АКСАСТРОЛ®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/плен. оболочкой 1 мг, № 28

Анастрозол 1 мг

№  UA/10542/01/01 от 29.12.2014 до 29.12.2019 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Анастрозол является мощным высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы. У женщин в постменопаузе эстрадиол вырабатывается преимущественно путем преобразования андростендиона в эстрон с помощью фермента ароматазы в периферических тканях. Эстрон далее превращается в эстрадиол.

Снижение уровня эстрадиола оказывает терапевтический эффект у женщин, больных раком молочной железы. У женщин в постменопаузе прием анастрозола в суточной дозе 1 мг приводит к снижению уровня эстрадиола на 80%.

Анастрозол не обладает прогестагенной и андрогенной активностью; в суточных дозах до 10 мг не влияет на секрецию кортизола и альдостерона, измеренную до и после стандартного теста на стимуляцию АКТГ. Таким образом, нет необходимости в заместительном введении кортикостероидов.

Клиническая эффективность и безопасность

Распространенный рак молочной железы

Терапия I линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы. В клинических исследованиях оценивали эффективность анастрозола в дозе 1 мг и тамоксифена (препарат I линии для лечения местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с положительными или неизвестными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузе) в дозе 20 мг при приеме 1 раз в сутки. Главным конечным результатом были время прогрессирования опухолей, частота объективного ответа опухоли и безопасность.

Оценка главных конечных показателей показала, что анастрозол имел статистически значимое преимущество над тамоксифеном по времени прогрессирования опухоли (медиана времени прогрессирования 11,1 и 5,6 мес для анастрозола и тамоксифена соответственно); частота объективного ответа опухоли была одинаковой для обоих препаратов.

Другое исследование показало, что частота объективного ответа опухоли и время прогрессирования опухоли для анастрозола и тамоксифена были подобны. Оценка вторичных конечных показателей подтвердила уровень главных конечных показателей эффективности. Достаточно низкий уровень летальности в группах лечения обоих исследований не позволил сделать выводы о различиях показателей общей выживаемости.

Терапия II линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы. Анастрозол в дозах 1 мг или 10 мг 1 раз в сутки и мегестрола ацетат в дозе 40 мг 4 раза в сутки изучали в двух контролируемых клинических исследованиях при участии женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном распространенного рака молочной железы или рака молочной железы на ранней стадии. Время прогрессирования и частота объективного ответа были основными показателями эффективности. Также определяли частоту случаев пролонгированного (>24 нед) стабильного заболевания, частоту прогрессирования и общую выживаемость. В обоих исследованиях значительных различий между группами лечения по любому из параметров эффективности не выявлено.

Минеральная плотность костей. В исследованиях III/IV фазы женщины в постменопаузе с ранним раком молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов, которым планировалось назначение анастрозола в дозе 1 мг/сут, были разделены на группы с низким, средним и высоким риском в соответствии с существующим у них риском возникновения остеопоротического перелома. Главным параметром эффективности был анализ плотности костной массы поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией. Все пациентки получали витамин D и кальций. Пациентки в группе с низким риском получали только анастрозол; пациентки в группе со средним риском получали анастрозол и ризедронат в дозе 35 мг 1 раз в неделю или анастрозол и плацебо; пациентки в группе с высоким риском получали анастрозол и ризедронат в дозе 35 мг 1 раз в неделю. Главным конечным показателем было изменение плотности костной массы поясничного отдела позвоночника через 12 мес по сравнению с исходным уровнем.

Обновленный анализ через 12 мес показал, что у пациенток со средним и высоким риском возникновения остеопоротического перелома не отмечено уменьшения плотности костной массы при лечении анастрозолом в дозе 1 мг/сут в комбинации с ризедронатом в дозе 35 мг 1 раз в неделю. Кроме того, снижение минеральной плотности костей, которое не было статистически значимым, зафиксировано в группе с низким риском при лечении только анастрозолом в дозе 1 мг/сут. Эти результаты были отражены в дополнительной переменной эффективности, изменении общей минеральной плотности костей бедра через 12 мес по сравнению с исходным уровнем.

