрия или длительное лечение диуретиками), отмечена у пациентов с изначально низким АД, при стенозе почечных артерий, сердечной недостаточности с застойными явлениями или циррозом с отеком и асцитом.
Таким образом, блокирование этой системы ингибитором АПФ может вызвать, особенно в момент первого введения и на протяжении первых 2 нед лечения, внезапное снижение АД и/или повышение уровня креатинина в плазме крови как проявление функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь вид острого приступа. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы, а дозу повышать постепенно.
Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует провести контроль функции почек и уровня калия. Начальную дозу следует корригировать согласно АД, особенно в случаях водного и электролитного дисбаланса, во избежание внезапного возникновения артериальной гипотензии.
Пациенты с атеросклерозом. Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, но особое внимание следует уделять пациентам с ИБС или недостаточностью мозгового кровообращения. Таким пациентам лечение следует начинать с низкой дозы.
Реноваскулярная АГ. Лечением реноваскулярной АГ является реваскуляризация. Однако ингибиторы АПФ могут быть приемлемы для пациентов с реноваскулярной АГ, которым планируется хирургическая коррекция, или если такая операция невозможна.
Прием препарата Ко-Пренеса 8 мг/2,5 мг не рекомендуют пациентам со стенозом почечных артерий или с подозрением на него.
Если Ко-Пренеса назначается пациентам со стенозом почечных артерий или с подозрением на него, лечение следует начинать в больнице с низкой дозы и под контролем функции почек и уровня калия, поскольку у некоторых пациентов развивалась функциональная почечная недостаточность, обратимая при прекращении лечения.
Другие пациенты групп риска. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функциональный класс) или у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом (с тенденцией к повышенному уровню калия) лечение следует начинать под медицинским наблюдением в сниженной начальной дозе, поэтому препарат Ко-Пренеса 8 мг/2,5 мг не подходит в качестве начальной дозы. Не следует прекращать прием блокаторов β-адренорецепторов у пациентов с коронарной недостаточностью: к блокатору β-адренорецепторов следует добавить ингибитор АПФ.
Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом, которые принимают пероральные противодиабетические средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови в первые месяцы лечения ингибитором АПФ.
Расовая принадлежность. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл может быть менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы, чем у другой, возможно, ввиду большей распространенности низкого уровня ренина у таких пациентов.
Хирургия/общая анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызывать артериальную гипотензию при проведении анестезии, особенно если анестетик обладает гипотензивным потенциалом.
Таким образом, рекомендуют, чтобы лечение ингибиторами АПФ пролонгированного действия, такими как периндоприл, было прекращено по возможности за день до хирургического вмешательства.
Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия. Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью при лечении пациентов со стенозом аортального клапана.
Печеночная недостаточность. Лечение ингибитором АПФ иногда сопровождалось возникновением синдрома, который начинался как холеостатическая желтуха с прогрессированием до молниеносного некроза печени и (иногда) с летальным исходом. Механизм такого синдрома не установлен. При возникновении желтухи или значительном повышении активности ферментов печени необходимо прекратить применение ингибиторов АПФ и провести медицинское наблюдение и лечение.
Гиперкалиемия. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечали повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием, или других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в плазме крови (например гепарин). Применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или солевых заменителей, содержащих калий, в частности у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению концентрации калия в плазме крови. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезной, иногда летальной аритмии. При необходимости проведения такого параллельного лечения следует регулярно определять уровень калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Связанные с индапамидом
Водный и электролитный баланс
Концентрация натрия. Концентрацию натрия в плазме крови необходимо определять перед началом лечения и через равные интервалы во время лечения. Все диуретики могут вызывать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Поскольку снижение концентрации натрия в плазме крови сначала может быть бессимптомным, необходим регулярный мониторинг. У лиц пожилого возраста и больных циррозом печени определение концентрации натрия в плазме крови следует проводить чаще (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Концентрация калия. Основным риском при лечении тиазидами и тиазидными диуретиками является снижение концентрации калия. У пациентов, которые плохо питаются и/или принимают одновременно несколько препаратов, у лиц пожилого возраста, у больных циррозом печени и с асцитом, ИБС и сердечной недостаточностью необходимо предупреждать развитие гипокалиемии (<3,4 ммоль/л).
