МЕПЕНАМ

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

пор. д/п ин. р-ра 1 г фл., № 1

Меропенем 1 г

№  UA/10759/01/01 от 24.06.2015 до 24.06.2020 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Мепенам оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающими пенициллин (РВР).

Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрация меропенема превышала минимальные ингибирующие концентрации (MIC) (Т>М1С), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. Существуют данные, что на доклиническом этапе меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих MIC для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% от интервала дозирования. Это целевое значение не установлено клинически.

Бактериальная резистентность к меропенаму может возникнуть в результате снижения проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции поринов), снижения сродства к целевым РВР, повышения экспрессии компонентов эффлюксного насоса и продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

Зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, относящимися к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Тем не менее бактерии могут проявлять резистентность к более чем одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда вовлеченный в действие механизм включает непроницаемость мембраны клеток или наличие эффлюксного(-ых) насоса(-ов). Предельные значения MIC, которые определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), приведены ниже.

Таблица 1

Микроорганизм Чувствительный (S), мг/л Резистентный (R), мг/л
Enterobacteriaceae ≤2 >8
Pseudomonas ≤2 >8
Acinetobacter ≤2 >8
Streptococcus, группы А, В, C, G ≤2 >2
Streptococcus pneumoniae1 ≤2 >2
Другие стрептококки 2 2
Enterococcus
Staphylococcus2 Примечание 3 Примечание 3
Haemophilus influenzae1 и Моraxella catarrhalis ≤2 >2
Neisseria meningitidis2,4 ≤0,25 >0,25
Грамположительные анаэробы ≤2 >8
Грамотрицательные анаэробы ≤2 >8
Граничные значения, не связанные с видами микроорганизмов5 ≤2 >8

1Граничные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг/л.

2Штаммы микроорганизмов со значениями MIC, выше предельных значений S/I, являются очень редкими или о них в настоящее время не сообщалось. Анализы касательно идентификации и противомикробной чувствительности по отношению к любому такому изоляту необходимо повторить и, если результат подтверждается, изолят направляется в референсную лабораторию. До того времени, пока есть данные о клиническом ответе для верифицированных изолятов с MIC, которые выше текущих предельных значений резистентности, изоляты должны регистрироваться как устойчивые.

3Чувствительность стафилококков к меропенему прогнозируется, исходя из данных чувствительности к метициллину.

4Граничные значения меропенема для Neisseria meningitidis относятся только к менингиту.

5Граничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, определены в основном исходя из данных ФК/ФД и не зависят от распределения MIC отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках.

«—» Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Ниже перечисляются патогенные микроорганизмы на основе клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis6, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)7, Staphylococcus species (метициллинчувствительный), в том числе Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа В); группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа A).

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium6,8.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

По своей природе резистентны следующие микроорганизмы:

грамотрицательные аэробы — Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species;

другие микроорганизмы — Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

6Виды, которые проявили естественную промежуточную чувствительность.

7Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к меропенему.

8Показатель резистентности >50% в одной или нескольких странах ЕС.

Фармакокинетика. У здоровых добровольцев средний Т½ из плазмы крови составляет около 1 ч; средний объем распределения составляет около 0,25 л/кг (11–27 л), средний клиренс составляет 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500; 1000 и 2000 мг в виде инфузии в течение 30 мин средние значения Сmax соответственно составляют около 23; 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC составляют 39,3; 62,3 и 153 мкг·ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 мин значения Сmax достигают 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 ч пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенема не выявлено.

Существуют данные, что при введении меропенема в дозе 1000 мг каждые 8 ч пациентам после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций зафиксированы значения Сmax и Т½, которые соответствуют показателям здоровых людей, но больший объем распределения (27 л).

Распределение. Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляет около 2% и не зависит от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 мин или меньше) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидно после 30-минутной инфузии. Меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, СМЖ, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм. Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы (ДГП)-1 человека по сравнению с имипенемом, и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-1 нет.

Выведение. Меропенем в первую очередь выделяется в неизмененном виде почками; около 70% (50–75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 ч. Еще 28% выводится в виде микробиологически неактивного метаболита. Выведение с калом составляет около 2% дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек приводит к появлению высоких показателей AUC в плазме крови и к более длительному Т½ меропенема. Характерно увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33–74 мл/мин), в 5 раз — у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4–23 мл/мин) и в 10 раз — у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК <2 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно выше у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа, примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность. Существуют данные об отсутствии влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.

Дети. Существуют данные касательно фармакокинетики у детей (в том числе младенцев) с инфекцией: при применении препарата в дозах 10; 20 и 40 мг/кг значения Сmax приближаются к таковым, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500; 1000 и 2000 мг соответственно. Средние значения клиренса меропенема составляют 5,8 мл/мин/кг (6–12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2–5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6–23 мес) и 4,3 мл/мин/кг (2–5 мес). Около 60% дозы выводится с мочой в течение 12 ч в виде меропенема и еще 12% — в виде метаболита. Концентрации меропенема в СМЖ у детей с менингитом составляют около 20% одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.

Пациенты пожилого возраста. Данные фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65–80 лет) свидетельствуют о снижении клиренса плазмы крови, что коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также о незначительном снижении непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

ПОКАЗАНИЯ

Мепенам показан для лечения таких инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 мес:

  • пневмония, в том числе негоспитальная и госпитальная;
  • бронхолегочные инфекции при муковисцидозе;
  • осложненные инфекции мочевыводящих путей;
  • осложненные интраабдоминальные инфекции;
  • инфекции во время родов и послеродовые инфекции;
  • осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
  • острый бактериальный менингит.

Мепенам можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.

ПРИМЕНЕНИЕ

перед началом терапии необходимо исключить наличие у пациента повышенной чувствительности к Мепенаму, сделав кожную пробу.

Приведенные ниже таблицы содержат общие рекомендации относительно дозирования лекарственного средства.

Доза меропенема и продолжительность лечения зависят от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Меропенем при применении в дозе до 2 г 3 раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг и в дозе до 40 мг/кг 3 раза в сутки у детей может особенно подходить для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp.

Таблица 2. Рекомендованные дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг

Инфекция Одноразовая доза для введения каждые 8 ч
Пневмония, в том числе негоспитальная и госпитальная 500 мг или 1 г
Бронхолегочные инфекции при муковисцидозе 2 г
Осложненные инфекции мочевыводящих путей 500 мг или 1 г
Осложненные интраабдоминальные инфекции 500 мг или 1 г
Инфекции во время родов и послеродовые инфекции 500 мг или 1 г
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей 500 мг или 1 г
Острый бактериальный менингит 2 г
Лечение пациентов с фебрильной нейтропенией 1 г

Мепенам обычно следует применять в виде в/в инфузии продолжительностью 15–30 мин.

Кроме того, дозы препарата до 1 г включительно можно вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение приблизительно 5 мин. Данные по безопасности, подтверждающие введение взрослым препарата в дозе 2 г в виде в/в болюсной инъекции, ограничены.

Нарушение функции почек

Таблица 3. Рекомендованные дозы препарата для взрослых и детей с массой тела более 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов <51 мл/мин

Клиренс креатинина, мл/мин Одноразовая доза (см. табл. 1) Частота
26–50 Полная одноразовая доза Каждые 12 ч
10–25 ½ одноразовой дозы Каждые 12 ч
<10 ½ одноразовой дозы Каждые 24 ч

Данные, подтверждающие применение указанных в табл. 3 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу препарата следует вводить после завершения процедуры гемодиализа. Рекомендаций касательно установленной дозы препарата для пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, нет.

Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется.

Дозирование для пациентов пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Таблица 4. Рекомендованные дозы препарата для детей в возрасте от 3 мес до 11 лет и с массой тела до 50 кг

Инфекция Одноразовая доза для введения каждые 8 ч, мг/кг массы тела
Пневмония, в том числе негоспитальная и госпитальная пневмония 10 или 20
Бронхолегочные инфекции при муковисцидозе 40
Осложненные инфекции мочевыводящих путей 10 или 20
Осложненные интраабдоминальные инфекции 10 или 20
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей 10 или 20
Острый бактериальный менингит 40
Лечение пациентов с фебрильной нейтропенией 20

Опыта применения препарата у детей с нарушением функции почек нет.

Мепенам обычно следует применять в виде в/в инфузии продолжительностью 15–30 мин. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг массы тела могут быть введены в виде в/в болюсной инъекции в течение приблизительно 5 мин. Данные по безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг/кг массы тела в виде в/в болюсной инъекции, ограничены.

Дети с массой тела более 50 кг. Следует применять дозу, как для взрослых пациентов.