Это исследование доказывает, что целесообразно рассматривать применение бисфосфонатов при возможной потере костной ткани у женщин в постменопаузе с раком молочной железы на ранних стадиях, которым планируется назначение анастрозола.

Фармакокинетика. Всасывание. Всасывание анастрозола быстрое, Cmax в плазме крови достигается в течение 2 ч после приема (натощак). Пища несколько замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не приводят к клинически значимому влиянию на равновесные концентрации в плазме крови при применении анастрозола 1 раз в сутки. Примерно 90–95% равновесной концентрации анастрозола в плазме крови достигается после 7 дней применения препарата, накопление является 3–4-кратным. Нет сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы.

Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.

Распределение. Только 40% анастрозола связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение. Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, менее 10% дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 72 ч после приема. Анастрозол выводится медленно, T½ составляет 40–50 ч. Метаболизм анастрозола осуществляется путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит в плазме крови, не подавляет ароматазу.

Нарушение функции почек или печени. Концентрация анастрозола в плазме крови добровольцев с циррозом печени была в пределах диапазона концентраций, выявленных у здоровых субъектов.

Концентрация анастрозола в плазме крови, которая отмечалась во время долгосрочных исследований эффективности у пациентов с нарушением функции почек, находилась в пределах диапазона концентраций анастрозола в плазме крови, наблюдавшихся у пациентов без нарушения функции почек. Применение анастрозола у пациентов с тяжелым нарушением функции почек требует осторожности.

ПОКАЗАНИЯ

лечение распространенного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузе.

ПРИМЕНЕНИЕ

препарат принимать перорально. Рекомендуемая доза для взрослых, включая женщин пожилого возраста, составляет 1 таблетку (1 мг) 1 раз в сутки.

При инвазивном раке молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузе рекомендуемая продолжительность адъювантной эндокринной терапии составляет 5 лет.

Почечная недостаточность. Пациенткам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. Применение препарата в этой группе пациенток требует осторожности.

Печеночная недостаточность. Пациенткам с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекции дозы не требуется. Применение препарата в этой группе пациенток требует осторожности.

Дети. Анастрозол не рекомендуется назначать детям из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

известная гиперчувствительность к анастрозолу или какому-либо компоненту препарата; период беременности и кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

в табл. 1 представлены побочные реакции, выявленные в ходе клинических и послерегистрационных исследований или полученные в виде спонтанных сообщений. Если не указано иного, категории частоты были рассчитаны на основе количества нежелательных явлений, наблюдавшихся в исследовании III фазы с участием женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы, получавших адъювантную терапию в течение 5 лет.

Приведенные ниже нежелательные реакции распределены по частоте и классами систем органов. Распределение по частоте проводилось по следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000). Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, приливы, тошнота, высыпания, артралгия, нарушение подвижности в суставах, артрит и астения.

Таблица 1 Побочные реакции по классам систем органов и частоте

Со стороны обмена веществ и питания Часто Анорексия, гиперхолестеринемия
Нечасто Гиперкальциемия (с повышением или без повышения уровня паратиреоидного гормона)
Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль
Часто Сонливость, запястный туннельный синдром*, расстройства чувствительности (включая парестезию, потерю вкуса и изменения вкусовых ощущений)
Со стороны сосудистой системы Очень часто Приливы
Со стороны пищеварительной системы Очень часто Тошнота
Часто Диарея, рвота
Со стороны гепатобилиарной системы Часто Повышение уровней ЩФ, АлАТ, АсАТ
Нечасто Повышение уровня γ-глутамилтрансферазы и билирубина, гепатит
Со стороны кожи и подкожной ткани Очень часто Высыпания
Часто Истончение волос (алопеция), аллергические реакции
Нечасто Крапивница
Редко Эритема полиморфная, анафилактоидные реакции, кожный васкулит (включая определенное количество сообщений о случаях пурпуры Шенлейна — Геноха)**
Очень редко Синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отек
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Артралгия/нарушение подвижности в суставах, артрит, остеопороз
Часто Боль в костях, миалгия
Нечасто Синдром «щелкающего пальца»
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы Часто Сухость влагалища, вагинальное кровотечение***
Системные нарушения и осложнений в месте введения Очень часто Астения

*Частота возникновения запястного туннельного синдрома была больше у пациенток, получавших анастрозол в ходе клинических исследований, по сравнению с пациентками, которые получали тамоксифен. Тем не менее большинство этих случаев возникало у пациенток с определенными факторами риска развития этого состояния.

**Поскольку в исследовании ATAC случаи кожного васкулита и пурпуры Шенлейна — Геноха не отмечены, частота этих явлений может считаться редкой (≥0,01%, <0,1%) на основе наихудшего значения точечной оценки.

***Вагинальные кровотечения возникали часто, в основном у пациенток с распространенным раком молочной железы во время первых нескольких недель после замены гормональной терапии для лечения анастрозолом. Если кровотечения продолжаются, следует провести дальнейшее обследование.

Во время исследования III фазы, проведенного с участием женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы, получавших лечение в течение 5 лет, ишемические явления со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались чаще у пациенток, принимавших анастрозол по сравнению с теми, кто получал тамоксифен, хотя различие не было статистически значимым. Отмечаемая разница была обусловлена преимущественно сообщениями о стенокардии и ассоциировалась с подгруппой пациенток, которые и раньше имели ИБС.

В табл. 2 представлена частота предварительно заданных нежелательных явлений в ходе исследования ATAC (период наблюдения с медианой 68 мес) независимо от причин их возникновения, выявленных у пациенток, получавших исследуемую терапию, и в течение периода до 14 дней после прекращения лечения.

Таблица 2. Предварительно заданные нежелательные явления в исследовании ATAC

Нежелательные явления Анастрозол, n (%)

(N=3092)

Тамоксифен, n (%)

(N=3094)

Приливы 1104 (35,7) 1264 (40,9)
Боль/подвижность в суставах 1100 (35,6) 911 (29,4)
Нарушения настроения 597 (19,3) 554 (17,9)
Слабость/астения 575 (18,6) 544 (17,6)
Тошнота и рвота 393 (12,7) 384 (12,4)
Переломы 315 (10,2) 209 (6,8)
Переломы позвоночника, бедра или запястья/перелом Коллиса 133 (4,3) 91 (2,9)
Переломы запястья/перелом Коллиса 67 (2,2) 50 (1,6)
Переломы позвоночника 43 (1,4) 22 (0,7)
Переломы бедра 28 (0,9) 26 (0,8)
Катаракта 182 (5,9) 213 (6,9)
Вагинальное кровотечение 167 (5,4) 317 (10,2)
ИБС 127 (4,1) 104 (3,4)
Стенокардия 71 (2,3) 51 (1,6)
Инфаркт миокарда 37 (1,2) 34 (1,1)
Заболевания коронарных артерий 25 (0,8) 23 (0,7)
Ишемия миокарда 22 (0,7) 14 (0,5)
Вагинальные выделения 109 (3,5) 408 (13,2)
Какие-либо явления венозной тромбоэмболии 87 (2,8) 140 (4,5)
Тромбоэмболия глубоких вен, включая эмболию легочной артерии 48 (1,6) 74 (2,4)
Ишемические нарушения мозгового кровообращения 62 (2,0) 88 (2,8)
Рак эндометрия 4 (0,2) 13 (0,6)

В группах анастрозола и тамоксифена отмечено такое количество переломов: 22 на 1000 пациенто-лет и 15 на 1000 пациенто-лет соответственно (период наблюдения с медианой 68 мес). Частота переломов в группе анастрозола была подобна таковой у пациенток соответствующего возраста в постменопаузе. Частота случаев остеопороза составляла 10,5% у пациенток, которых лечили анастрозолом, и 7,3% у пациенток, которых лечили тамоксифеном.

Не установлено, отражает ли частота переломов и частота остеопороза, отмеченная в исследовании у пациенток, получавших анастрозол, протекторный эффект тамоксифена, специфический эффект анастрозола или оба эффекта.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

общие. Анастрозол не следует применять у женщин в пременопаузе. Наступление менопаузы должно быть подтверждено с помощью биохимического анализа, если гормональный статус пациенток невозможно установить с помощью клинических методов. Отсутствуют данные по одновременному применению анастрозола с аналогами РФ ЛГ.

У женщин с имеющейся ИБС в ходе исследования ATAC зафиксировано повышение частоты ишемических сердечно-сосудистых событий при применении анастрозола (у 17% больных, получавших анастрозол, и у 10% пациенток, принимавших тамоксифен). Необходимо взвесить риски и преимущества лечения анастрозолом пациенток с ИБС (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Влияние на минеральную плотность костей. Поскольку анастрозол снижает уровень циркулирующего эстрогена, это может привести к снижению минеральной плотности костей с возможным увеличением риска переломов.

У женщин, больных остеопорозом или с риском остеопороза, следует оценивать минеральную плотность костей с помощью денситометрии костей, например используя двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, в начале лечения и с регулярными интервалами после лечения. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. Применение специфических средств, например бисфосфонатов, может прекратить дальнейшую потерю минеральной плотности костей, вызванную анастрозолом у женщин в постменопаузе; следует оценить целесообразность такого применения.

Нарушения функции печени. Анастрозол не исследовали у пациенток с раком молочной железы и с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени. У пациенток с нарушением функции печени экспозиция анастрозола может быть увеличена; применение анастрозола у пациенток с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени требует осторожности. Лечение должно основываться на оценке соотношения пользы и риска для каждой отдельной пациентки.

Нарушения функции почек. Анастрозол не исследовали у пациенток с раком молочной железы и с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Экспозиция анастрозола не увеличивается у пациенток с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин); применение анастрозола у пациенток с тяжелым нарушением функции почек требует осторожности.

Дети. Анастрозол не показан для применения у детей, поскольку для этой группы пациентов безопасность и эффективность не установлены.

Гиперчувствительность к лактозе. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы нельзя назначать данный препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Данные о применении анастрозола у беременных отсутствуют. Анастрозол противопоказан в период беременности.

Данные о применении анастрозола в период кормления грудью отсутствуют, поэтому препарат противопоказан этой категории пациентов.

Фертильность. Влияние анастрозола на фертильность человека не изучено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Анастрозол не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако были получены сообщения о случаях астении и сонливости, связанных с приемом анастрозола; поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, если возникают такие симптомы.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

анастрозол in vitro подавляет ферменты CYP 1A2, CYP 2C8/9 и CYP 3A4. Клинические исследования с применением антипирина и варфарина продемонстрировали, что анастрозол в дозе 1 мг существенно не подавляет метаболизм антипирина и R- и S-варфарина. Такие данные свидетельствуют о том, что одновременное применение анастрозола с другими лекарственными средствами вряд ли приведет к клинически значимым взаимодействиям лекарственных средств, опосредованных ферментами CYP.

Ферменты, опосредующие метаболизм анастрозола, не были идентифицированы. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP, не влияет на плазматические концентрации анастрозола. Данные о влиянии мощных ингибиторов CYP отсутствуют.

Изучение базы данных по безопасности препарата, накопленной в ходе клинических исследований, не выявило сведений о клинически значимом лекарственном взаимодействии у пациенток, принимавших одновременно анастрозол и другие препараты, которые часто назначают. О клинически значимых взаимодействиях с бисфосфонатами не сообщалось.

Следует избегать одновременного применения тамоксифена без средств, содержащих эстрогены, с анастрозолом — это может ослабить его фармакологическое действие.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

клинический опыт случайной передозировки ограничен. В ходе исследований на животных анастрозол продемонстрировал низкую острую токсичность. Во время клинических исследований применяли анастрозол в различных дозах: до 60 мг однократно у здоровых мужчин-добровольцев и до 10 мг/сут у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы; эти дозы хорошо переносились. Одноразовая доза анастрозола, которая приводит к симптомам, угрожающим жизни, не установлена. Специфического антидота при передозировке не существует, лечение должно быть симптоматическим.

При лечении передозировки следует учитывать возможность приема другого препарата или нескольких препаратов. Если пациентка находится в сознании, можно вызвать рвоту. Диализ может быть полезен, поскольку анастрозол не обладает высокой степенью связывания с белками. Рекомендуется общее поддерживающее лечение, включая частый контроль показателей жизнедеятельности и тщательное наблюдение пациентки.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

не требует специальных условий хранения.

Дата добавления: 07.09.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой