ЕТСЕТ®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/о 10 мг блистер, № 28, № 84

Аторвастатин 10 мг

№  UA/9658/01/01 от 18.03.2014 до 18.03.2019 По рецепту B

табл. п/о 20 мг блистер, № 28, № 84

Аторвастатин 20 мг

№  UA/9658/01/02 от 18.03.2014 до 18.03.2019 По рецепту B

табл. п/о 40 мг блистер, № 28

Аторвастатин кальций 40 мг

№ UA/9658/01/03 от 25.06.2015 до 18.03.2019 По рецепту B

табл. п/о 80 мг блистер, № 28

Аторвастатин кальций 80 мг

№ UA/9658/01/04 от 25.06.2015 до 18.03.2019 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Етсет содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость преобразования ГМК-КоА в мевалонат, что является предшественником стеролов, в частности ХС. ТГ и ХС в печени встраиваются в молекулы ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. ЛПНП образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).

Аторвастатин снижает концентрации ХС в плазме крови и липопротеина в плазме крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы, а впоследствии — биосинтеза ХС в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.

Кроме влияния на липиды в плазме крови аторвастатин оказывает другие эффекты, усиливающие его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов — веществ, действующих как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов свертывания крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют активацию, снижают риск разрыва атеросклеротических бляшек.

Показано, что аторвастатин снижает концентрации общего ХС (30–46%), ХС ЛПНП (41–61%), аполипопротеина B (34–50%) и ТГ (14–33%), вызывая вариабельно повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина А в ходе исследования, в котором изучали дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая лиц с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Доказано, что снижение уровней общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина B снижает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика. Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает Cmax в плазме крови через 1–2 ч. Уровень поглощения и концентрация аторвастатина в плазме крови зависят от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с р-ром составляет 95 и 99% соответственно. Биодоступность аторвастатина составляет примерно 14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке кишечного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень. Прием пищи снижает скорость и степень поглощения препарата примерно на 25 и 9% соответственно, что подтверждается уровнем Cmax и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром (превышает Cmax и уровень AUC примерно на 30%). Несмотря на это, снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет >98%. Если значение соотношения эритроциты/плазма крови составляет приблизительно 0,25, это указывает на низкий уровень пенетрации препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в женское грудное молоко (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Применение в период беременности и кормления грудью и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Метаболизм. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется, образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и разные продукты бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина под влиянием цитохрома Р450 3А4. Одновременный прием аторвастатина и эритромицина, ингибитора цитохрома Р450 3А4, приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Исследования in vitro также подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина, который в основном метаболизируется системой цитохрома Р450 3А4, концентрация последнего в плазме крови почти не меняется. Таким образом, маловероятно, что применение цитохрома может значительно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксилированный метаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации.

Выведение. Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. T½ аторвастатина у людей составляет примерно 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20–30 ч из-за присутствия активных метаболитов. После приема менее 2% аторвастатина определяется в моче.

Популяции больных. Лица пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых лиц пожилого возраста (в возрасте ≥65 лет) выше, чем у младших (примерно на 40% Cmax и на 30% уровня AUC). Доступные данные свидетельствуют, что эффективность и безопасность у людей пожилого возраста не отличается от таковых в общей популяции.

Дети. Сведения о фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (Cmax выше примерно на 20%, а AUC — ниже на 10%). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность. Способ применения и дозы не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и на его гиполипидемическое действие. Таким образом, нет необходимости корригировать дозу препарата.

Гемодиализ. Исследования действия аторвастатина у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличивать клиренс аторвастатина.

Печеночная недостаточность. У больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышена (Cmax — примерно в 16 раз, значение AUC — в 11 раз).

ПОКАЗАНИЯ

предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний. Для взрослых пациентов без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как возраст, курение, АГ, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, Етсет показан для снижения риска:

  • возникновения инфаркта миокарда;
  • возникновения инсульта;
  • проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или АГ, препарат Етсет показан для снижения риска возникновения:

  • инфаркта миокарда;
  • инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ИБС Етсет показан для снижения риска:

  • возникновения нелетального инфаркта миокарда;
  • возникновения летального и нелетального инсульта;
  • проведения процедур реваскуляризации;
  • госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
  • возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия:

  • в дополнение к диете, с целью снижения повышенных уровней общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ, а также для повышения уровня ХС ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона);
  • в дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем ТГ в плазме крови (тип IV по классификации Фредриксона);
  • для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным;
  • для снижения общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы недоступны;
  • в дополнение к диете для снижения уровней общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков, а также у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

а) ХС ЛПНП остается ≥190 мг/дл или

б) ХС ЛПНП остается ≥160 мг/дл и:

