МЕПЕНАМ (MEPENAM)

фармакодинамика. Мепенам оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающими пенициллин (РВР).

Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрация меропенема превышала минимальные ингибирующие концентрации (MIC) (Т>М1С), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. Существуют данные, что на доклиническом этапе меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих MIC для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% от интервала дозирования. Это целевое значение не установлено клинически.

Бактериальная резистентность к меропенаму может возникнуть в результате снижения проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции поринов), снижения сродства к целевым РВР, повышения экспрессии компонентов эффлюксного насоса и продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

Зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, относящимися к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Тем не менее бактерии могут проявлять резистентность к более чем одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда вовлеченный в действие механизм включает непроницаемость мембраны клеток или наличие эффлюксного(-ых) насоса(-ов). Предельные значения MIC, которые определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), приведены ниже.

Таблица 1

¹Граничные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг/л.

²Штаммы микроорганизмов со значениями MIC, выше предельных значений S/I, являются очень редкими или о них в настоящее время не сообщалось. Анализы касательно идентификации и противомикробной чувствительности по отношению к любому такому изоляту необходимо повторить и, если результат подтверждается, изолят направляется в референсную лабораторию. До того времени, пока есть данные о клиническом ответе для верифицированных изолятов с MIC, которые выше текущих предельных значений резистентности, изоляты должны регистрироваться как устойчивые.

³Чувствительность стафилококков к меропенему прогнозируется, исходя из данных чувствительности к метициллину.

⁴Граничные значения меропенема для Neisseria meningitidis относятся только к менингиту.

⁵Граничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, определены в основном исходя из данных ФК/ФД и не зависят от распределения MIC отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках.

«—» Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Ниже перечисляются патогенные микроорганизмы на основе клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis⁶, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)⁷, Staphylococcus species (метициллинчувствительный), в том числе Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа В); группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа A).

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium^6,8.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

По своей природе резистентны следующие микроорганизмы:

грамотрицательные аэробы — Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species;

другие микроорганизмы — Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

⁶Виды, которые проявили естественную промежуточную чувствительность.

⁷Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к меропенему.

⁸Показатель резистентности >50% в одной или нескольких странах ЕС.

Фармакокинетика. У здоровых добровольцев средний Т_½ из плазмы крови составляет около 1 ч; средний объем распределения составляет около 0,25 л/кг (11–27 л), средний клиренс составляет 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500; 1000 и 2000 мг в виде инфузии в течение 30 мин средние значения С_max соответственно составляют около 23; 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC составляют 39,3; 62,3 и 153 мкг·ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 мин значения С_max достигают 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 ч пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенема не выявлено.

Существуют данные, что при введении меропенема в дозе 1000 мг каждые 8 ч пациентам после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций зафиксированы значения С_max и Т_½, которые соответствуют показателям здоровых людей, но больший объем распределения (27 л).

Распределение. Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляет около 2% и не зависит от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 мин или меньше) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидно после 30-минутной инфузии. Меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, СМЖ, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм. Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы (ДГП)-1 человека по сравнению с имипенемом, и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-1 нет.

Выведение. Меропенем в первую очередь выделяется в неизмененном виде почками; около 70% (50–75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 ч. Еще 28% выводится в виде микробиологически неактивного метаболита. Выведение с калом составляет около 2% дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек приводит к появлению высоких показателей AUC в плазме крови и к более длительному Т_½ меропенема. Характерно увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33–74 мл/мин), в 5 раз — у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4–23 мл/мин) и в 10 раз — у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК <2 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно выше у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа, примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность. Существуют данные об отсутствии влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.

Дети. Существуют данные касательно фармакокинетики у детей (в том числе младенцев) с инфекцией: при применении препарата в дозах 10; 20 и 40 мг/кг значения С_max приближаются к таковым, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500; 1000 и 2000 мг соответственно. Средние значения клиренса меропенема составляют 5,8 мл/мин/кг (6–12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2–5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6–23 мес) и 4,3 мл/мин/кг (2–5 мес). Около 60% дозы выводится с мочой в течение 12 ч в виде меропенема и еще 12% — в виде метаболита. Концентрации меропенема в СМЖ у детей с менингитом составляют около 20% одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.

Пациенты пожилого возраста. Данные фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65–80 лет) свидетельствуют о снижении клиренса плазмы крови, что коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также о незначительном снижении непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Мепенам показан для лечения таких инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 мес:

• пневмония, в том числе негоспитальная и госпитальная;
• бронхолегочные инфекции при муковисцидозе;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей;
• осложненные интраабдоминальные инфекции;
• инфекции во время родов и послеродовые инфекции;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• острый бактериальный менингит.

Мепенам можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.

перед началом терапии необходимо исключить наличие у пациента повышенной чувствительности к Мепенаму, сделав кожную пробу.

Приведенные ниже таблицы содержат общие рекомендации относительно дозирования лекарственного средства.

Доза меропенема и продолжительность лечения зависят от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Меропенем при применении в дозе до 2 г 3 раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг и в дозе до 40 мг/кг 3 раза в сутки у детей может особенно подходить для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp.

Таблица 2. Рекомендованные дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг

Мепенам обычно следует применять в виде в/в инфузии продолжительностью 15–30 мин.

Кроме того, дозы препарата до 1 г включительно можно вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение приблизительно 5 мин. Данные по безопасности, подтверждающие введение взрослым препарата в дозе 2 г в виде в/в болюсной инъекции, ограничены.

Нарушение функции почек

Таблица 3. Рекомендованные дозы препарата для взрослых и детей с массой тела более 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов <51 мл/мин

Данные, подтверждающие применение указанных в табл. 3 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу препарата следует вводить после завершения процедуры гемодиализа. Рекомендаций касательно установленной дозы препарата для пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, нет.

Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется.

Дозирование для пациентов пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Таблица 4. Рекомендованные дозы препарата для детей в возрасте от 3 мес до 11 лет и с массой тела до 50 кг

Опыта применения препарата у детей с нарушением функции почек нет.

Мепенам обычно следует применять в виде в/в инфузии продолжительностью 15–30 мин. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг массы тела могут быть введены в виде в/в болюсной инъекции в течение приблизительно 5 мин. Данные по безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг/кг массы тела в виде в/в болюсной инъекции, ограничены.

Дети с массой тела более 50 кг. Следует применять дозу, как для взрослых пациентов.

Проведение в/в болюсной инъекции. Р-р для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства Мепенам в воде для инъекций до получения концентрации 50 мг/мл (20 мл на 1 г меропенама).

Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра для болюсной инъекции сохранялась в течение 3 ч при комнатной температуре (15–25 °С). Но с микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство сразу же не использовалось, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Проведение в/в инфузии. Р-р для инфузии следует готовить путем растворения лекарственного средства Мепенам в 0,9% р-ре натрия хлорида для инфузий или в 5% р-ре глюкозы (декстрозы) для инфузий до получения концентрации 1–20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра для инфузии с использованием 0,9% р-ра натрия хлорида сохраняется в течение 6 ч при комнатной температуре (15–25 °С) или в течение 24 ч при температуре 2–8 °С. Приготовленный р-р, если он был охлажден, следует использовать в течение 2 ч после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу же не использовалось, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Приготовленный с 5% р-ром глюкозы (декстрозы) р-р Мепенама следует использовать немедленно, то есть в течение 1 ч после приготовления.

Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

При приготовлении р-ра и во время его применения следует использовать стандартные асептические методы работы.

Р-р следует встряхнуть перед использованием.

Рекомендуется использовать свежеприготовленные р-ры.

повышенная чувствительность к действующему веществу и/или любому из вспомогательных веществ препарата, и/или любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов.

Тяжелая повышенная чувствительность (например анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому другому типу бета-лактамного антибактериального средства (например пенициллинам или цефалоспоринам).

Таблица 5

при выборе меропенема как средства лечения следует учитывать целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата относительно бактерий, устойчивых к карбапенемам. Зарегистрированы, как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, серьезные, а иногда летальные реакции повышенной чувствительности.

Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций повышенной чувствительности к бета-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и провести соответствующие меры.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого до представляющего угрозу для жизни. Поэтому важно принять во внимание возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника.

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о приступах. В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательно контролировать печеночные функции.

Применение препарата у пациентов с заболеваниями печени: во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать печеночные функции. Коррекции дозы препарата не требуется.

Лечение меропенемом может вызвать развитие положительного прямого или непрямого теста Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуется.

Мепенам содержит около 4,0 мЭкв натрия на 1 г дозы препарата, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности и кормления грудью. Количество данных о применении меропенема у беременных ограничено.

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии прямых или опосредованных эффектов репродуктивной токсичности. В качестве меры предупреждения желательно избегать применения меропенема в период беременности.

Неизвестно, проникает ли меропенем в грудное молоко человека. Меропенем определяется в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение относительно прекращения грудного вскармливания или лечения меропенемом.

Дети. Препарат применять у детей с 3-месячного возраста.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились, но следует учитывать возможные побочные реакции со стороны нервной системы.

пробенецид конкурирует с меропенемом относительно активного канальцевого выведения и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению Т_½ и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует соблюдать осторожность в случае одновременного применения пробенецида с меропенемом.

Потенциальное влияние меропенема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что можно не ожидать взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма.

При одновременном применении с карбапенемами зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, в результате чего снижение уровней вальпроевой кислоты примерно за 2 дня составило 60–100%. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов считается таким, что не поддается коррекции, поэтому следует избегать такого взаимодействия.

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить выраженность его антикоагулянтного эффекта. Зарегистрировано много сообщений о повышении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарина, у пациентов, которые одновременно получают антибактериальные препараты. Риск может изменяться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента. Таким образом, вклад антибактериальных препаратов в повышение уровней МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровней МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек в случае, если доза препарата не корректируется. Если после передозировки возникают нежелательные реакции, они согласуются с профилем указанных побочных реакций и, как правило, являются легкими по тяжести проявлений и проходят после отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выделение препарата почками. Гемодиализ выводит меропенем и его метаболиты из организма.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.