У таких пациентов гипокалиемия повышает кардиотоксичность препаратов дигиталиса и риск возникновения аритмий.
Пациенты с врожденным или ятрогенным удлинением интервала Q–T также относятся к группе риска. Гипокалиемия (а также брадикардия), таким образом, является фактором, способствующим развитию опасных аритмий, в частности полиморфной желудочковой тахикардии типа пируэт, иногда с летальным исходом.
Во всех случаях у таких больных необходимо чаще контролировать уровень калия в плазме крови. Первое определение концентрации калия в плазме крови необходимо провести на протяжении первой недели после начала лечения. При выявлении низких уровней калия следует провести коррекцию дозирования.
Концентрация кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать незначительное транзиторное повышение концентрации кальция в плазме крови. Устойчивая гиперкальциемия может быть обусловлена гиперпаратиреозом. Поэтому лечение диуретиком следует прекратить до контроля функции паращитовидной железы.
Глюкоза в крови. У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, в частности при гипокалиемии.
Мочевая кислота. У пациентов с гиперурикемией может наблюдаться тенденция к возникновению приступов подагры.
Функция почек и диуретики. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики более эффективны при нормальной функции почек или при незначительном ее нарушении (уровень креатинина в плазме крови взрослых <25 мг/л или 220 мкмоль/л).
У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови следует корректировать с учетом возраста, массы тела и пола, согласно формуле Кокрофта:
клиренс креатинина = (140 — возраст) · масса тела/0,814 · уровень креатинина в плазме крови,
где: возраст выражен в годах, масса тела — в килограммах, уровень креатинина в плазме крови — в мкмоль/л.
Эта формула подходит для мужчин пожилого возраста и должна быть адаптирована для женщин путем умножения результата на 0,85.
Гиповолемия, которая возникает в начале лечения из-за потери воды и натрия вследствие применения диуретика, может вызывать снижение клубочковой фильтрации. Это может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в плазме крови. У людей с нормальной функцией почек такая транзиторная функциональная почечная недостаточность исчезает без любых последствий, но при уже существующей почечной недостаточности она может ухудшить состояние пациента.
Спортсмены. Спортсменам следует учитывать, что препарат содержит активное вещество (индапамид), которое может давать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.
Вспомогательные вещества. Из-за входящей в состав препарата лактозы данное лекарственное средство не следует назначать пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы и/или галактозы.
Период беременности и кормления грудью
Беременность. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности или женщинам, планирующим беременность.
Специальные предостережения, связанные с периндоприлом
Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в I триместр беременности нет; однако нельзя исключать небольшое повышение этого риска. В случаях, когда продолжение лечения гипотензивными лекарственными средствами считается обязательным, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если в период лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных.
Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности оказывает токсическое воздействие на эмбрион (нарушение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и на организм новорожденного ребенка (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Если же прием ингибиторов АПФ отмечали во II и III триместр беременности, рекомендуется ультразвуковое обследование функции почек и строения черепа новорожденного.
За новорожденными, матери которых в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.
Специальные предостережения, связанные с индапамидом
Следствием длительного применения тиазидных диуретиков в III триместр беременности может быть снижение ОЦК беременной и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, в редких случаях наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения у новорожденного.
Период кормления грудью. Препарат противопоказан в период кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или отмены препарата, учитывая важность терапии для матери.
Специальные предостережения, связанные с периндоприлом
Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендуется в связи с отсутствием данных по применению у этой категории пациентов. Следует отдать предпочтение альтернативному лечению с доказанным профилем безопасности, особенно в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца.
Специальные предостережения, связанные с индапамидом
Индапамид проникает в грудное молоко. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых в период кормления грудью вызывает подавление лактации. Также могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов, гипокалиемия и ядерная желтуха.
Дети. Препарат не рекомендуют применять для лечения детей ввиду недостаточного количества данных относительно безопасности и эффективности для этой группы пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Общие для периндоприла, индапамида и Ко-Пренесы. Ни оба активных вещества, ни комбинация не влияют на внимательность, но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные с низким АД, особенно в начале лечения или при комбинации с другими антигипертензивными препаратами. В результате способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами может снизиться.

общие для периндоприла и индапамида
Одновременное применение не рекомендуется
При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ отмечали обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и возникали признаки токсичности. Одновременное применение тиазидных диуретиков может дополнительно повышать риск литиевой токсичности при приеме ингибиторов АПФ. Применение периндоприла с литием не рекомендуют, но если комбинированная терапия необходима, должен проводиться тщательный контроль уровня лития в плазме крови.
Одновременное применение, требующее особой осторожности
Баклофен: усиление антигипертензивного действия. Необходимо проводить мониторинг АД и функции почек, при необходимости следует корректировать дозу.
НПВП. Прием НПВП (в частности ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительной дозе, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП) может вызвать снижение антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Кроме того, НПВП и ингибиторы АПФ дополнительно повышают уровень калия в плазме крови, что может привести к ухудшению функции почек, включая возможность развития ОПН, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Комбинацию следует принимать с осторожностью, особенно это касается пациентов пожилого возраста. Пациентам следует употреблять адекватное количество жидкости и необходимо рассмотреть вопрос относительно мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии, а также периодического контроля в дальнейшем.
Одновременное применение, требующее наблюдения
Имипраминоподобные антидепрессанты (трициклические антидепрессанты), нейролептики: усиление гипотензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии (дополнительный эффект).
Кортикостероиды, тетракозактид: уменьшение гипотензивного действия (задержка соли и воды под влиянием кортикостероидов).
Другие антигипертензивные средства: применение других антигипертензивных лекарственных средств с комбинацией периндоприл/индапамид может привести к дополнительному снижению АД.
Связанные с периндоприлом
Лекарственные средства, которые могут привести к гиперкалиемии. Некоторые препараты или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, такие как алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарин, иммуносупрессивные средства, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Комбинация этих препаратов повышает риск возникновения гиперкалиемии.
Противопоказанные комбинации
Алискирен. Одновременное применение периндоприла и алискирена у пациентов с сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек противопоказано из-за повышенного риска возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение не рекомендуется
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен — один или в комбинации), калиевые добавки или солевые заменители, содержащие калий. Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызванную диуретиками. Калийсберегающие диуретики, например спиронолактон, триамтерен или амилорид, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием могут привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови (возможно летального). Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, с частым мониторингом калиемии и проведением ЭКГ в случаях, когда одновременный прием показан в связи с наличием подтвержденной гипокалиемии.
Алискирен. Одновременное применение периндоприла и алискирена у пациентов других групп, кроме больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сопутствующая терапия ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина. В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением рецепторов одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороками, гиперкалиемией и ухудшением функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Применение двойной блокады (то есть комбинации ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) возможно только в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД.
Эстрамустин. Существует риск повышения частоты возникновения таких побочных реакций, как ангионевротический отек (ангионевротический отек).
Одновременное применение, которое требует особого наблюдения
Противодиабетические препараты (инсулин, сульфонамиды). Также есть сообщения о каптоприле и эналаприле. Применение ингибиторов АПФ может увеличить выраженность гипогликемического эффекта у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или гипогликемические сульфаниламиды. Гипогликемические эпизоды очень редкие (улучшение переносимости глюкозы с последующим снижением потребности инсулина).
Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). Одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах 12,5–50 мг/сут с ингибиторами АПФ в низких дозах:

• при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по классификации хронической сердечной недостаточности NYHA и фракцией выброса <40%, которые ранее применяли ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, существует риск возникновения гиперкалиемии, потенциально летальной, особенно в случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации;
• перед назначением данной комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности;
• рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Одновременное применение, которое требует наблюдения
Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессанты, системные кортикостероиды (системное применение) или прокаинамид: сопутствующее введение этих препаратов и ингибиторов АПФ может привести к повышению риска возникновения лейкопении.
Анестетики: ингибиторы АПФ могут усилить гипотензивные эффекты определенных анестетиков.
Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики): предварительное применение высоких доз диуретиков может привести к уменьшению объема жидкости и риску артериальной гипотензии после начала терапии периндоприлом.
Золото: при одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко могут возникнуть реакции, подобные тем, которые возникают при применении нитратов (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).
Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин). При одновременном применении с ингибитором АПФ повышается риск возникновения ангиоэдемы из-за снижения активности дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV) глиптином.
Связанные с индапамидом
Одновременное применение, которое требует особого наблюдения
Препараты, вызывающие желудочковую тахикардию типа пируэт: из-за риска гипокалиемии индапамид следует применять с осторожностью при одновременном приеме лекарственных средств, вызывающих желудочковую тахикардию типа пируэт, таких как антиаритмические средства класса Ia (хинидин, гидрохинин, дизопирамид), антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид, бретилиум), некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульприд, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид), другие вещества, такие как бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин IV, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин IV, метадон, астемизол, терфенадин. Необходимо предупреждать возникновение низкого уровня калия и при необходимости корректировать его: осуществлять мониторинг Q–T-интервала.
Препараты, снижающие калий, амфотерицин B (введение), системные глюкокортикоиды и минералокортикоиды (системное введение), тетракозактид, стимулирующие слабительные средства: повышается риск развития гипокалиемии (аддитивное действие). Следует контролировать уровень калия в плазме крови и, в случае необходимости, корректировать его; особая осторожность требуется при применении гликозидов наперстянки. Не следует применять слабительные препараты, стимулирующие перистальтику.
Сердечные гликозиды: существует риск усиления токсического действия сердечных гликозидов. Необходимо проводить мониторинг калия в плазме крови и ЭКГ-контроль, а также, в случае необходимости, пересмотреть терапию.
Одновременное применение, которое требует наблюдения
Метформин: при функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретиков, особенно петлевых, повышается риск возникновения молочнокислого ацидоза вследствие применения метформина. Не следует применять метформин при уровне креатинина в плазме крови >15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.
Йодосодержащие контрастные препараты: при дегидратации, связанной с применением диуретиков при применении йодосодержащих контрастных препаратов, особенно в высоких дозах, повышается риск развития ОПН. Необходимо восстановить водный баланс до назначения йодосодержащих контрастных препаратов.
Соли кальция: риск развития гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.
Циклоспорин: риск повышения концентрации креатинина в плазме крови без каких-либо изменений уровней циклоспорина в кровообращении, даже при отсутствии уменьшения объема жидкости/соли.

возможно возникновение следующих симптомов: артериальная гипотензия, тошнота, рвота, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, олигурия вплоть до анурии (вследствие гиповолемии). Нарушение водно-электролитного баланса (низкие уровни натрия, низкие уровни калия), гипервентиляция, тахикардия (пальпитация).
Лечение. Первой помощью является быстрое выведение препарата из организма путем промывания желудка и/или приема активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса в медицинском учреждении. При развитии артериальной гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение с низким изголовьем. Рекомендуемое лечение следует проводить введением 0,9% р-ра натрия хлорида или применять любой другой метод волемического увеличения. Также может быть принято решение об инфузионной терапии ангиотензином II и/или введения катехоламинов, если это возможно. Периндоприл можно удалить из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Необходимо установить постоянный мониторинг по основным показателям жизнедеятельности, концентрации электролитов и уровня креатинина в сыворотке крови.

в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги при температуре не выше 30 °С.