НОКСАФИЛ® (NOXAFIL)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

суспензия оральная 40 мг/мл флакон 105 мл, № 1
Позаконазол микронизированный
40 мг/мл
№ UA/9269/01/01 от 31.10.2018
A По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика.

Механизм действия

Посаконазол — мощный ингибитор фермента ланостерола 14α-деметилазы, катализирующий важный этап биосинтеза эргостерола. Вследствие этого посаконазол имеет широкий спектр противогрибковой активности относительно дрожжевых и плесневых грибов.

Микробиология

Было показано in vitro, что посаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata , C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также относительно Fusarium, Rhizomucor , Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако в настоящее время клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность посаконазола относительно этих возбудителей заболеваний.

Резистентность

Были обнаружены донорские штаммы со сниженной чувствительностью к посаконазолу. Принципиальным механизмом резистентности является выявление замен в белке-мишени, CYP 51.

Предельные значения

Предельные значения минимальной угнетающего концентрации (MIC) для посаконазола по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) (чувствительный — S; резистентный — R):

Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R> 0,06 мг/л;

Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R> 0,06 мг/л;

Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R> 0,06 мг/л.

На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические пороговые значения для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Исследования комбинаций посаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не выявило или почти не выявило антагонизма, а в некоторых случаях отмечено аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между полной концентрацией лекарственного средства, разделенной на MIC (AUC/MIC) и клиническим результатом. Предельным соотношением для пациентов, инфицированных Aspergillus, было ~ 200. Особенно важно обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Клинический опыт

Инвазивный аспергиллез

Оценивалось применение внутрь посаконазола по 800 мг/день за несколько приемов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью, устойчивой к амфотерицина B (в частности к липосомных рецептур) или итраконазола, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе несравнимых исследования терапии спасения. Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученными с ретроспективного обзора медицинских записей. Внешней контрольной группы входили 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше) в основном в то же время и в том же заведении, и пациенты, получавшие посаконазол. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предыдущей терапии как в группе, получавшей посаконазол (88%), так и во внешней контрольной группе (79%).

Как показано в таблице ниже, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42% пациентов, получавших посаконазол, против 26% во внешней группе. Однако это не было проспективное рандомизированное контролируемое исследование, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Общая эффективность посаконазола в конце лечения по поводу инвазивного аспергиллеза в сравнении с такой во внешней контрольной группе

  Посаконазол Внешняя контрольная группа
Суммарная эффективность терапии (подтверждено микологического) 45/107 (42%) 22/86 (26%)
Успех видами        
Aspergillus spp.1 34/76 (45%) 19/74 (26%)
A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%)
A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%)
A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%)
A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)

1Включая другие, менее распространенные или неизвестные виды.

Фузариоз

11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошедших лечение посаконазолом 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 124 дней и до 212 дней. Среди восемнадцати пациентов, имеющих непереносимость или инфекционное заболевание, устойчивое к амфотерицину B или итраконазолу, 7 пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.

Хромобластомикоз/мицетома

9 из 11 пациентов успешно прошли лечение посаконазол 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 268 дней и до 377 дней. 5 из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а 4 — мицетома, в основном вызванной грибами рода Madurella.

Кокцидиоидомикоз

11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное излечение признаков и симптомов, которые наблюдались на исходном этапе) посаконазол 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 296 дней и до 460 дней.

Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза

Рандомизированное совершенно слепое контролируемое исследование было проведено с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, которые имели чувствителеный к азолам орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов был C. albicans, выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили посаконазолом или флуконазолом в виде суспензии для приема внутрь (и посаконазол, и флуконазол давали по такой схеме: 100 мг 2 раза в день 1 день, затем по 100 мг 1 раз в день в течение 13 дней).

Уровни клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице ниже.

Было показано, что посаконазол не хуже флуконазола по показателям клинической эффективности на день 14, а также через 4 недели после окончания лечения.

Показатели клинической эффективности по орофарингеального кандидоза

Клиническая эффективность

Посаконазол

Флуконазол

Показатель клинической эффективности на день 14

91,7% (155/169)

92,5% (148/160)

Показатель клинической эффективности через 4 недели после окончания лечения

68,5% (98/143)

61,8% (84/136)

Показатель клинической эффективности — это количество случаев, определенных как таковые, где был клинический ответ (излечение или улучшение), разделенных на количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследование 316 и 1899)

Два рандомизированных контролируемых профилактические исследования были проведены среди пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследование 316 было рандомизированным двойным слепым исследованием посаконазол в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг один раз в день) с участием реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, в которых была реакция «трансплантат против хозяина »(РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимого слепой внешней группы. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ течение периода лечения (по приему первой дозы до приема последней дозы + 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600, [63%]) пациентов РТПХ, в 2 или 3 стадии обострения или мало хронический экстенсивный характер (195/600, [32,5%]). В среднем продолжительность лечения составляла 80 дней для посаконазол и 77 дней для флуконазола.

Исследования 1899 было рандомизированным, слепым исследованием посаконазол в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг один раз в день) или итраконазолом в виде раствора для приема внутрь (200 мг дважды в день ) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого миелогенной лейкоза или МДС. Основным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ по определению независимого слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностирован острый миелогенной лейкоз был распространенным першопричинним заболеванием (435/602, [72%]). В среднем продолжительность лечения составляла 29 дней для посаконазол и 25 дней для флуконазола / итраконазола.

В обоих профилактических исследованиях аспергиллез был самым распространенным заболеванием на фоне профилактической терапии (см. Таблицы 5 и 6, где показаны результаты обоих исследований). Среди пациентов, принимавших посаконазол, было меньше проявлений инфицирования Aspergillus, по сравнению с контрольной группой пациентов.

ПОКАЗАНИЯ

препарат Ноксафил назначают для лечения таких грибковых инфекций у взрослых:

— инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

— фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B;

— хромобластомикоза и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазола;

— кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

— орофарингеального кандидоза: в качестве терапии первой линии у пациентов с пониженным иммунитетом, с возможной низкой эффективностью препаратов местного действия.

Устойчивость определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после менее 7 дней предыдущего приема эффективной противогрибковой терапии.

Препарат Ноксафил назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов:

— пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелогенной лейкоза или миелодиспластического синдрома что может привести к длительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций;

— Реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, которые получают высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций.

ПРИМЕНЕНИЕ

применять взрослым внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть.

Рекомендуемые дозы согласно показаниям

показания Доза и продолжительность лечения
Резистентные инвазивные грибковые инфекции/пациенты с непереносимостью других лекарственных средств 200 мг (5 мл) 4 раза в день. Кроме того, пациенты, которые могут принимать пищу или жидкие нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза в день во время еды или приема жидких нутрицевтиков или непосредственно после этого. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.
орофарингеальный кандидоз 200 мг (5 мл) 1 раз в сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки в течение 13 дней. Препарат Ноксафил следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций 200 мг (5 мл) 3 раза в сутки. Препарат Ноксафил следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Длительность терапии определяют, исходя из успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелогенной лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Ноксафил следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов более 500 клеток на 1 мм3.

Увеличение дозы Ноксафил более 800 мг в сутки не приводит к повышению эффективности лечения.

Применение при нарушениях функции почек.

Нарушение функции почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Применение при нарушениях функции печени.

Имеется небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику посаконазол, что демонстрирует увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, но не дает оснований считать необходимым коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность ввиду возможного повышения уровня в плазме крови.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Ноксафил у детей не установлены.

Данные относительно дозирования детям ограничены (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

  • повышенная чувствительность к посаконазолу или любому другому компоненту препарата;
  • одновременное применение с:

— субстратами CYP 3A4 — терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрин или хинидином (поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала Q-T и очень редко — желудочковой тахикардии torsades de pointes;

— алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма);

— ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, симвастатином, ловастатином и аторвастатина.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Безопасность посаконазола оценивалась с участием >2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований и по опыту послерегистрационного применения. Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Перечень побочных реакций представлены в таблице ниже.

Побочные эффекты распределены по частоте проявлений: часто (от> 1/100 <1/10); часто (от> 1/1000 до <1/100); редко (от> 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Классы систем органов

Побочные реакции и их частота

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто нейтропения

Нечасто тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия

Редко гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагии

Расстройства иммунной системы

Нечасто аллергические реакции

Редко реакции гиперчувствительности

эндокринные расстройства

Редко недостаточность надпочечников, уменьшение уровня гонадотропина

Расстройства метаболизма и питания

Часто дисбаланс электролитов, анорексия

Нечасто гипергликемия

психические расстройства

Редко психические расстройства, депрессия

Неизвестно: спутанность сознания

неврологические расстройства

Часто парестезии, головокружение, сонливость, головная боль

Нечасто судороги, нейропатия, гипестезия, тремор

Редко: нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания

Со стороны органов зрения

Нечасто затуманивание зрения

Редко диплопия, скотома

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Редко: нарушение слуха

кардиальные нарушения

Нечасто синдром удлинения интервала QT, изменение ЭКГ, сердцебиение

Редко желудочковая тахикардия torsade de pointes, желудочная тахикардия, дыхательно-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапная смерть

сосудистые нарушения

Нечасто: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия

Редко тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмониты

Желудочно-кишечные расстройства

Часто рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм

Нечасто панкреатит

Редко кишечные кровотечения, кишечная непроходимость

Со стороны печени и желчевыводящих путей *

Часто: повышение АлАТ, АсАТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ

Нечасто повреждения гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия

Редко печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто высыпания

Нечасто: образование язв во рту, алопеция

Редко синдром Стивенса-Джонсона, везикулярные высыпания

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: боль в спине

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина

Редко почечный канальцевый ацидоз, -интерстициальний нефрит

Нарушения репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: нарушение менструального цикла

Редко: боль в молочных железах

Организм в целом

Часто: повышение температуры тела, слабость, усталость

Нечасто: отек, боль, озноб, недомогание

Редко отек языка и лица

исследования

Нечасто Измененные уровне лекарственных средств

*Во время послерегистрационного наблюдения поступило сообщение о тяжелом поражении печени с летальным исходом.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Гиперчувствительность. Нет информации о перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями, но следует соблюдать осторожность при применении посаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований наблюдались нечастые реакции со стороны печени (например слабое или умеренное повышение активности АлАТ, АсАТ, ЩФ, содержания общего билирубина в сыворотке крови и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии и лишь в редких случаях было необходимо прекращение лечения. Очень редко сообщалось о тяжелых нарушениях со стороны печени (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с тяжелым основным заболеванием (таким как злокачественное заболевание крови) при применении посаконазола. Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью из-за ограниченности клинического опыта и вероятность того, что у этих пациентов уровне посаконазол в плазме могут быть выше.

Мониторинг функций печени. Пациенты, у которых обнаруживают отклонения функциональных печеночных проб во время лечения препаратом Ноксафил, нуждаются в регулярном мониторинге для предупреждения развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функции печени (в частности функциональных печеночных проб и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения препаратом Ноксафил следует принимать тогда, когда клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени.

Удлинение интервала Q-T. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала Q-T. Результаты анализа многих ЭКГ у здоровых добровольцев не выявили удлинение интервала Q-T. Однако не следует применять посаконазол вместе с препаратами, которые удлиняют интервал Q-T и/или являются субстратами CYP 3A4.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ноксафил пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма, а именно:

— при врожденном или приобретенном удлинении интервала Q-T;

— при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;

— при синусовой брадикардии;

— при диагностированной симптоматической аритмии;

— при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал Q-T (кроме указанных в разделе ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом.

Посаконазол является ингибитором CYP 3A4, и его следует применять только в особых условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP 3A4.

Нарушение функции ЖКТ. Существует немного данных относительно фармакокинетики у пациентов с серьезными нарушениями функций ЖКТ (такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать по поводу возможной активизации грибковой инфекции.

Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин. Концентрации посаконазола могут значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с посаконазолом, если польза для пациента не превышает риск.

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит около 1,75 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Исследований влияния посаконазола на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение препарата может вызвать головокружение и сонливость.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной категории.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Эффект других лекарственных средств на фармакокинетику посаконазола

Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови.

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазола на 57 и 51% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или сходных индукторов (например рифампицин), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазола на 45 и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренза, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Фозампренавир. Сочетание фозампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль по поводу возможной активизации грибковой инфекции. Повторные приемы доз фозампренавира (700 мг 2 раза в сутки x 10 дней) снижают Сmax и AUC посаконазола (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, позже 400 мг 2 раза в сутки x 8 дней) на 21 и 23% соответственно. Влияние посаконазола на уровни фозампренавира в плазме крови, когда фозампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестен.

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазол на 41 и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или сходных индукторов (например карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы и антациды. Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазола (200 мг/сут) на 39%. Следует избегать одновременного применения посаконазола и циметидина.

Прием 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг в день) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46 и 32% соответственно по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременного приема посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать.

Пища. Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приеме с пищей.

Алкоголь. Данных о взаимодействии с посаконазолом нет.

Растительные лекарственные средства. Данных о взаимодействии с посаконазолом нет.

Курение. Данных о взаимодействии с посаконазолом нет.

Влияние посаконазола на другие лекарственные средства

Посаконазол является мощным ингибитором CYP 3A4. Одновременный прием посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению влияния субстратов CYP 3A4, о чем говорит влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанный далее. Рекомендуется осторожность при одновременном приеме посаконазола и субстратов CYP 3A4, которые вводятся внутривенно. Также, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP 3A4. Если посаконазол применяют одновременно с субстратами CYP 3A4, которые принимаются внутрь и для которых увеличение концентраций в плазме крови может быть связан с неприемлемыми побочными эффектами, следует внимательно следить за концентрациями в плазме субстрата CYP 3A4 и/или нежелательными реакциями и при необходимости корректировать дозу.

Несколько исследований взаимодействия при участии здоровых добровольцев, у которых отмечался более высокое содержание посаконазола по сравнению с таковым у больных, принимающих такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP 3A4 у больных может быть несколько меньше, чем тот, который наблюдался у здоровых добровольцев. Также ожидается, что он может быть разным у пациентов, принимающих различные дозы посаконазола. Влияние одновременного приема посаконазола на уровни в плазме субстратов CYP 3A4 также может быть разным в разное время у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, так как пища влияет на всасывание посаконазола.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP 3A4).

Одновременный прием посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к увеличению интервала Q-T и, в отдельных случаях, желудочковой тахикардии torsades de pointes.

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме, что может привести к эрготизму. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4 (например симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровень в плазме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP 3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить во время лечения посаконазолом, поскольку их повышенные уровни могут привести к рабдомиолизу.

Алкалоиды барвинка. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов барвинка (например винкристина и винбластина) в плазме, что может привести к нейротоксическим реакциям. Поэтому следует избегать одновременного применения посаконазола и алкалоидов барвинка, если только преимущество от комбинированной терапии не превышает риска для пациента. При необходимости одновременного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоидов барвинка.

Рифабутин. Посаконазол повышал Сmax и AUC рифабутина на 31 и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например увеита).

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало Сmax и AUC сиролимуса (разовая доза — 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза соответственно. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не рекомендуется, и его следует по возможности избегать. Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендуется значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а позже необходим частый мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом, причем дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Следует заметить, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса меняется при одновременном приеме с посаконазолом. Как результат, остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазоном, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, которые достигают верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и которым применяли стабильную дозу циклоспорина, посаконазол в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышал концентрацию циклоспорина в крови, что требовало снижения дозы последнего. Перед началом применения посаконазола у пациентов, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например, до 3/4 фактической дозы). Во время лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал Сmax и AUC такролимуса (разовая доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121 и 358% соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, которые требовали госпитализации и/или отмены посаконазол. Перед началом применения посаконазола пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например, до 1/3 фактической дозы). Во время лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP 3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение посаконазол (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 и 3,7 раза соответственно. В меньшей степени применения посаконазола у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC атазанавира при одновременном применении с ритонавиром в форсированном режиме (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 1,5 и 2,5 раза соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме. Рекомендуется наблюдать за пациентами, которые принимают антиретровирусные препараты — субстраты изофермента CYP 3A4 — вместе с посаконазолом для своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, которые метаболизируются с помощью CYP 3A4. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, посаконазол (200 мг один раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал влияние AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,05 мг/кг), на 83%. Во время другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приемы внутрь доз посаконазола (200 мг 2 раза в день в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,4 мг однократно), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого внутрь (2 мг однократно внутрь), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принятый внутрь (200 мг или 400 мг), продлевал средний конечный период полувыведения мидазолама с около 3-4 часов до 8-10 часов при одновременном приема.

В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP 3A4, при одновременном применении с посаконазолом.

Блокаторы кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и/или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и при необходимости — коррекция их дозы.

Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместном применении с посаконазолом и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

во время клинических исследований у пациентов, получавших дозы до 1600 мг/день, не было выявлено побочных эффектов, в отличае от тех, что были обнаружены у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось.

Посаконазол не выводится при гемодиализе. Не существует специальных указаний по лечению при передозировке посаконазолом. Терапия поддерживающая.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 25 °С. Не замораживать!

Дата добавления: 28.08.2019 г. Версия для печати

Developed by Maxim Levchenko