Сутент капсулы 12,5 мг блистер, №28 Лекарственный препарат

Сунитиниб - 12,5 мг

фармакодинамика. Сунитиниб подавляет большое количество рецепторов тирозинкиназы, участвующих в процессах роста опухолей, неоангиогенезе и метастатическом прогрессировании опухоли. Сунитиниб был определен как ингибитор рецепторов тромбоцитарных факторов роста (PDGFRa и PDGFRb), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецепторов фактора стволовых клеток (KIT), Fms-образной тирозинкиназы-3, рецепторов фактора колониеобразования (CSF-1R), а также рецепторов глиального нейротрофического фактора (RET). Первичный метаболит в биохимических и клеточных испытаниях проявляет активность, аналогичную активности сунитиниба.
Исследование клинической эффективности и безопасности сунитиниба проводили при лечении пациентов со стромальными опухолями ЖКТ (СОЖКТ), устойчивыми к действию иматиниба (то есть пациентов, у которых прогрессировало заболевание во время или после лечения иматинибом), или с непереносимостью иматиниба (то есть пациентов, у которых во время лечения иматинибом развилась выраженная токсичность, препятствующая дальнейшему лечению), при лечении пациентов с метастатическими почечноклеточными карциномами (МПКК) и при лечении пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (НОПЖ), которые не подлежат резекции.
Эффективность для больных с СОЖКТ оценивается по времени до прогрессирования опухоли и по возрастанию выживаемости, для пациентов с МПКК — по показателям выживаемости без прогрессирования (для пациентов, ранее не получавших лечения) и частоты объективного ответа (для пациентов с опухолями, устойчивыми к действию цитокинов), а для пациентов с НОПЖ — по показателю выживаемости без прогрессирования.
СОЖКТ
Всего в ходе клинического исследования продемонстрировано статистически и клинически значимое улучшение относительно времени до прогрессирования заболевания TTP, первичной конечной точки при применении сунитиниба и поддерживающей терапии по сравнению с применением плацебо и поддерживающей терапии.
Рак почки
Предварительно нелеченая форма МПКК
На время проведения окончательного анализа наблюдалось статистически значимое преимущество применения сунитиниба по сравнению с интерфероном альфа по конечной точке PFS (выживаемость без прогрессирования заболевания).
Цитокинрефрактерная форма МПКК
Клиническое испытание второй фазы препарата Сутент проводили у пациентов, резистентных к ранее проводившейся терапии цитокинами (интерлейкином-2 и интерфероном альфа). Пациентам назначали Сутент перорально в начальной дозе 50 мг на протяжении 4 нед подряд, затем делали 2-недельный перерыв для достижения полного цикла 6 нед (режим по схеме лечения «4/2»). В этом клиническом испытании степень объективного ответа на лечение составляла 36,5%, а TTP — 37,7 нед.
В другом исследовании оценку эффективности и безопасности препарата Сутент проводили у пациентов с МПКК, рефрактерным к базисной терапии цитокинами, и у лиц, принимавших Сутент по крайней мере в дозе 50 мг по схеме лечения «4/2» на протяжении исследования, ORR составил 34%. Средние показатели TTP, PFS, DR (продолжительность) и OS (медиана выживаемости) достигнуты не были.
НОПЖ
Ключевое исследование НОПЖ было досрочно прекращено по рекомендации Комитета независимого контроля над наркотиками и при достижении первичной конечной точки, которая базируется на оценке исследователей. Оба показателя могли оказывать влияние на оценку эффективности лечения.
Фармакокинетика
Абсорбция
C_max в плазме крови обычно достигается через 6–12 ч (T_max) после перорального приема. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на биодоступность сунитиниба.
Распределение
Связывание сунитиниба и его активного метаболита с белками плазмы крови человека составляет 95 и 90% соответственно, причем концентрация вещества в пределах 100–4000 нг/мл не влияет на этот процесс. Кажущийся объем распределения V/F сунитиниба был значительным — 2230 л, что указывает на его распределение в тканях. В диапазоне доз 25–100 мг значения AUC и C_max в плазме крови повышались пропорционально дозе.
Метаболизм
Сунитиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP 3A4, фермента цитохрома P450, образующим его основной активный метаболит, который затем метаболизируется CYP 3A4. На основной активный метаболит приходится 23–37% всей активности препарата. Рассчитанные в условиях in vitro значения константы K_i для всех тестированных изоформ CYP цитохрома P450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4/5, CYP 4A9/11) демонстрируют, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не обладают способностью к каким-либо клинически значимым межмедикаментозным взаимодействиям с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.
Элиминация
Экскреция осуществляется в основном с калом (61%). Почками выделяется суммарно до 16% препарата и его метаболитов от введенной дозы. В экспериментах с использованием радиоактивных маркеров сунитиниб и его основной активный метаболит определяли в плазме крови, мочи и кале в 91,5; 86,4 и 73% соответственно. Вторичные метаболиты были выявлены в моче и кале, но не выявлены в плазме крови. Клиренс после однократного перорального приема препарата CL/F составил 34–62 л/ч с колебаниями значений между пациентами до 40%. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема препарата T_½ сунитиниба и его основного активного метаболита составлял около 40–60 и 80–110 ч соответственно.
Фармакокинетика в плазме крови
После однократного перорального приема препарата T_½ сунитиниба и его основного активного метаболита составляет около 40–60 и 80–110 ч соответственно. В диапазоне доз 25–100 мг значения AUC и C_max в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе препарата. При повторном ежедневном приеме сунитиниба за счет кумуляции его концентрация повышается в 3–4 раза, а его основного метаболита — в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита в крови достигаются на протяжении 10–14 дней. При повторном ежедневном приеме или проведении повторных циклов в исследуемых дозах не отмечено значимых изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита. У всех исследуемых пациентов с солидными опухолями и у здоровых добровольцев выявлена подобная фармакокинетика.
Масса тела, общее состояние. Согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела или оценки по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG).
Пол. Существующие данные свидетельствуют о том, что ожидаемый общий клиренс (CL/F) сунитиниба у женщин на ≈30% ниже, чем у мужчин, но нет необходимости в коррекции дозы.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его основной активный метаболит подвергаются метаболизму, главным образом в печени. Системная экспозиция после однократного приема Сутента была одинакова у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами. Применение Сутента у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучали.
Почечная недостаточность. Применение Сутента у пациентов с почечной недостаточностью, у которых уровень креатинина в плазме крови в 2 раза превышает нормальный уровень, не изучали. Результаты популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали, что при клиренсе креатинина в пределах 42–347 мл/мин фармакокинетика Сутента не изменяется.
Электрофизиологические показатели сердечной деятельности. Удлинение интервала Q–T на ЭКГ изучали у пациентов в возрасте 20–87 лет с запущенной формой рака. При терапевтических концентрациях препарата в плазме крови максимальное изменение интервала Q–TcF по сравнению с исходным уровнем составляло 9,6 мс. При концентрациях в плазме крови, в 2 раза превышавших терапевтические, максимальное отклонение продолжительности интервала Q–TcF от исходного уровня составляло 15,4 мс. Моксифлоксацин, применявшийся в качестве контроля в дозе 400 мг, вызывал изменение интервала Q–TcF по сравнению с исходным уровнем на 5,6 мс. Ни в одном случае изменение длительности интервала Q–T не превышало второй степени выраженности (Grade 2). Случаи развития сердечной аритмии не отмечены.

МПКК
Сутент показан для лечения при распространенной и/или метастатической форме почечно-клеточной карциномы.
СОЖКТ
СОЖКТ после неэффективного лечения иматинибом мезилатом вследствие резистентности или непереносимости.
НОПЖ
Сутент показан для лечения неоперабельных или метастазирующих, хорошо дифференцированных НОПЖ с прогрессированием заболевания у взрослых.
Опыт применения Сутента как препарата лечения первой линии ограничен.

лечение сунитинибом должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.
Дозирование
Рекомендуемая доза Сутента для лечения при СОЖКТ и МПКК составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки на протяжении 4 нед, затем делают перерыв на 2 нед (схема лечения «4/2»). Полный цикл лечения составляет 6 нед.
При лечении НОПЖ рекомендуемая доза Сутента составляет 37,5 мг перорально, 1 раз в сутки. В курс лечения не входят запланированные периоды отдыха.
Коррекция дозы
Безопасность и переносимость
При лечении СОЖКТ и МПКК возможно поэтапное снижение дозы с шагом по 12,5 мг с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Суточная доза не должна превышать 75 мг или быть ниже 25 мг.
Во время лечения НОПЖ возможна коррекция дозы с шагом по 12,5 мг, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости. Максимальная доза, которую использовали в ходе исследования лечения НОПЖ, составляла 50 мг/сут.
Исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости, могут потребоваться перерывы в лечении.
Ингибиторы/индукторы CYP 3A4
Следует избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным индуктором фермента CYP 3A4, как рифампицин. Если это невозможно, пациенту может потребоваться постепенное повышение дозы Сутента по 12,5 мг (до максимальной 87,5 мг/сут при лечении СОЖКТ и МПКК или 62,5 мг/сут — при лечении НОПЖ) при условии тщательного мониторинга переносимости препарата.
Следует избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным ингибитором CYP 3A4, как кетоконазол. Если назначение подобной комбинации необходимо, пациентам может потребоваться снижение дозы Сутента (до минимального уровня 37,5 мг/сут при лечении СОЖКТ и МПКК или до 25 мг/сут — при лечении НОПЖ) при условии тщательного мониторинга переносимости препарата.
Рекомендуется рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего препарата, не оказывающего подобного влияния или обладающего минимальной способностью к индукции или ингибированию активности CYP 3A4.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Возраст ≈¹/₃ пациентов, получавших сунитиниб в ходе клинических исследований, составлял >65 лет. Существенных различий по показателям безопасности или эффективности между пациентами старшего и младшего возраста не выявлено.
Пациенты с нарушением функции печени
При назначении сунитиниба пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендации по снижению начальной дозы отсутствуют. Нельзя рекомендовать применение сунитиниба у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Пациенты с нарушением функции почек
В случае назначения Сутента лицам с нарушениями функции почек (от легкой до тяжелой степени) или пациентам с терминальным заболеванием почек, находящимся на диализе, нет потребности в коррекции начальной дозы препарата. Корригирование дальнейших доз следует проводить, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости.
Способ применения
Сутент предназначен для перорального применения. Препарат можно принимать как с пищей, так и натощак.
Если доза препарата была пропущена, пациенту не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен принять обычную назначенную ему дозу на следующий день.

повышенная чувствительность к сунитиниба малату или любому другому компоненту препарата.

наиболее важные серьезные побочные реакции, связанные с применением сунитиниба — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния (например легочное, желудочно-кишечное кровотечение или кровотечение из опухоли). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (которые отмечались у как минимум 20% пациентов в ходе исследований с участием пациентов с МПКК, СОЖКТ и НОПЖ) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, АГ, утомляемость, расстройства со стороны пищеварительного тракта (диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В течение последующего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственный препарат относятся нарушения со стороны системы крови (нейтропения, тромбоцитопения и анемия).
К летальному исходу приводят полиорганная недостаточность, ДВС, перитонеальное кровотечение, рабдомиолиз, нарушение мозгового кровообращения, дегидратация, недостаточность надпочечников, почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, накопление плевральной жидкости, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.
Ниже приведен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов с МПКК, СОЖКТ и НОПЖ, принимавших участие в клинических исследованиях третьей фазы. Перечень построен по классам и системами органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). В пределах каждой группы частоты побочных реакции приведены в порядке убывания серьезности. Частота определена как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя установить, исходя из имеющейся информации).
Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — лимфопения, лейкопения; нечасто — панцитопения.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз; нечасто — гипертиреоз.
Со стороны метаболизма и пищеварения: очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация; нечасто — синдром распада опухоли.
Со стороны психики: часто — бессонница, депрессия.
Со стороны нервной системы: очень часто — нарушения восприятия вкуса, головная боль; часто — парестезии, головокружение, периферическая нейропатия, гипестезия, гиперестезия.
Со стороны органа зрения: часто — усиленное слезотечение, отек век.
Со стороны сердца: редко — застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, накопление перикардиальной жидкости, недостаточность левого желудочка, удлинение интервала Q–T на ЭКГ.
Со стороны сосудистой системы: очень часто — АГ; часто — ощущение приливов, приливы жара.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение; часто — одышка, боль во рту и горле, кашель, одышка при нагрузке, сухость слизистой оболочки носа, накопление плевральной жидкости, заложенность носа; нечасто — эмболия легочной артерии, легочное кровотечение, кровохарканье, боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — диарея, стоматит/афтозный стоматит, рвота, тошнота, расстройство пищеварения, боль в животе/вздутие живота, запор, боль в языке; часто — боль во рту, газообразование, сухость во рту, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, кровотечение из десен, язвы во рту, хейлит, боль в прямой кишке, геморрой, дискомфорт во рту, кровотечение из прямой кишки, отхаркивание, дискомфорт в области желудка, перфорация кишечного тракта, панкреатит.
Нарушения вкуса
Сообщалось о дисгевзии.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — пожелтение кожи/обесцвечивание кожи/расстройства пигментации, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, изменения цвета волос, сухость кожи; часто — алопеция, эритема, кожные реакции, отслойка кожи, зуд, дерматит, отек вокруг глазницы, расстройства/обесцвечивание ногтей, поражение кожи, волдырь, гиперкератоз, угревая сыпь, гиперпигментация кожи; нечасто — экзема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в конечностях; часто — миалгия, артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, слабость мышц, боль в скелетно-мышечной системе; нечасто — анальный свищ, свищ.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность, хроматурия; нечасто — ОПН, нефротический синдром, протеинурия.
Системные расстройства и нарушения в месте введения препарата: очень часто — утомляемость/астения, воспаление слизистой оболочки, отек; часто — лихорадка, озноб, боль в груди, боль, гриппоподобные заболевания; редко — нарушение заживления.
Лабораторные исследования: часто — снижение фракции выброса, уменьшение массы тела, уменьшение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня КФК в крови, повышение активности амилазы, повышение активности АсАТ, повышение активности АлАТ, повышение уровня креатинина в крови, повышение АД; редко — повышение уровня тиреотропного гормона в крови.
Нежелательные реакции, выявленные при постмаркетинговом применении препарата
Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции (с нейтропенией или без нее); редко — некротизирующий фасциит.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — тромботическая микроангиопатия.
Со стороны системы иммунитета: нечасто — ангионевротический отек.
Со стороны работы сердца: редко — тахикардия по типу пируэт.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — дыхательная недостаточность.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — печеночная недостаточность; гепатит.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миопатия, рабдомиолиз, остеонекроз челюсти.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — гангренозная пиодермия.
Обесцвечивание кожи, возможно, вызванное цветом активного вещества (желтый), является распространенной побочной реакцией. Пациентов следует предупреждать о возможности депигментации волос или кожи. Другие дерматологические эффекты могут включать сухость, утолщение или растрескивание кожи, волдыри или отдельные случаи высыпаний на ладонях и подошвах.
Описание отдельных побочных реакций
Инфекции и инвазии. Получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе пневмонии. В некоторых случаях инфекция приводила к летальному исходу. Сообщалось о редких случаях некротизирующего фасцита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу.
Расстройства системы крови и лимфатической системы. Получены сообщения о редких случаях тромботической микроангиопатии. Рекомендуется временное прекращение лечения. По решению врача, после исчезновения симптомов курс лечения сунитинибом можно восстановить.
Сообщалось об уменьшении абсолютного количества нейтрофилов III и IV степени тяжести. Также сообщали о снижении содержания тромбоцитов III и IV степени тяжести. Вышеописанные нежелательные события не являются частыми, обычно они были обратимы и не нуждались в прекращении лечения. Ни одно из этих событий не было летальным, о редких летальных гематологических событиях, включая кровотечения, связанные с тромбоцитопенией и нейтропенией, сообщалось во время постмаркетингового опыта. В период лечения сунитинибом отмечали возникновение анемии как на раннем, так и на позднем этапе лечения. Сообщалось о случаях анемии III и IV степени тяжести.
Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангионевротическом отеке.
Расстройства эндокринной системы. В клинической практике и при постмаркетинговом применении препарата описаны редкие случаи гипертиреоза, некоторые из них впоследствии переходили в гипотиреоз.
Расстройства в работе сердца. В постмаркетинговый период применения препарата сообщалось о явлениях, связанных с работой сердца, в том числе о сердечной недостаточности, удлинении интервала Q–T, застойной сердечной недостаточности, левожелудочковой недостаточности, кардиомиопатии и инфаркте. Некоторые из этих явлений были летальными.
Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов, применявших сунитиниб, описаны случаи развития синдрома лизиса опухоли, некоторые из которых привели к летальному исходу.
Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о случаях одышки, плеврита, легочной эмболии или отека легких, эмболии легочной артерии, плеврального выпота, дыхательной недостаточности и легочного кровотечения, в некоторых случаях с летальным исходом.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность.
Расстройства скелетно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о редких случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались ОПН. Пациентам с признаками или симптомами токсичности относительно мышц следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.
Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в отдельных случаях приводило к смерти.
Во время лечения сунитинибом были случаи плохого заживления ран.
У лиц, получавших лечение сунитинибом, описаны случаи развития остеонекроза челюсти, большинство из которых отмечались у пациентов с известными факторами риска развития остеонекроза челюсти, в частности влияние бисфосфонатов в/в и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующих инвазивного стоматологического вмешательства.
Расстройства в работе почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции почек, развития почечной недостаточности и/или ОПН, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу.
Сообщалось о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома. Систематических исследований безопасности продолжения применения Сутента пациентам с протеинурией умеренной тяжелой степени не проводили. Пациентам с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить.
Венозная тромбоэмболия. Случаи венозной тромбоэмболии зарегистрированы у пациентов с солидными опухолями, которые получали сунитиниб при клинических исследованиях.
Артериальная тромбоэмболия. Случаи артериальной тромбоэмболии, иногда с летальным исходом, зарегистрированы у пациентов, получавших сунитиниб. Чаще они включали инсульт, транзиторные ишемические атаки и инфаркт головного мозга. Факторы риска, связанные с артериальной тромбоэмболией, как дополнение к основному злокачественному заболеванию и возрасту ≥65 лет, включают АГ, сахарный диабет и предыдущие тромбоэмболические заболевания.

Желудочно-кишечные нарушения
Необходима поддерживающая терапия при побочных реакциях со стороны ЖКТ. Она может включать прием противорвотных и антидиарейных средств.
Кровоизлияния (кровотечения)
Пациенты, одновременно получающие лечение антикоагулянтами (например варфарином, аценокумаролом), должны периодически проходить контрольное обследование, включающее проведение общего анализа крови (оценка уровня тромбоцитов), определение уровней факторов свертывания крови (протромбиновое время/МНО) и объективное обследование.
АГ
При повышении АД следует проводить скрининговое обследование пациентов для выявления АГ и, при необходимости, контролировать их состояние. Больным с тяжелой АГ, которая не поддается медикаментозному лечению, рекомендовано временно приостановить прием препарата. После достижения адекватного контроля АГ лечение можно продолжить.
Гематологические побочные реакции
В начале каждого цикла терапии Сутентом пациентам следует проводить развернутое исследование крови.
Сердечно-сосудистые реакции
Пациенты с имеющимися кардиологическими факторами риска и/или ИБС в анамнезе требуют тщательного наблюдения для выявления клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности.
Врачам рекомендуется соотносить эти риски и потенциальную пользу от применения сунитиниба. Также необходимо рассмотреть возможность проведения исходной и периодических текущих оценок фракции выброса левого желудочка во время лечения сунитинибом. У пациентов без кардиологических факторов риска следует рассмотреть возможность оценки фракции выброса на исходном уровне.
При наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности рекомендуется прекратить лечение сунитинибом. При снижении фракции выброса на 20–50% исходного уровня при отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности следует приостановить лечение сунитинибом и/или снизить его дозу.
Удлинение интервала Q–T
Удлинение интервала Q–Tc может приводить к повышенному риску развития желудочковой аритмии, в том числе пируэтной тахикардии. Сунитиниб следует с осторожностью назначать пациентам, в анамнезе которых имеются случаи удлинения интервала Q–T, пациентам, принимающим антиаритмические препараты, а также лицам, у которых наблюдаются выраженные заболевания сердца, брадикардия или нарушение электролитного баланса. Следует ограничивать одновременное применение сунитиниба и мощных ингибиторов CYP 3A4 из-за возможного повышения концентрации сунитиниба в плазме крови.
Панкреатит
У пациентов с различными солидными опухолями, получавших сунитиниб, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в плазме крови. У больных с различными солидными опухолями повышение активности липазы имело временный характер и обычно не сопровождалось признаками или симптомами панкреатита. У больных, применявших сунитиниб для лечения при СОЖКТ или МПКК, панкреатит отмечали редко. Сообщалось о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующее поддерживающее лечение.
Гепатотоксичность
Необходимо контролировать результаты функциональных тестов печени (уровни АлАТ, АсАТ и билирубина) до начала лечения, во время каждого цикла лечения и по клиническим показаниям. При наличии признаков или симптомов печеночной недостаточности требуется отменить сунитиниб и начать соответствующее поддерживающее лечение.
Почечная функция
Факторы риска, связанные с почечной недостаточностью у пациентов, получающих сунитиниб, включают пожилой возраст, сахарный диабет, сердечную недостаточность, АГ, сепсис, обезвоживание и рабдомиолиз. Безопасность длительного лечения сунитинибом пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не исследовалась. Рекомендуется делать базовый анализ мочи и контролировать возникновение или усугубление протеинурии. Следует отменить сунитиниб пациентам с нефротическим синдромом.
Свищи (фистулы)
При формировании фистул лечение сунитинибом необходимо прекратить. Доступна ограниченная информация о продлении применения сунитиниба пациентам с фистулами.
Нарушение заживления ран
Случаи нарушения заживления ран зарегистрированы во время терапии сунитинибом.
Рекомендуется временная отмена сунитиниба пациентам, у которых планируются значительные хирургические вмешательства. Решение о возобновлении терапии сунитинибом после серьезных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке восстановления после операции.
Дисфункция щитовидной железы
Рекомендуется проведение основных лабораторных исследований щитовидной железы, а у пациентов с гипотиреоидизмом и гипертиреоидизмом следует проводить терапию по принятым схемам до начала лечения Сутентом. Пациентам с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы требуется проводить контроль лабораторных показателей функции щитовидной железы и лечение по принятым схемам.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек
Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом необходимо прервать и предоставить пациенту стандартную медицинскую помощь.
Нарушения нервной системы (эпилептические припадки)
Пациенты с эпилептическими припадками и симптомами/признаками, такими как АГ, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая и контроль за АГ, также рекомендуется временное прекращение применения препарата Сутент. После купирования приступа по решению врача лечение сунитинибом можно восстановить.
Остеонекроз челюсти (ОНЧ)
Случаи ОНЧ зарегистрированы у пациентов, получавших Сутент. Большинство случаев заболевания были у лиц, получавших предыдущее или сопутствующее лечение бисфосфонатами в/в, для которых ОНЧ является определенным риском. Инвазивные стоматологические процедуры также являются фактором риска. До начала лечения Сутентом необходимо провести стоматологические обследования и соответствующую превентивную терапию. Пациентам, ранее получавшим или получающим бисфосфонаты в/в, инвазивных стоматологических процедур по возможности следует избегать.
Синдром распада опухоли (СРО)
У пациентов, получавших сунитиниб в ходе клинических исследований, наблюдались редкие случаи СРО, некоторые со смертельным исходом; также о подобных случаях сообщали во время постмаркетингового применения препарата. К факторам риска СРО относятся ранее существовавшая почечная недостаточность, олигурия, дегидратация, гипотония и кислая реакция мочи. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и лечении по клиническим показаниям. Следует также рассмотреть возможность проведения профилактической регидратации.
Инфекции
Сообщалось о случаях серьезных инфекций на фоне нейтропении или без нее. Некоторые случаи инфекций были летальными. Чаще возникали при лечении сунитинибом инфекции, которые обычно наблюдаются у пациентов со злокачественными опухолями, то есть инфекции дыхательной системы, мочевыводящих путей, инфекции кожи и сепсис.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Применение препарата у беременных не изучалось.
Сутент следует принимать в период беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск токсического действия препарата на плод. Если препарат применяют в период беременности или если пациентка забеременеет во время приема препарата, ее следует информировать о потенциальном риске токсического действия препарата на плод. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности в течение периода приема препарата Сутент.
Женщины репродуктивного возраста могут принимать Сутент, только когда польза от применения превышает потенциальный риск.
Период кормления грудью. Неизвестно, экскретируется ли сунитиниб или его основной активный метаболит в грудное молоко. Поскольку лекарственные средства часто выделяются в грудное молоко, существует потенциальный риск серьезных побочных реакций у новорожденных, поэтому женщинам не следует кормить грудью в течение периода приема препарата Сутент.
Влияние на репродуктивную функцию. Согласно результатам доклинических исследований, лечение сунитинибом может вызвать нарушение репродуктивной функции мужчин и женщин.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Сутент у пациентов детского возраста не исследовались, поэтому применение препарата детям не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Учитывая, что у чувствительных больных при применении препарата могут возникнуть побочные реакции (возможно головокружение), на время приема препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.

Лекарственные препараты, которые могуть повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови
Одновременное применение сунитиниба с мощным ингибитором CYP 3A4 кетоконазолом в 49 и 51% случаев соответственно привело к повышению значений C_max и AUC_0-∞-комплекса (сунитиниб — основные активные метаболиты) после приема разовой дозы сунитиниба у здоровых добровольцев. Применение Сутента одновременно с другими ингибиторами CYP 3A4 (например ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) может повышать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного применения ингибиторов CYP 3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без/с минимальной способностью ингибирования CYP 3A4. Если избежать такой комбинации невозможно, необходимо снизить дозу сунитиниба.
Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме крови
Сопутствующее применение Сутента со стимулятором CYP 3A4 рифампицином в 23 и 46% случаев соответственно вызывало снижение значений C_max и AUC_0-∞-комплекса (сунитиниб + основные активные метаболиты) после приема разовой дозы сунитиниба здоровыми добровольцами. Применение Сутента одновременно с другими стимуляторами CYP 3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или Hipericum perforatum (известный как зверобой)) может снижать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного применения индукторов CYP 3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без/с минимальной способностью стимулировать CYP 3A4. Если избежать такой комбинации невозможно, необходимо снизить дозу сунитиниба.

нет специфического антидота, применяемого при передозировке препарата Сутент. Лечение при передозировке симптоматическое, основывается на общих поддерживающих мероприятиях. Неабсорбированный препарат можно удалить путем рвоты и промывания желудка. Сообщалось о нескольких случаях передозировки; эти случаи характеризовались побочными реакциями, которые соответствовали профилю безопасности сунитиниба, или не сопровождались появлением побочных реакций.

хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.