  • в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания;

  • ≥2 других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

ПРИМЕНЕНИЕ

гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона). Рекомендуемая начальная доза препарата Етсет составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, требующих значительного снижения уровня ХС ЛПНП (на >45%), терапия может быть начата с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон дозирования препарата Етсет находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающие дозы препарата Етсет должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата Етсет следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2-й до 4-й недели и соответствующим образом откорригировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10–17 лет). Рекомендуемая начальная доза препарата Етсет составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг/сут (дозу препарата, превышающую 20 мг/сут, в этой группе пациентов не исследовали). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом ≥4 нед.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза препарата Етсет для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг/сут. Етсет следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия. Етсет можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом использовать с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении препарата Етсет; следовательно, коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения препаратом Етсет у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир+ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Етсет необходимо с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир+ритонавир, и применять в самой необходимой дозе. У лиц, применяющих кларитромицин, итраконазол, или у пациентов с ВИЧ, принимающих в комбинации саквинавир+ритонавир, дарунавир+ритонавир, фосампренавир или фосампренавир+ритонавир, терапевтическую дозу препарата Етсет следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения малейшей необходимой дозы препарата Етсет. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом Етсет следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения препарата Етсет в минимальной необходимой дозе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

  • заболевания печени в острой фазе, которые могут включать устойчивое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии;
  • гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

со стороны психики: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головокружение, дисгевзия, когнитивные расстройства (например потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, инсульт.

Со стороны органа слуха и лабиринта: шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны органа зрения: помутнение зрения, нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, отрыжка, диарея, запор, метеоризм, боль в животе, боль в верхней и нижней областях живота, боль в желудке, желудочно-кишечный дискомфорт, панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, холестаз, холестатическая желтуха, летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Метаболические нарушения: гипогликемия, гипергликемия, анорексия, увеличение массы тела, сахарный диабет.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, миопатия, в том числе иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия, миозит, судороги, мышечные спазмы, слабость мышц, повышенная утомляемость, рабдомиолиз, артралгия, боль в суставах, боль в спине, боль в конечностях, мышечно-скелетная боль, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда осложнена разрывом сухожилия).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд, кожные высыпания, буллезные высыпания (в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, носовое кровотечение, интерстициальная болезнь легких, боль в горле и гортани.

Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевыводящих путей, лейкоцитоурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: расстройство половой функции, импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения: недомогание, астения, пирексия, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Повреждения, отравления и осложнения процедур: разрыв сухожилия.

Инфекции и инвазии: инфекции.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз и печеночных ферментов, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня ЩФ в крови, повышение активности КФК крови.

Дети (в возрасте 10–17 лет). Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов сопоставимы с таковыми у взрослых. Опыт безопасности длительного применения аторвастатина у детей в настоящее время ограничен.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексного лечения для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов по причине гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и ХС, а также от применения других немедикаментозных мер недостаточно. Пациентам с ИБС или с несколькими факторами риска развития ИБС прием препарата Етсет можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Скелетные мышцы. Имеются редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК в >10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Одновременное применение аторвастатина в высоких дозах с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Имеются редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в плазме крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры тела, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата Етсет. Лечение препаратом следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения миопатии.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир+ритонавир, лопинавир+ритонавир, типранавир+ритонавир, дарунавир+ритонавир, фосампренавир и фосампренавир+ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии с применением препарата Етсет и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир+ритонавир, лопинавир+ритонавир, дарунавир+ритонавир, фосампренавира, фосампренавир+ритонавир, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующей дозы ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов по любым признакам или симптомам боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальные месяцы терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении повышения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения аторвастатина в низких начальных и поддерживающих дозах при одновременном приеме с вышеуказанными лекарственными препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Терапию препаратом Етсет требуется временно прекратить или полностью остановить у любого пациента с острым серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени. Показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. После снижения дозы, перерыва в применении аторвастатина или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к начальным уровням или примерно к таковым уровням без остаточных явлений.

Перед тем как начинать терапию препаратом Етсет, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Имеются редкие сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой применение препарата Етсет требуется немедленно прекратить. Если не определено других этиологических факторов поражения печени, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Етсет необходимо с осторожностью назначать пациентам, принимающим алкоголь в значительных количествах и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Етсет противопоказан при заболевании печени в острой фазе или стойком повышении активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в плазме крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу ХС и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечников и/или гонадных стероидов. Аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает надпочечниковый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не изучали при участии достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и вообще влияет ли на систему половые железы — гипофиз — гипоталамус у женщин в предменопаузальный период. Следует быть осторожным при одновременном применении группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение у пациентов с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки. Имеются клинические данные о том, что при применении аторвастатина в дозе 80 мг у пациентов без ИБС, которые имели в анамнезе инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение предыдущих 6 мес, отмечали более высокую частоту случаев геморрагического инсульта по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск был особенно заметным у пациентов, у которых был геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт в начале участия в исследовании.

Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе соотношение риска/пользы от приема аторвастатина в дозе 80 мг не определено, поэтому прежде чем начать лечение, следует внимательно рассмотреть потенциальный риск геморрагического инсульта.

Пациенты пожилого возраста (>65 лет). Не выявлено ни одного общего различия в безопасности и эффективности препарата у лиц пожилого и молодого возраста, однако нельзя исключать более высокую чувствительность у некоторых старших пациентов. Поскольку пожилой возраст (>65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать Етсет людям пожилого возраста.

Печеночная недостаточность. Етсет противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у лиц, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КФК при:

  • нарушении функции почек;
  • гипофункции щитовидной железы;
  • наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
  • перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
  • перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении алкоголя в большом количестве.

Для пациентов пожилого возраста (>70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения у особых популяций пациентов, в том числе лиц с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение риск/польза от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала терапии уровень КФК значительно повышен (превышает ВГН в >5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КФК. Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может осложнить расшифровку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КФК (превышение ВГН в >5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КФК у пациента. Если уровень КФК значительно повышен (превышает ВГН в >5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения терапии следует также рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала терапии альтернативными статинами при минимальной возможной дозе препарата и тщательном наблюдении за состоянием здоровья пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК (превышение ВГН в >10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортные белки циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также существует риск возникновения миопатии. По возможности следует применять другие лекарственные препараты (которые не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеуказанных.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и соответствующими препаратами, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск от сочетанного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 необходимо рассмотреть возможность применения аторвастатина в более низкой начальной дозе. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния здоровья этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно применять аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительной терапии) описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадку). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Ограничение применения. Возможные последствия применения аторвастатина в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона), не исследовали.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Етсет противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут наносить вред плоду при применении у беременных. Етсет можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и которые были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Етсет, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном течении беременности уровни ХС и ТГ в плазме крови повышаются. Применение гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку ХС и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатина в период беременности не проводили. Имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинам.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко у человека, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в женское грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, нуждающимся в лечении препаратом Етсет, не следует кормить грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Дети. Аторвастатин не изучали в контролируемых клинических исследованиях, включавших пациентов препубертатного возраста или лиц в возрасте до 10 лет.

Показано, что пациенты в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавшие лечение аторвастатином (дозы до 20 мг), имели подобный профиль нежелательных реакций у получавших плацебо. Не выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ПРИМЕНЕНИЕ). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения препаратом Етсет (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата Етсет с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть вероятность применения аторвастатина в более низкой начальной и максимальной дозе. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследований взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP 3A4, а значит, одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения аторвастатина в более низких максимальных дозах. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния здоровья пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (>1,2 л/сут).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Итак, пациентам, применяющим кларитромицин, следует с осторожностью применять Етсет в дозе >20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только аторвастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Поэтому у лиц, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир+ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Етсет. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир+ритонавир, и применять в самой необходимой дозе. У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир+ритонавир, дарунавир+ритонавир, фосампренавир или фосампренавир+ритонавир, доза препарата Етсет не должна превышать 20 мг и ее следует применять с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ). При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза Етсета не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется тщательный клинический мониторинг больных.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Так, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза Етсета превышает 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Следует избегать одновременного применения препарата Етсет и циклоспорина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов приведены в таблице ниже (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать сочетанного применения препарата Етсет с гемфиброзилом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Етсет следует применять с осторожностью при сочетанном использовании с другими фибратами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может повышаться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях необходимо рассмотреть возможность снижения дозы препарата Етсет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется сочетанное применение препарата Етсет с рифампином, поскольку показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на ≈35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина без изменений.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (на ≈25%) при сочетанном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного применения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина.

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений повышается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. Исследований взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводили. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временное приостановление лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются на ≈20%. Следует должным образом контролировать состояние здоровья пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, принимающих Етсет.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Взаимодействующие препараты Медицинские рекомендации по применению
Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир) Избегать применения аторвастатина
Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир+ритонавир) Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе
Кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир) Не превышать дозу аторвастатина 20 мг/сут
Ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир) Не превышать дозу аторвастатина 40 мг/сут

*Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

специфического лечения при передозировке аторвастатина нет. В случаях передозировки препарата при необходимости следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Требуется выполнять функциональные пробы печени и следить за уровнем КФК в плазме крови. Поскольку Етсет экстенсивно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может существенно повысить клиренс аторвастатина.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 07.09.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой