Виреад таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг флакон №30

действующее вещество: тенофовира дизопроксила фумарат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; Opadry II White 32K18425 (лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171); триацетин).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, миндалевидной формы, с тиснением «GILEAD» и «4331» с одной стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код АТС J05A F07.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Тенофовира дизопроксила фумарат — это фумаратная соль пропрепарата тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, который является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотид). Затем тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells — PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует ВИЧ-1 обратную транскриптазу и HBV полимеразу путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом деоксирибонуклеотида и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрацях до 300 мкмоль/л также не влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Данные, касающиеся вируса ВИЧ.

Противовирусная активность в отношении ВИЧ in vitro. Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (EC₅₀) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1IIIB, составляет 1–6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основного ВИЧ-1 подтипа B изолятов в PBMCs. Тенофовир также является активным против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O и против ВИЧ_BaL в основных моноцитах/макрофагах. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC₅₀ 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 с уменьшенной восприимчивостью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, со штаммами, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, действие тенофовира на замещение K70E в ВИЧ-1 обратной транскриптазы приводит к низкому уровню пониженной чувствительности к тенофовиру.

В клинических исследованиях у пациентов, которые уже лечились, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или больше мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine analogue associated mutations — TAMs), включавших или M41L, или L210W мутации обратной транскриптазы, показывали уменьшенную реакцию на лечение с помощью тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Данные, касающиеся вируса гепатита B (HBV).

Противовирусная активность в отношении HBV in vitro. Антивирусная активность in vitro тенофовира против HBV оценивалась в клеточной линии HepG2 2.2.15. Показатели EC₅₀ для тенофовира были в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а показатели CC₅₀ (50% концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л.

Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных анализах штаммы HBV, которые обусловливают мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V и связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, которая менялась кратно 0,7–3,4 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса . Штаммы HBV, которые обусловливают мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, которая менялась кратно 0,6–6,9 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, которые обусловливают связанные с резистентностью к адефовиру мутации rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру, которая менялась кратно 2,9–10 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы, имеющие мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру с показателями EC₅₀, кратными 1,5, по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.

Эффективность тенофовира дизопроксила при компенсации и декомпенсации заболевания продемонстрирована на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным хроническим гепатитом B. В число пациентов, получавших тенофовира дизопроксил, вошли те, кто не проходил предварительного лечения, пациенты, которые получили терапию ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовира дипивоксилу. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.

Фармакокинетика.

Тенофовира дизопроксила фумарат — это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовира монофосфат и в активный компонент — тенофовира дифосфат.

Всасывание

После приема внутрь ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После многократного применения тенофовира дизопроксила фумарата с пищей у ВИЧ-инфицированных пациентов средние (коэффициент вариации,% [CV,%]) значения C_max, AUC₀ и C_min тенофовира составляли 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг*ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/ мл соответственно. Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после применения натощак и в пределах 2 часов, если его принимать с пищей. При пероральном приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла примерно 25%. Применение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а C_max — примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после богатой жирами пищи, медианное значение C_max в сыворотке составляло от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не имел существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После введения постоянный объем распределения тенофовира составлял примерно 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывания in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450. Более того, при более высоких (примерно в 300 раз) концентрациях, чем те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал метаболизм препарата in vitro, опосредованный любыми основными изоформами CYP450 человека, участвующими в биотрансформации препарата (CYP3A4, CYP2D6 , CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1 / 2). Тенофовира дизопроксила фумарат в концентрации 100 мкмоль/л не влиял на любые изоформы CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Учитывая эти данные, клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дизопроксила фумарата и лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP450 маловероятны.

Выведение

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс составляет примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин); почечный клиренс — около 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовира. После приема окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путем активной канальцевой секреции тенофовир является входной ток к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток до мочи с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 — MRP 4 ).

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не подвергались влиянию повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст

Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Пол

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на то, что фактор пола не оказывает значительного влияния.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика в различных этнических группах специально не исследовалась.

Применение детям и подросткам

ВИЧ-1. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовира оценивались у 8 ВИЧ-инфицированных пациентов-подростков в возрасте от 12 до <18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель (± СО) C_max составлял 0,38 ± 0,13 мкг/мл, AUC_tau — 3,39 ± 1,22 мкг*ч/мл. Экспозиция тенофовира у пациентов подросткового возраста, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), была подобной экспозиции у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата).

Хронический гепатит B. Влияние тенофовира в стабильном состоянии на HBV-инфицированных пациентов (в возрасте от 12 до <18 лет), которые получали одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), было подобно таковому у взрослых, получивших одну перорально дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата).

С участием детей в возрасте от 12 лет и детей с нарушением функции почек фармакологические исследования не проводились.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после приема разовой дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированнми ВИЧ и HBV пациентами с почечными нарушениями различной степени, которые определялись в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (нормальная функция почек — CrCl> 80 мл/мин, легкие нарушения — CrCl 50 79 мл/мин; умеренные -CrCl 30–49 мл/мин и тяжелые — CrCl 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl> 80 мл/мин) средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2185 (12%) нг*ч/мл до соответственно 3064 (30%) нг*ч/мл, 6 009 (42%) нг*ч/мл и 15 985 (45%) нг*ч/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням C_min у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) (CrCl <10 мл/мин), которые нуждались в гемодиализе, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения C_max 1032 нг/мл и среднего значения AUC_0–48h 42857 нг*ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между приемами тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг (в виде фумарата) был изменен у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин и у пациентов, которые уже имеют ESRD и требуют диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика тенофовира у пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина <10 мл/мин) и у пациентов с ESRD, состояние которых контролируется путем перитонеального или другими формами диализа, не исследовались.

Фармакокинетика тенофовир у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Нет данных относительно рекомендаций по дозировке (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночные нарушения

Разовую дозу тенофовира дизопроксила 245 мг назначали неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с различными степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на то, что потребности в коррекции дозы нет. Средние (% CV) значение C_max и AUC_0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг*ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг*ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг*ч/мл у лиц с тяжелыми заболеваниями печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

В невоспроизводящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемоглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Инфекция ВИЧ-1

Таблетки препарата Виреад для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов назначают в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Таблетки препарата Виреад назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте от 12 до <18 лет с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, исключающими применение лекарственных средств первой линии.

Выбор препарата Виреад для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, проходивших лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальных данных тестирования вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Препарат Виреад предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. раздел «Фармакодинамика»);
• подтверждением ламивудинорезистентного гепатита В (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»);
• декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочные реакции», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Препарат Виреад предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до <18 лет с:

• компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Возраст младше 12 лет.

Исследование взаимодействия проведено только с участием взрослых.

Принимая во внимание результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовира, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, с участием тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Не рекомендуется одновременное применение. Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

Виреад не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные препараты, которые выводятся почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, уменьшающими почечную фильтрацию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), что может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и/или лекарственных препаратов, применяемых одновременно.

Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая, что такролим может влиять на функцию почек, рекомендуется особое наблюдение, если он применяется с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовир дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами приведены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», дважды в сутки — «b.i.d.» и один раз в сутки — «q.d.»).

Таблица 1

Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

¹ Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало сходные результаты.

² Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

³ Исследование проводилось с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения экспозиций воксилапревира, ожидаемых у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовира дизопроксила фумарат вводился одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленный ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиола.

Тенофовира дизопроксила фумарат нужно принимать с пищей, поскольку пища повышает биологическую доступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

Общие

Перед тем как начинать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. ниже разделы «Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B»).

ВИЧ-1. Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лечением препаратом Виреад существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Мероприятий по предотвращению передачи нужно придерживаться в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит B. Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовира дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи HBV другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать использовать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

• Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.
• Виреад не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.
• Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это приводит к 40–60% повышению системной экспозиции диданозина, что увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактатацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, из-за межклеточного взаимодействия, которое повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенная дозировка (250 мг) диданозину, который вводится вместе с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом, была связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином с частотой введения 1 раз в сутки.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на функцию почек

Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через 2–4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов, которые не имеют факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен до <50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом для пациентов с уменьшением клиренса креатинина до <50 мл/мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль / л). Прерывание лечения Виреадом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск почечной токсичности

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема Виреада с НПВП функцию почек необходимо контролировать должным образом.

Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. Нужно проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательно оценить сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Не было проведено клинических оценок тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводимые тем же путем — почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter — hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир — известное нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного введения. Если только нет острой необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек

Почечная безопасность при приеме тенофовира дизопроксила фумарата изучалась очень ограничено у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <80 мл/мин).

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе

Есть ограниченные данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовира дизопроксила фумарат следует назначать только в том случае, если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечения, нужно откорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг почечной функции (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Влияние на кости

У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. За 144 недели уменьшение минеральной плотности кости (МПК) позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, получавшей тенофовира дизопроксила фумарат. Уменьшение минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений от нормы состояния костей.

В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы лечения, которая содержит усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Костные аномалии (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, то следует получить соответствующие консультации.

Влияние на почки и кости в педиатрической популяции

Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно учесть на индивидуальной основе соотношение польза/риск от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Мониторинг функции почек

Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, почечную функцию следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирования снижения почечной функции, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск развития почечной токсичности

Смотрите выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность

Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовира дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовира дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить.

Влияние на кости

Виреад может вызвать снижение МПК. Влияние изменений МПК, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье кости и будущий риск переломов в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если обнаружены или подозреваются аномалии кости у детей, нужно обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу.

Болезни печени

Данные по безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte, ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры нужно контролировать более внимательно.

Обострение гепатита

Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсации. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а значит, за ними следует внимательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось про острый приступ гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограниченными. Однако сообщалось про тяжелые обострения, включая летальные исходы. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени с клиническими и лабораторными показателями. В случае необходимости возможно возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита являются особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовира пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирования ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практики. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»).

Применение с определенными антивирусными препаратами при вирусе гепатита С

При применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/вокслапревиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме, особенно когда применяется вместе со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира с тенофовира дизопроксила фумаратом, назначенного в сочетании со стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании со стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать относительно возникновения побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Параметры массы тела и метаболизма

Во время антиретровирусной терапии у пациентов может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны как с терапией так и с образом жизни. Относительно липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как по увеличению массы тела нет существенных доказательств, касающихся этого для любого конкретного лечения. Контроль липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендаций по лечению ВИЧ. Липидные нарушения должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после воздействия in utero

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени, вызванному ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземиея). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты нужно учитывать для любого ребенка, который подвергся воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида, с которыми связаны серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.

Пациенты пожилого возраста

Применение тенофовира дизопроксила не исследовалась пациентам старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении этим пациентам тенофовира дизопроксила фумарата.

Виреад в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 300 мг содержит лактозы моногидрат. Таким образом, пациенты с редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B.

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетка 1 раз в сутки, которую принимают внутрь с пищей.

Хронический гепатит В

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условиями для прекращения лечения могут быть:

• лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с выявлением анти-НВе) или к сероконверсии HBs, или до исчезновения эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно контролировать уровень АЛТ и ДНК-вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии;
• лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться как минимум до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, которое продолжается более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный просмотр лечения, чтобы подтвердить, что выбранная терапия остается подходящей для пациента.

ВИЧ-1. Для подростков в возрасте от 12 до <18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуемая доза Виреада составляет 1 таблетку один раз в сутки, которую принимают внутрь с пищей (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Хронический гепатит B. Для подростков в возрасте от 12 до <18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуемая доза Виреада составляет 1 таблетку один раз в сутки, которую принимают внутрь с пищей (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Оптимальная продолжительность лечения на сегодня неизвестна.

Пропущенная доза

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Виреад и с момента надлежащего приема не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Виреад и с момента надлежащего приема прошло более 12 часов, то есть почти пора принимать следующую дозу, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить прием препарата по расписанию.

Если в течение 1 часа после приема препарата Виреад у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникло у пациента более чем через 1 час после приема Виреада, принимать еще одну таблетку нет необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На сегодняшний день нет данных, на основе которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовира.

Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности в случае легких почечных нарушений (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовира дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается превышающей риск. Корректировка интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ.

Легкие почечные нарушения (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, для пациентов с незначительными почечными нарушениями свидетельствуют в пользу применения тенофовира дизопроксила фумарата один раз в сутки.

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Прием 1 таблетки Виреада каждые 48 часов возможен на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, которые не инфицированы вирусом гепатита В, с различными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, требующих гемодиализа. Однако такая дозировка не была подтверждена в пределах клинических исследований. В результате клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно внимательно контролировать (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая корректировка дозы не может быть применена ввиду отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, следовательно, применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить удлиненные интервалы введения следующим образом:

• при тяжелых почечных нарушениях по 1 таблетке Виреада принимать каждые 72–96 часов (дважды в неделю);
• пациентам, находящимся на гемодиализе по 1 таблетке Виреада каждые 7 дней после завершения сеанса гемодиализа *.

* В общем, прием 1 раз в неделю, предполагая 3 сеанса гемодиализа в неделю, продолжительностью примерно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Указанные корректировки интервала доз не были подтверждены в пределах клинических исследований. Моделирование дает основания предположить, что длительный интервал дозирования Виреада в таблетках, покрытых оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек нужно контролировать (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нельзя дать рекомендации относительно дозирования для пациентов, которым не применяют гемодиализ, с клиренсом <10 мл/мин.

Печеночные нарушения. Для пациентов с заболеваниями печени нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

При прекращении приема Виреада пациентов с хроническим гепатитом B, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него, нужно внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность применения тенофовира дизопроксила фумарата детям до 12 лет и массой тела <35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Таблетки Виреад следует принимать один раз в сутки перорально с пищей.

Если пациенты испытывают трудности с глотанием, таблетки Виреад можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Резюме профиля безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и редких случаях проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко — к переломам) у пациентов, которые принимали тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Виреад, рекомендуется контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это обычно явления со стороны желудочно-кишечного тракта легкой и средней степени тяжести. Примерно 1% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться у 25% пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Сводная таблица побочных реакций

Оценка побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основана на данных безопасности, полученные в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2.

Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавших лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечения, принимали 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом течение 144 недель.

Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В основном основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получал 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) ежедневно (n=426) или адефовира дипивоксила 10 мг ежедневно (n=215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После первоначального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по уравнению Кокрофта — Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м² (по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) после первых 4 недель лечения уровень ежегодного снижения функции почек по сравнению с исходным уровнем, о котором сообщали у пациентов, проходивших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, составлял 1,41 мл/мин в год (по уравнению Кокрофта — Голта) и 0,74 мл/мин/1,73 м² в год (по уравнению MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался во время двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174–0108), в рамках которого пациенты получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n=45) или эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом (n=45) или энтекавиром (n=22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а у 9% пациентов наблюдалось подтвержденное повышение креатинина в сыворотке ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке <2 мг/дл до 48 недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. Через 168 недель у 16% (у 7 из 45) пациентов группы приема тенофовира дизопроксила фумарата, у 4% (у 2 из 45) пациентов группы приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и у 14% (у 3 из 22) пациентов группы приема энтекавира наблюдалась непереносимость. У 13% (у 6 из 45) пациентов группы приема тенофовира дизопроксила фумарата, у 13% (у 6 из 45) пациентов группы приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и у 9% (у 2 из 22) пациентов группы приема энтекавира было подтверждено увеличение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке <2 мг/дл.

На 168 неделе в этой популяции пациентов с декомпенсированным заболеванием печени частота летальных случаев составляла 13% (у 6 из 45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 11% (у 5 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и 14% (у 3 из 22) в группе приема энтекавира. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы составила 18% (у 8 из 45) в группе приема тенофовира дизопроксила фумарата, 7% (у 3 из 45) в группе приема эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила фумарата и 9% (у 2 из 22) в группе приема энтекавира.

Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем по классификации Child-Pugh-Turcotte на начальном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. Новых побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат не было обнаружено в рандомизированном двойном слепом исследовании (GS-US-174–0121), в котором 280 пациентов, резистентных к ламивудину, получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 141) или эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 139) в течение 240 недель.

Побочные реакции с потенциальным (наименьшим возможным) отношением к лечению указаны ниже классами систем органов и частотой. В пределах каждой группы по частоте побочные эффекты приведены в порядке убывания серьезности. Побочные реакции по частоте определяются: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000).

Таблица 2

Сводная таблица побочных реакций, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа

¹ Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

² Побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали тенофовира дизопроксила фумарат в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n=7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В.

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Виреад может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контроль функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Резюме профиля безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина полностью не прекратился, несмотря на отмену применения тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1.

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40–60% системной экспозиции диданозина, что увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом.

Метаболические отклонения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут возрастать при антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось про аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общепринятыми факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием КАРТ. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В.

Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхней границы нормы в 10 раз и превышением начального уровня в 2 раза наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель, корректировалось длительным лечением. В большинстве случаев такие повышение АЛТ связаны с ≥ 2 log₁₀ копий/мл уменьшением вирусной нагрузки, что предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется контроль функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Применение подросткам

ВИЧ-1.

Побочные реакции оценивали в одном рандомизированном исследовании (исследование GS-US-104–0321) с участием 87 ВИЧ-1-инфицированных пациентов-подростков (в возрасте от 12 до <18 лет), получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали таким у взрослых во время клинических исследований применения тенофовир дизопроксила фумарата (см. раздел «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакодинамика»).

У ВИЧ-1-инфицированных подростков Z-показатели минеральной плотности костей (МПК), которые наблюдались при приеме тенофовира дизопроксила фумарата, были ниже, чем при применении плацебо.

Хронический гепатит B.

Побочные реакции оценивали в одном рандомизированном исследовании (исследование GS US 174 0115) с участием 106 пациентов подросткового возраста (в возрасте от 12 до <18 лет) с хроническим гепатитом B, получавших лечение тенофовира дизопроксилом 245 мг (в виде фумарата) (n=52) или плацебо (n=54) в течение 72 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали таким у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакологические»).

Снижение МПК наблюдалось в HBV-инфицированных подростков. Z-показатель МПК, который наблюдался у пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, отвечал такому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовира дизопроксила фумарата на пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих Виреад (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В случае возникновения побочных реакций обратитесь к врачу.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в полиэтиленовых флаконах с крышкой с функцией защиты от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Гилеад Сайенсиз Айеленд ЮС/Gilead Sciences Ireland UC.

ИДА Бизнес и Технолоджи Парк Карригтохилл, Ко. Корк, Ирландия/IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.