Проведение в/в болюсной инъекции. Р-р для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства Мепенам в воде для инъекций до получения концентрации 50 мг/мл (20 мл на 1 г меропенама).

Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра для болюсной инъекции сохранялась в течение 3 ч при комнатной температуре (15–25 °С). Но с микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство сразу же не использовалось, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Проведение в/в инфузии. Р-р для инфузии следует готовить путем растворения лекарственного средства Мепенам в 0,9% р-ре натрия хлорида для инфузий или в 5% р-ре глюкозы (декстрозы) для инфузий до получения концентрации 1–20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра для инфузии с использованием 0,9% р-ра натрия хлорида сохраняется в течение 6 ч при комнатной температуре (15–25 °С) или в течение 24 ч при температуре 2–8 °С. Приготовленный р-р, если он был охлажден, следует использовать в течение 2 ч после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу же не использовалось, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Приготовленный с 5% р-ром глюкозы (декстрозы) р-р Мепенама следует использовать немедленно, то есть в течение 1 ч после приготовления.

Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

При приготовлении р-ра и во время его применения следует использовать стандартные асептические методы работы.

Р-р следует встряхнуть перед использованием.

Рекомендуется использовать свежеприготовленные р-ры.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к препарату; детский возраст <3 мес; дети с нарушениями функции печени и почек.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Таблица 5

Класс системы органов Побочная реакция
Инфекции и инвазии Оральный и вагинальный кандидоз
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитемия, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия
Расстройства со стороны иммунной системы Ангионевротический отек, анафилактическая реакция
Расстройства со стороны нервной системы Головная боль, парестезии, судороги
Расстройства со стороны ЖКТ Диарея, рвота, тошнота, боль в животе; колит, ассоциированный с применением антибиотиков
Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение уровней трансаминаз, повышение уровней ЩФ, ЛДГ, билирубина в крови
Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани Сыпь, зуд, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема
Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови
Общие нарушения и состояния в месте введения препарата Воспаление, боль, тромбофлебит, боль в месте инъекции

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

при выборе меропенема как средства лечения следует учитывать целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата относительно бактерий, устойчивых к карбапенемам. Зарегистрированы, как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, серьезные, а иногда летальные реакции повышенной чувствительности.

Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций повышенной чувствительности к бета-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и провести соответствующие меры.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого до представляющего угрозу для жизни. Поэтому важно принять во внимание возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника.

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о приступах. В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательно контролировать печеночные функции.

Применение препарата у пациентов с заболеваниями печени: во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать печеночные функции. Коррекции дозы препарата не требуется.

Лечение меропенемом может вызвать развитие положительного прямого или непрямого теста Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуется.

Мепенам содержит около 4,0 мЭкв натрия на 1 г дозы препарата, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности и кормления грудью. Количество данных о применении меропенема у беременных ограничено.

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии прямых или опосредованных эффектов репродуктивной токсичности. В качестве меры предупреждения желательно избегать применения меропенема в период беременности.

Неизвестно, проникает ли меропенем в грудное молоко человека. Меропенем определяется в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение относительно прекращения грудного вскармливания или лечения меропенемом.

Дети. Препарат применять у детей с 3-месячного возраста.

Опыт применения у детей с нейтропенией или первичным/вторичным иммунодефицитом отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились, но следует учитывать возможные побочные реакции со стороны нервной системы.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

пробенецид конкурирует с меропенемом относительно активного канальцевого выведения и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению Т½ и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует соблюдать осторожность в случае одновременного применения пробенецида с меропенемом.

Потенциальное влияние меропенема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что можно не ожидать взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма.

При одновременном применении с карбапенемами зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, в результате чего снижение уровней вальпроевой кислоты примерно за 2 дня составило 60–100%. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов считается таким, что не поддается коррекции, поэтому следует избегать такого взаимодействия.

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить выраженность его антикоагулянтного эффекта. Зарегистрировано много сообщений о повышении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарина, у пациентов, которые одновременно получают антибактериальные препараты. Риск может изменяться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента. Таким образом, вклад антибактериальных препаратов в повышение уровней МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровней МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек в случае, если доза препарата не корректируется. Если после передозировки возникают нежелательные реакции, они согласуются с профилем указанных побочных реакций и, как правило, являются легкими по тяжести проявлений и проходят после отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выделение препарата почками. Гемодиализ выводит меропенем и его метаболиты из организма.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Дата добавления: 07.09.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой